謝青

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院感染科

1 概述

肝功能衰竭（又稱肝衰竭）是臨床常見的嚴(yán)重肝病癥候群，病死率極高，是嚴(yán)重危害我國國民身體健康的疾病之一。肝功能衰竭是由多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害，導(dǎo)致其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血機(jī)制障礙和黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群[1]。

中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會肝衰竭與人工肝學(xué)組于2006年《肝衰竭診療指南》中根據(jù)肝衰竭病理組織學(xué)的特征和病情發(fā)展的速度，將肝衰竭分為急性、亞急性、慢加急性和慢性。急性肝衰竭的特征是起病急，發(fā)病2周內(nèi)出現(xiàn)II度以上肝性腦病為特征的肝衰竭癥候群；亞急性肝衰竭起病較急，發(fā)病15天至24周內(nèi)出現(xiàn)肝衰竭癥候群；慢加急性肝衰竭是在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性肝功能失代償；慢性肝衰竭是在肝硬化基礎(chǔ)上，肝功能進(jìn)行性減退導(dǎo)致的以腹水或門靜脈高壓、凝血功能障礙和肝性腦病等為主要表現(xiàn)的慢性肝功能失代償。

引起肝功能衰竭的病因很多，肝炎病毒及非肝炎病毒、藥物及有毒物質(zhì)、急性妊娠脂肪肝/HELLP綜合征、自身免疫性肝炎、腫瘤化療后乙肝病毒再激活、腫瘤細(xì)胞廣泛浸潤和細(xì)菌感染等均可引起肝功能衰竭，但每一個病因在每個國家的發(fā)病率不一樣。

在英美國家，藥物引起肝功能衰竭占首位，尤其是對乙酰氨基酚引起的為主。除對乙酰氨基酚外，其他一些藥物也可引起肝功能衰竭，如硬膜外麻醉藥、抗抑郁藥的單氨氧化酶抑制劑、抗結(jié)核藥、中草藥等。

在我國，肝功能衰竭主要是由病毒性肝炎特別是乙型病毒性肝炎感染引起的。其次是肝毒性藥物誘發(fā)的肝損傷，自身免疫性肝炎以及Budd-Chiari綜合征及Wilson病等引起的[2]。值得注意的是，藥物或毒素導(dǎo)致的肝功能衰竭目前有上升趨勢，而且這類患者病情發(fā)展快、預(yù)后差、死亡率高。

近年來隨著醫(yī)學(xué)進(jìn)步，諸如肝移植、TIPS、介入方法以及各種人工肝技術(shù)應(yīng)用的廣泛開展，都是挽救肝功能衰竭患者生命的有效手段。特別是目前隨著肝移植技術(shù)的逐漸成熟和新型免疫抑制劑的不斷問世，肝移植已成為肝功能衰竭患者的最佳治療方案。但由于供肝來源有限，肝移植受到一定的限制。因此，有效評估肝功能衰竭預(yù)后，盡早準(zhǔn)確地把握肝移植時間，同時積極尋找肝移植治療的輔助治療手段，為患者爭取到等待供肝的時間，從而合理分配有限的醫(yī)療資源是目前提高肝功能衰竭患者生存率最有效的方法。

本文就目前肝功能衰竭的研究進(jìn)展作一介紹。

2 研究進(jìn)展

2.1 肝功能衰竭的預(yù)后模型

目前用于評價藥物性肝功能衰竭模型主要為KCH模型及倫敦模型，經(jīng)其他學(xué)者驗(yàn)證，倫敦模型對藥物性肝功能衰竭較非藥物性肝功能衰竭預(yù)測準(zhǔn)確率差。KCH模型對醋氨酚導(dǎo)致的急性肝功能衰竭的預(yù)測優(yōu)于非醋氨酚導(dǎo)致的急性肝功能衰竭。因此KCH模型是目前預(yù)測藥物性肝功能衰竭的首選方法，尤其適用于醋氨酚導(dǎo)致的肝功能衰竭。針對肝炎病毒相關(guān)性肝功能衰竭的預(yù)測模型目前盡管有Clichy標(biāo)準(zhǔn)和SMSVH標(biāo)準(zhǔn)，但預(yù)測能力均較弱，其中Clichy標(biāo)準(zhǔn)對病毒相關(guān)性急性肝功能衰竭的預(yù)后判斷尚不及非特異性的MELD評分[3]。

