周 靜，韓明玥

（1.赤峰學(xué)院；2.赤峰學(xué)院第一附屬醫(yī)院 乳腺外科，內(nèi)蒙古 赤峰 024000）

血漿脂蛋白（a）水平及apo(a)五核苷酸重復(fù)序列基因多態(tài)性相關(guān)性研究

周 靜1，韓明玥2

（1.赤峰學(xué)院；2.赤峰學(xué)院第一附屬醫(yī)院 乳腺外科，內(nèi)蒙古 赤峰 024000）

lp(a)是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的獨立危險因子.血漿lp(a)水平及apo(a)基因五核苷酸重復(fù)序列（TTTTA）(pentanucleotide repeat,PNR)的多態(tài)性與冠心病、心肌梗死、腦卒中及腫瘤的發(fā)生發(fā)展均具有相關(guān)性.

lp(a)；apo(a)；五核苷酸重復(fù)序列

1963年Berg等發(fā)現(xiàn)了一種LdL的抗原“變異體”，即脂蛋白（a）(lipoprotein(a),lp(a)).lp（a）由蛋白質(zhì)和脂類物質(zhì)兩部分組成，脂類物質(zhì)與LDL的相似，主要是膽固醇，而蛋白質(zhì)部分由apo B-100和apo(a)通過二硫鍵共價結(jié)合而成.apo B-100蛋白疏水性極強，部分被包埋在lp(a)顆粒內(nèi)部，分子量無明顯個體差異，而apo(a)基因具有多態(tài)性，且其表型具有地區(qū)種族差異性、受遺傳基因控制、每個個體的基因型是終身固定的，不會因身體狀況而發(fā)生改變，因此apo(a)的基因型決定了lp(a)的特性.

人apo(a)基因定位于6 q 2.6―2.7間，其等位基因數(shù)目越來越多，目前國內(nèi)外已經(jīng)發(fā)現(xiàn)至少34個位點的多態(tài)性.研究較多的是影響apo(a)表型的kringle-4(K-4)重復(fù)序列的多態(tài)性，5'端C/T(+93)多態(tài)性與位于apo(a)基因啟動子區(qū)域上游信號序列的apo(a)五核苷酸重復(fù)序列（TTTTA）(pentanu cleotiderepeat,PNR)多態(tài)性.研究發(fā)現(xiàn)，PNR數(shù)目（TTTTA）n與血漿lp(a)濃度大致呈負相關(guān)，即重復(fù)數(shù)目多伴隨血漿低lp(a)濃度，而重復(fù)數(shù)目少通常與高水平lp(a)濃度相關(guān).

1 apo(a)的PNR基因型的研究

近年來，apo(a)基因PNR多態(tài)性的研究越來越多，但是結(jié)果都不太一致.TrommsdorffM等研究發(fā)現(xiàn)高加索地區(qū)的白種人中apo(a)基因PNR數(shù)目與血漿lp(a)水平呈明顯負相關(guān)，而在南非黑種人中則不明顯.他們共發(fā)現(xiàn)了六種不同的基因型即 6，7，8，9，10和 11，其中基因型 8最為常見，9和10次之，7和11最少[1].湖波等對湖北地區(qū)健康漢族人群的分析中，共檢測出7種等位基因，分別為串聯(lián)重復(fù)序列拷貝數(shù) 為 4、5、7、8、9、10、11， 及 4/8、4/9、5/8、5/9、7/8、8/8、8/9、8/10、8/11、9/9、9/10，11種基因型.其中等位基因 8出現(xiàn)頻率最高，而（TTTTA）5等位基因與高lp(a)濃度相關(guān)[2].在對南京地區(qū)漢族人群apo(a)基因PNR多態(tài)性分析中發(fā)現(xiàn)了6種等位基因即 5、7、8、9、10、11及 10種基因型 5/9、5/8、7/10、8/8、8/9、8/10、9/9、9/10、9/11、11/11，其中等位基因 8頻率在南京地區(qū)漢族人群中也是最高，9和5次之.等位基因5血清lp（a）水平高于 8、9，但未見統(tǒng)計學(xué)差異[3].雖 apo(a)基因表型存在地區(qū)種族差異性，但在健康人群研究發(fā)現(xiàn)等位基因8出現(xiàn)的頻率最高，但等位基因5與高lp(a)濃度相關(guān).

