姜明東，肖峰，魏金芹，王明磊

（煙臺(tái)只楚合成化學(xué)有限公司，山東 煙臺(tái) 264002）

·科研與生產(chǎn)·

1-甲基-4-哌啶酮的合成工藝改進(jìn)

姜明東，肖峰，魏金芹，王明磊

（煙臺(tái)只楚合成化學(xué)有限公司，山東 煙臺(tái) 264002）

改進(jìn)1-甲基-4-哌啶酮的合成工藝，將成品（99%以上）總收率從原來(lái)的50%提高到78.5%。反應(yīng)時(shí)間縮短，甲苯、鹽酸等原料消耗降低。提純后釜底沒有固體殘留物，極易清洗，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

哌啶酮；邁克爾加成；迪克曼環(huán)和；脫羧

1-甲基-4-哌啶酮廣泛應(yīng)用于鎮(zhèn)痛、消炎、抗組胺、抗心率失常、抗精神病、抗腫瘤藥物的合成，是一種前景看好的中間體。本文以工業(yè)化應(yīng)用為前提對(duì)影響1-甲基-4-哌啶酮合成的條件進(jìn)行了改進(jìn)，獲得了較為理想的合成工藝參數(shù)，此改進(jìn)工藝已在煙臺(tái)只楚合成化學(xué)有限公司得到應(yīng)用，年增產(chǎn)值200萬(wàn)元，效益顯著。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 原料

甲胺甲醇溶液，丙烯酸甲酯，甲醇鈉甲醇溶液，甲苯，二氯甲烷，濃鹽酸，氫氧化鈉溶液。

1.2 反應(yīng)原理

1.2.1 Mchael加成

1.2.2 Diechmann環(huán)和酸化脫羧中和

1.3 實(shí)驗(yàn)步驟

1.3.1 加成產(chǎn)物的合成

在100 mL的四口燒瓶中加入0.21 mol的丙烯酸甲酯，在冰浴下滴加0.1 mol的甲胺甲醇溶液，滴完后在30℃下反應(yīng)，GC分析產(chǎn)物含量不再變化，即反應(yīng)完畢。濃縮后得粗品20.244 g含量98%的加成產(chǎn)物，收率為97.73%。

1.3.2 哌啶酮的合成

在100 mL的四口燒瓶中加入40 mL甲苯（化學(xué)純），在回流狀態(tài)下向其中滴加10.8 g（0.059 mol）的甲醇鈉甲醇溶液，滴加過程中伴有甲醇甲苯混合物采出。待無(wú)混合物餾出后，補(bǔ)加適量甲苯，升溫至110℃，滴加11.19 g（0.054 mol）加成產(chǎn)物，滴加過程伴有甲醇甲苯混合物采出，滴加完畢后，在100～105℃反應(yīng)4 h，TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束，降溫至30℃，然后加入20 mL濃鹽酸，洗滌，分層，然后分別加入10 mL和5 mL濃鹽酸洗滌甲苯層，合并酸層加熱脫羧，脫羧時(shí)采出混合物，采完后全回流，回流溫度108℃，回流3 h，反應(yīng)完全，降溫至30℃，用30%的氫氧化鈉溶液中和至pH=12～13,然后用二氯甲烷萃取，第一次45 mL，第二次和第三次各25 mL，第四次10 mL，合并二氯甲烷層提純，得4.93 g哌啶酮，GC分析含量99.52%，卡爾費(fèi)休測(cè)得水分含量0.14%，收率為80.32%。

兩步總收率為78.5%。

2 合成工藝的改進(jìn)

2.1 原料配比的確定

2.1.1 加成反應(yīng)

本反應(yīng)的丙烯酸甲酯過量，但丙烯酸甲酯用量太多，會(huì)產(chǎn)生一定的副產(chǎn)物，同時(shí)造成浪費(fèi)。甲胺的甲醇溶液其他反應(yīng)條件相同，改變甲胺與丙烯酸甲酯的比例考察原料配比對(duì)反應(yīng)的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖1。