同時通過比較各種判斷肝功能衰竭的預(yù)后模型，目前認(rèn)為MELD評分相對較為準(zhǔn)確。多項(xiàng)研究表明，對于各種病因所致的肝功能衰竭預(yù)后判斷MELD評分優(yōu)于KCH模型及Clichy標(biāo)準(zhǔn)[4,5]。近年來有學(xué)者將MELD評分進(jìn)行改良，增加了與預(yù)后相關(guān)的獨(dú)立危險因子，如MELD-Na評分及iMELD評分等，且已有研究表明各類改良MELD評分在評價肝功能衰竭預(yù)后方面優(yōu)于MELD評分[6,7]。

2.2 評價肝功能衰竭預(yù)后的生化指標(biāo)

肝功能衰竭的預(yù)后模型雖廣泛應(yīng)用于臨床，但其準(zhǔn)確度均有待進(jìn)一步提高，故目前仍缺乏能快速準(zhǔn)確判斷肝功能衰竭預(yù)后的統(tǒng)一臨床標(biāo)準(zhǔn)。近年來的一些研究發(fā)現(xiàn)，肝功能衰竭患者的一些血清生化指標(biāo)與患者預(yù)后密切相關(guān)，提示可以將這些生化指標(biāo)納入判斷肝功能衰竭預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)之中，主要包括甲胎蛋白、苯丙酸A/卵泡抑素（F/A）、肝細(xì)胞生成素、G球蛋白、C反應(yīng)蛋白、可溶性CD163、氨、乳酸等。

甲胎蛋白作為一種腫瘤標(biāo)志物，主要反映肝臟內(nèi)細(xì)胞的增殖情況。在原發(fā)性肝癌中因肝癌細(xì)胞大量增殖，故血清甲胎蛋白水平顯著增高。近年來有人提出，在急性肝功能衰竭中，血清甲胎蛋白水平增高可能提示肝細(xì)胞再生。Schiodt等[8]通過測定206例肝功能衰竭患者入院第一天及第三天血清甲胎蛋白水平的分析發(fā)現(xiàn)，甲胎蛋白高水平對預(yù)后無顯著影響，但血清甲胎蛋白水平動態(tài)增高提示預(yù)后良好，而血清甲胎蛋白水平下降則提示預(yù)后不良。這與Schmidt等對單純藥物性肝功能衰竭的研究結(jié)果一致，且已有研究發(fā)現(xiàn)血清甲胎蛋白水平升高結(jié)合KCH標(biāo)準(zhǔn)對于預(yù)測慢性肝功能衰竭的靈敏度可達(dá)100%。

苯丙酸A作為轉(zhuǎn)化生長因子-β超家族成員之一，刺激卵泡激素分泌，介導(dǎo)細(xì)胞分化、增殖及調(diào)亡，并通過抑制DNA的合成抑制肝細(xì)胞再生。卵泡抑素抑制卵泡激素分泌，結(jié)合并中和苯丙酸A，使之失效，從而拮抗苯丙酸A的作用，促進(jìn)肝細(xì)胞再生。在肝功能衰竭患者中，兩者血清水平均顯著增高。但Lin等[9]研究發(fā)現(xiàn)，血清卵泡抑素及苯丙酸A水平與患者預(yù)后并無明顯的相關(guān)性，但卵泡抑素與苯丙酸A的比值（F/A）與預(yù)后密切相關(guān)，生存組F/A較正常組顯著增高，死亡組F/A較正常組顯著降低。

肝細(xì)胞生成素包括肝細(xì)胞因子、紅細(xì)胞生成素、集落刺激因子等，在肝細(xì)胞損傷時由骨髓釋放入外周血，促進(jìn)肝細(xì)胞再生。Okumoto等[10]證實(shí)急性肝功能衰竭患者外周血肝細(xì)胞生成素顯著低于慢性肝功能衰竭患者及正常人，且死亡組顯著低于生存組，故肝細(xì)胞生成素與患者預(yù)后密切相關(guān)，其水平低下提示預(yù)后不良。

Gc球蛋白又名維生素D結(jié)合蛋白，參與維生素D代謝及機(jī)體固有免疫。研究表明[11]未結(jié)合肌動蛋白的Gc球蛋白與急性肝功能衰竭患者預(yù)后密切相關(guān)，其生存組較死亡組血清Gc球蛋白顯著升高，40 mg/L可作為判斷其預(yù)后的分界點(diǎn)，靈敏度和特異度分別為68%和80%。但血清未結(jié)合肌動蛋白的Gc球蛋白水平檢測成本較高，有一定技術(shù)難度，故對臨床應(yīng)用有一定限制。