Hu Bo等人對冠心病患者血漿lp(a)濃度與apo(a)基因PNR多態(tài)性的關(guān)系進行了分析，共發(fā)現(xiàn)了11種基因型和7種等位基因，與其在湖北地區(qū)健康漢族人群中發(fā)現(xiàn)的一樣，其中冠心病組（TTTTA）5/8和（TTTTA）5的基因型頻率高于正常對照組，而且5/8基因型對應(yīng)的血漿lp(a)濃度高于8/8和8/9.說明擁有等位基因5的人群可能是易患冠心病的人群[4].劉曉寧等在對心絞痛患者即心肌梗塞患者的中PNR多態(tài)性的分布情況及特點的分析中卻得出結(jié)論血漿lp(a)濃度是冠心病的危險因素，但是apo(a)PNR基因多態(tài)性與冠心病沒有直接的關(guān)系[5]，與胡波等的發(fā)現(xiàn)相悖[4].胡波等對漢族人群apo(a)的PNR基因多態(tài)性與動脈硬化性腦梗死的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)（TTTTA）5等位基因明顯高于正常對照組，而等位基因9明顯低于對照組，且（TTTTA）5等位基因還與血漿甘油三脂下降和lp(a)升高相關(guān)[6].原發(fā)性腎病綜合征患兒中，梁紅艷發(fā)現(xiàn)了 6種等位基因分別為 5、7、8、9、10、11，兩組中均以等位基因8出現(xiàn)的頻率最高.并發(fā)現(xiàn)了12種基因型5/7、5/8、5/9、7/7、7/8、7/9、7/10、8/8、8/9、8/10、8/11、9/10其 中 以5/8的基因型的血清lp(a)濃度明顯高于患兒組其他的基因型的[7].

2 血清lp(a)濃度與疾病的關(guān)系

大量的研究已經(jīng)證明，lp(a)是動脈粥樣硬化的獨立危險因子，即血漿lp(a)濃度高者易患動脈粥樣硬化.不同個體之間，血清lp(a)濃度波動范圍非常大，可由≤0.1 mg/L至≥300 mg/L.Boroumand Mohammad Ali等對伊朗人血清lp(a)濃度與冠狀動脈粥樣硬化的嚴重程度之間的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，血清lp(a)濃度是冠狀動脈粥樣硬化的獨立危險因子，特別是在小于55歲的人群，而且其與疾病的嚴重程度呈正相關(guān)[8].劉曉寧等研究發(fā)現(xiàn)心絞痛患者血清lp(a)濃度28.7±24.9 mg/dL、心肌梗塞患者血清lp(a)濃度34.5±31.7 mg/dL明顯高于正常人群的lp(a)濃度23.4±22.9 mg/dL[5].湖波等對湖北地區(qū)漢族人群動脈硬化性腦梗死（ACI）患者血清lp(a)檢測顯示，ACI患者lp(a)濃度為239.9±225.4 mg/L[6].在對2型糖尿病血管并發(fā)癥患者與無血管并發(fā)癥糖尿病患者比對發(fā)現(xiàn)，伴發(fā)有糖尿病視網(wǎng)膜病變、腎臟病變、高血壓、冠心病、腦梗死的患者血清lp(a)濃度明顯高于無并發(fā)癥組及健康對照組.但是，三組血清lp(a)的平均濃度均未超過臨界值300 mg/L[9].

近階段研究發(fā)現(xiàn)，癌癥患者血清lp(a)濃度明顯變化.黃韻祝等研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤患者血清lp(a)水平明顯高于正常對照組，且與性激素水平變化密切相關(guān)的惡性腫瘤患者血清lp(a)明顯高于性激素水平變化不密切的惡性腫瘤患者的[10].在原發(fā)性肺癌男性患者的研究中發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肺癌病人的血清lp(a)水平明顯高于對照組，且Ⅰ—Ⅲ期癌癥患者血清lp(a)濃度與腫瘤發(fā)展呈獨立的正相關(guān)，Ⅳ期病人的lp(a)水平相對于Ⅲ期具有顯著下降[11].MottaM.等描述了在大多數(shù)肝細胞癌中血清lp(a)濃度有輕度至顯著的減少，分析肝細胞癌患者血清lp(a)濃度可以反映肝細胞損傷的程度[12].張紅雨等對肺癌患者血清lp(a)與癌胚抗原水平的分析顯示，肺癌患者血清lp(a)濃度明顯高于正常對照組，且血清lp(a)與癌胚抗原濃度的聯(lián)合檢測使肺癌診斷準確性、敏感性、特異性均有很大提高[13].楊莉萍等針對乳腺癌患者手術(shù)前后血清lp(a)濃度測定顯示，術(shù)前濃度高于健康人群，而術(shù)后血清lp(a)濃度下降接近健康對照組[14].