C反應(yīng)蛋白是肝臟生成的一種急性期蛋白，在一定程度上反映肝臟的合成功能。在肝部分切除術(shù)后，C反應(yīng)蛋白可反映殘余肝臟組織的功能，Rahman等[12]認(rèn)為CRP＜32 g/dl提示預(yù)后不良。

CD163作為一種跨膜蛋白存在于活化的巨噬細(xì)胞膜表面，為一種清道夫受體。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時，巨噬細(xì)胞大量活化，高表達(dá)CD163，在活化的金屬蛋白酶作用下，細(xì)胞膜蛋白裂解，形成可溶性CD163。近年來研究發(fā)現(xiàn)在急性肝功能衰竭中血清可溶性CD163水平較正常對照組升高10倍，且死亡患者血清中CD163水平遠(yuǎn)高于存活患者。Moller等[13]研究認(rèn)為CD163＞26 mg/L是肝功能衰竭患者存活與否的最佳分界點(diǎn)，靈敏度和特異度可達(dá)62%和81%。CD163升高提示病情惡化，降低則提示病情好轉(zhuǎn)。在慢性肝炎及肝硬化患者中CD163水平亦有輕度升高。故可溶性CD163被認(rèn)為是肝功能衰竭預(yù)后評價的有效因素，有人提出在目前應(yīng)用最為廣泛的KCH標(biāo)準(zhǔn)中加入CD163可能提高該標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)確性。

肝功能衰竭患者動脈血氨濃度呈現(xiàn)不同程度的升高，且能自由通過血腦屏障，從而發(fā)生肝性腦病，嚴(yán)重者可形成繼發(fā)性腦疝，故直接影響患者預(yù)后。Bhotia等[14]發(fā)現(xiàn)動脈血氨濃度能在早期較為準(zhǔn)確地判斷患者預(yù)后，血氨水平＞124 μmol/L被認(rèn)為是生存與否的界限，敏感度和特異度分別為78.6%和76.3%，準(zhǔn)確率更達(dá)77.5%，且采取針對降低血氨濃度的治療可在一定程度上減少患者的死亡率。

乳酸作為一種機(jī)體代謝產(chǎn)物，在肝臟中清除。當(dāng)肝臟功能受損時，肝細(xì)胞對乳酸的清除能力下降，且壞死的肝細(xì)胞釋放出大量乳酸，故肝功能衰竭時血清乳酸水平大大增高，可較為準(zhǔn)確地顯示疾病嚴(yán)重程度，從而判斷患者預(yù)后。William 等[15]通過對210例肝功能衰竭患者的研究發(fā)現(xiàn)，入院時血清乳酸水平＞3.5 mmol/L提示預(yù)后不良，靈敏度和特異度分別為67%和95%，且該試驗(yàn)中將KCH標(biāo)準(zhǔn)與患者血清乳酸水平相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)在KCH標(biāo)準(zhǔn)中加入血清乳酸水平可將其敏感度從76%提高至91%。

2.3 肝細(xì)胞移植

肝細(xì)胞移植是將分離、培養(yǎng)的肝細(xì)胞植入體內(nèi)，用于肝功能衰竭或代謝性肝疾病的治療，促進(jìn)自身肝再生而免于肝移植或短期支持患者從而過渡到肝移植。所以肝細(xì)胞移植被認(rèn)為是一種可能替代肝移植治療肝功能衰竭和遺傳性代謝性肝病的可行方法，也可作為肝移植前后肝功能支持的有效手段。肝細(xì)胞移植具有一肝多用，細(xì)胞來源較廣，移植技術(shù)簡單，即使移植失敗對受體的影響也十分微小等優(yōu)點(diǎn)，因而受到越來越廣泛的重視。另外，肝細(xì)胞可以低溫保存，可在急診情況下應(yīng)用，這也是肝移植無法比擬的。近年來，肝細(xì)胞移植開始應(yīng)用于臨床，在治療肝功能衰竭和代謝性肝病方面取得了一定的療效。

1994年Habibullah等[16]首次報道應(yīng)用人胎肝細(xì)胞移植治療7例伴有嚴(yán)重肝性腦?。↖II-IV級）的急性肝功能衰竭患者，按6×107個/kg胎肝細(xì)胞的數(shù)量移植入患者腹腔，存活率由33%提高到48%；其中2例患者獲得痊愈，無須進(jìn)行進(jìn)一步的肝移植。Schneider[17]等應(yīng)用凍存的肝細(xì)胞救治1例誤食毒蘑菇的肝衰竭患者，經(jīng)門靜脈注入8×109個復(fù)蘇的肝細(xì)胞，肝細(xì)胞移植后8小時血氨水平即明顯下降；24小時后膽紅素水平開始下降，逐步恢復(fù)正常；7天后可至普通病房；肝細(xì)胞移植后8周，B超證實(shí)肝臟血流和結(jié)構(gòu)恢復(fù)正常，停用免疫抑制劑后患者獲得痊愈，無須進(jìn)行肝移植。Gasbarini等[18]通過移植外周血干細(xì)胞治療一例急性肝功能衰竭患者，其肝功能改善持續(xù)超過30天。王緋等[19]應(yīng)用異體肝細(xì)胞移植治療5例慢性肝功能衰竭的病例。經(jīng)脾動脈注入2×109個肝細(xì)胞（存活率大于65%），移植后患者的血氨和膽紅素明顯下降，臨床癥狀獲得改善，取得一定的療效。

3 爭議問題與發(fā)展方向

目前對于肝功能衰竭的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)，由于各國引起肝功能衰竭的原因有所不同，因此在分型、分期和診斷標(biāo)準(zhǔn)上仍有分歧和差異，如何建立統(tǒng)一的國際化肝功能衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)將是未來努力的方向。 其次肝功能衰竭預(yù)后評估系統(tǒng)仍存在欠缺，而血清生化指標(biāo)預(yù)測肝功能衰竭預(yù)后正逐漸被研究者關(guān)注。同時已有研究證明，將KCH標(biāo)準(zhǔn)與血清甲胎蛋白水平、乳酸等生化指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用可取得較高的準(zhǔn)確度[20]。因此，結(jié)合現(xiàn)有預(yù)后判斷模型和血清生化指標(biāo)而產(chǎn)生的臨床生化指標(biāo)綜合模型將是今后發(fā)展準(zhǔn)確性更高的肝功能衰竭預(yù)測模型的主要趨勢。

肝細(xì)胞移植在目前供肝缺乏的情況下，可以作為肝移植治療的輔助治療手段，為肝功能衰竭與肝移植之間架起橋梁，為患者自體肝細(xì)胞的恢復(fù)、再生和增殖創(chuàng)造機(jī)會和時間，同時也為患者爭取到等待供肝的時間。然而目前臨床肝細(xì)胞移植應(yīng)用的主要障礙仍是細(xì)胞來源問題，尋找具有增殖能力的肝細(xì)胞或開發(fā)一種多潛能干細(xì)胞將成為肝細(xì)胞移植研究領(lǐng)域的關(guān)鍵課題[21]。所以如果在肝細(xì)胞來源和細(xì)胞保存方面有進(jìn)一步突破，肝細(xì)胞移植的應(yīng)用前景將更為廣闊，將可能進(jìn)一步替代肝移植治療。相信隨著細(xì)胞生物學(xué)，組織工程學(xué)的發(fā)展和研究的深入，肝細(xì)胞移植將成為肝功能衰竭患者一種有效和重要的治療手段。

綜上所述，盡管近年來對肝功能衰竭的認(rèn)識和處理已取得了較大進(jìn)展，但肝功能衰竭至今尚無特效的治療方法，目前仍強(qiáng)調(diào)綜合的治療方法。通過借鑒國內(nèi)外的成功經(jīng)驗(yàn)，在密切監(jiān)護(hù)、早期診斷的基礎(chǔ)上，采用恰當(dāng)?shù)闹委熓侄蔚柔槍π詮?qiáng)的措施，阻斷其發(fā)展，可進(jìn)一步降低其病死率，從而使我國肝功能衰竭的診治水平邁入一個新的臺階。

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陳成偉，1945年1月生，上海人。主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師。

1967年畢業(yè)于上海第二軍醫(yī)大學(xué)?，F(xiàn)任南京軍醫(yī)上海臨床肝病中心主任、上海醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)會副主任委員，傳染病學(xué)會委員、《肝臟》雜志副主編兼編輯部主任、上海交通大學(xué)仁濟(jì)臨床學(xué)院傳染病教研室主任、教授。曾獲全軍科技進(jìn)步四等獎三項(xiàng)，三等獎四項(xiàng)、二等獎二項(xiàng)，榮立二等功一次，1991年被評為南京軍區(qū)優(yōu)秀中青年科技干部，1991年被評為上海市“十佳”中青年醫(yī)師，獲國家特殊津貼。1994年被英國劍橋大學(xué)收入第十一版世界名人錄。