目前，國內(nèi)外大量的研究主要是針對動脈粥樣硬化患者、糖尿病患者、腎臟疾病患者等血清lp（a）濃度的參考范圍及apo(a)基因多態(tài)性分析的研究.而近期研究發(fā)現(xiàn)，血清lp(a)濃度與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展具有相關(guān)性.眾所周知，血清lp(a)濃度與其分子大小呈反比例關(guān)系，而lp(a)分子大小與apo(a)基因有關(guān)，那么，腫瘤的發(fā)生與發(fā)展是否與apo(a)基因的多態(tài)性存在相關(guān)性呢？是apo(a)基因多態(tài)性的研究方向.

〔1〕Trommsdorff M,Kochl S,Lingenhel A,et al.A pentanucleotide repeat polymorphism in the 5’control region of the Apolipoprotein(a)gene is associated with lipoprotein(a)plasma concentrations in caucasians[J].J Cli n Invest,1995,96:150–157.

〔2〕湖波,周新,李林，等.漢族人群載脂蛋白(a)五核苷酸重復(fù)序列基因多態(tài)性對血脂水平的影響[J].中國病理生理雜志,2001,17(9):866-869.

〔3〕朱鐵兵,楊志健,王連生，等.載脂蛋白(a)基因 TTTTA 五核苷酸重復(fù)序列多態(tài)性的分析及與血清脂蛋白(a)的關(guān)系[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版),2003,23(2):122–141.

〔4〕Bo Hu,Xin Zhou,Shao-Xiong Ye.Expression of pentanucleotide repeat polymorphism of apolipoprotein(a)in Chinese Han and the association with coronary heart and serumLipidLevel[J].Chinese Journal of Rehabilitation,2003,7(21):2899–2901.

〔5〕劉曉寧,孫莉,李昭輝，等.冠心病患者 Apo(a)五核苷酸重復(fù)序列基因多態(tài)性及與血漿lp(a)水平的關(guān)系[J].中國分子心臟病學(xué)雜志,2002,2(3):3–6.

〔6〕湖波,周新,李璽，等.腦梗死患者載脂蛋白(a)基因 TTTTA五核苷酸重復(fù)序列多態(tài)性[J].中國動脈硬化雜志，2001,9(3):231–234.

〔7〕梁紅艷,姜曉風,溫潔.原發(fā)性腎病綜合征患兒載脂蛋白(a)（TTTTA）n重復(fù)序列基因多態(tài)性與脂蛋白a水平的關(guān)系[J].Chin J Lab Diagn,2005,9(1):10–12.

〔8〕Mohammad Ali Boroumand,Vahab Rekabi,Gholamreza Davoodi,et al.Correlation between lipoprotein(a)serum concentration and severity of coronary artery stenosis in an Iranian population according to Gensiniscore[J].Clinical Biochemistry,2008,41(3):117-120.

〔9〕侯澤,沃興德,劉德文.2型糖尿病血管并發(fā)癥患者血清脂蛋白(a)水平與載脂蛋白（a）基因多態(tài)性分析[J].中國藥物與臨床,2007,7(4):275–277.

〔10〕黃韻祝,楊文秀,任婷婷，等.血清脂蛋白(a)在惡性腫瘤中的臨床意義[J].護士進修雜志,2009,24(2):109-110.

〔11〕Yang HH,Chen XF,Hu W,et al.Lipoprotein(a)level and its association with tumor stage in male patients with primary lung cancer[J].Clin ChemLab Med.,2009,47(4):452-457.

〔12〕Motta M,Giugno I,Ruello P,et al.Lipoprotein(a)behaviour in patients with hepatocellular carcinoma[J].Minerva Med,2001,92(5):301-305.

〔13〕張紅雨,陳洪濤,譚劼，等.肺癌患者血清脂蛋白 Lp(a)與CEA水平分析 [J].預(yù)防醫(yī)學(xué)論壇,2009,15(12):1235-1236.

〔14〕楊莉萍,侯敢.乳腺癌患者手術(shù)前后 lp(a)、deponectin 和TNF－α水平觀察與分析[J].寧夏醫(yī)學(xué)雜志,2006,28(9):676-677.

R 446.1

A

1673-260X（2010）12-0060-02