擅長肝臟病的診斷與治療，在慢性肝炎、重癥肝炎、肝硬化和肝癌等方面發(fā)表過眾多有創(chuàng)見性的論文和專著。在重型肝方面，于1985年創(chuàng)用人胎肝細(xì)胞治療，作為國家科委“七五”攻關(guān)主要治療手段，使病死率大大下降，并為以后研制問世以及最近克隆和基因工程生產(chǎn)肝細(xì)胞生長素奠定了基礎(chǔ)。在慢性肝炎的抗病毒治療方面，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。建立了快速腹水濃縮和腹腔-頸內(nèi)靜脈分流術(shù)成功應(yīng)用，挽救了不少晚期肝硬化患者的生命。對無手術(shù)指征的中晚期肝癌，形成了獨(dú)特的免疫化療治療個體化體系，大大延長了中晚期肝癌患者的生存期，使不少患者獲得Ⅱ期手術(shù)的機(jī)會。目前，從事肝病的細(xì)胞凋亡、細(xì)胞DNA定量變化及意義以及酒精和藥物性肝病等方面的研究工作。

謝青，女，1963年12月生。主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師。

1985年畢業(yè)于上海第二醫(yī)科大學(xué)，1988年獲上海第二醫(yī)科大學(xué)傳染病學(xué)碩士學(xué)位，2000年5月～2002年4月、2002年10月～2003年2月在美國德洲醫(yī)學(xué)中心貝勒醫(yī)學(xué)院作訪問學(xué)者。目前擔(dān)任上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院受聘教授、附屬瑞金醫(yī)院感染病科科主任、感染病與流行病學(xué)教研室主任、感染病與呼吸病研究所副所長、中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)會委員、上海市醫(yī)學(xué)會感染病分會副主任委員、中國醫(yī)師協(xié)會感染科醫(yī)師分會常務(wù)委員、上海市傳染病質(zhì)量控制委員會委員、國家自然科學(xué)基金委員會、中國SFDA、衛(wèi)生部國家醫(yī)學(xué)繼續(xù)教育委員會評審專家，《中華傳染病雜志》、《肝臟》等雜志編委。

多年來主要從事傳染病尤其是病毒性乙型肝炎的臨床治療與機(jī)理研究，曾先后參加國家衛(wèi)生部重型肝炎“七五”、“八五”攻關(guān)課題“重型肝炎治療與機(jī)理的研究”和“慢性肝炎與重型肝炎藥物對比治療研究”。2000年赴美國從事肝細(xì)胞損傷機(jī)制及干預(yù)的研究，并在國際上較早地闡述了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激作為肝細(xì)胞凋亡的新途徑在許多肝臟疾病發(fā)病機(jī)理中的重要地位，為探索病毒性肝炎的治療策略提供了新的思路。該研究成果被2001年美國肝臟疾病研究學(xué)會舉辦的第52屆肝病年會推薦為優(yōu)秀論文，并于2002年9月以謝青為第一作者發(fā)表在Hepatology (影響因子9.7分)上，同年11月該研究成果被美國著名肝病專家Kaplowitz 教授作為肝臟病學(xué)最精彩內(nèi)容引用在Hepatology 36卷第5期的“Hepatology Highlights”欄目。與此同時，我們在已有肝細(xì)胞凋亡研究的基礎(chǔ)上利用分子生物學(xué)技術(shù)，探索肝細(xì)胞損傷干預(yù)的新策略，獲得上海市科技進(jìn)步三等獎。 近年來在肝炎病毒感染與宿主免疫的關(guān)系方面進(jìn)行了系統(tǒng)和深入的研究，從天然免疫（模式識別受體）、適應(yīng)性免疫的角度探索乙肝和丙肝病毒感染慢性化的機(jī)制， 為臨床治療提供依據(jù)。相關(guān)研究成果已發(fā)表在國際和國內(nèi)核心期刊上共150篇，其中SCI收錄的論文15篇， 包括 Hepatology、J Hepatology、J of gene Medicine，Immunology International 等雜志，以負(fù)責(zé)人承擔(dān)了5項(xiàng)國家自然科學(xué)基金、十余項(xiàng)上海市科委重點(diǎn)基金等項(xiàng)目。