圖1

由圖1可見，丙烯酸甲酯用量增大，在一定范圍內(nèi)有利于提高反應(yīng)的收率，但配比太大會(huì)造成丙烯酸甲酯的浪費(fèi)，同時(shí)在工業(yè)生產(chǎn)上造成反應(yīng)釜體積過大，在提純加成產(chǎn)物的時(shí)候造成能源的浪費(fèi)，原來(lái)原料配比∶n（丙烯酸甲酯）∶n（甲胺）=2.2∶1，經(jīng)實(shí)驗(yàn)確定適宜的配比為∶n（丙烯酸甲酯)∶n（甲胺）=2.1∶1。

2.1.2 環(huán)和反應(yīng)

本反應(yīng)甲醇鈉作為催化劑，和加成產(chǎn)物的配比，在工業(yè)化生產(chǎn)上決定了三廢的量和后續(xù)原料的消耗，是整個(gè)合成工藝的關(guān)鍵。原來(lái)原料配比n（甲醇鈉）∶n（加成產(chǎn)物）=1.25∶1經(jīng)實(shí)驗(yàn)考察，確定n（甲醇鈉）∶n（加成產(chǎn)物）=1.1∶1。

2.1.3 脫羧反應(yīng)

在本反應(yīng)中，濃鹽酸的作用是中和甲醇鈉，使環(huán)和產(chǎn)物成鹽，同時(shí)調(diào)節(jié)pH以利于脫羧反應(yīng)的進(jìn)行，但濃鹽酸的量過多，會(huì)造成浪費(fèi)，同時(shí)在反應(yīng)的時(shí)候氯化氫揮發(fā)，造成環(huán)境污染，而且使后續(xù)中和時(shí)氫氧化鈉的消耗量增大，增加了三廢的量。原來(lái)的n(濃鹽酸）∶n（加成產(chǎn)物）=5∶1，經(jīng)實(shí)驗(yàn)考察，確定n（濃鹽酸）∶n（加成產(chǎn)物）=4.5∶1。

2.1.4 萃取

脫羧產(chǎn)物在用氫氧化鈉中和后，需用二氯甲烷將哌啶酮粗品從水相里萃取至二氯甲烷相里。原來(lái)的配比n（加成產(chǎn)物，mol）∶V（二氯甲烷，mL)=1∶1900,二氯甲烷分三次加入。為減少二氯甲烷的用量，同時(shí)也減少蒸餾二氯甲烷時(shí)的能源消耗，我們確定n（加成產(chǎn)物，mol）∶V（二氯甲烷，mL）=1∶1700，分四次加入，經(jīng)GC分析萃取相里哌啶酮的含量，效果明顯，收率有小幅提高，如表1對(duì)比所示。

表1 兩種裝置收率對(duì)比

2.2 環(huán)和反應(yīng)中溶劑的量

在環(huán)和反應(yīng)中，甲苯有兩個(gè)作用，一是作為溶劑；二是作為共沸劑將反應(yīng)體系里的甲醇夾帶出來(lái)，使反應(yīng)向右進(jìn)行。因此甲苯的使用量是整個(gè)工藝中一個(gè)重要的參數(shù)。但量大的話，反應(yīng)釜體積增大，在回收時(shí)能源浪費(fèi)嚴(yán)重；而量少的話，反應(yīng)收率低，且容易造成反應(yīng)釜蒸干，釀成事故。經(jīng)實(shí)驗(yàn)確定∶V(甲苯）∶V（加成產(chǎn)物）=6∶1。

2.3 脫羧反應(yīng)時(shí)間

在脫羧反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)時(shí)間過長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致哌啶酮結(jié)焦，但由于反應(yīng)體系里有無(wú)機(jī)鹽存在，且溶液為強(qiáng)酸性，故不能用GC分析來(lái)跟蹤反應(yīng)的進(jìn)行，傳統(tǒng)上是用三氯化鐵溶液是否變色來(lái)鑒定反應(yīng)是否完全，但此法略顯粗糙，故棄之不用。我們?nèi)∫欢棵擊纫?，采?0%的氫氧化鈉溶液中和至pH=12～13，然后用TLC分析，用此法分析雖有滯后，但相對(duì)其他中控方法仍有其優(yōu)越性。由圖2可見，經(jīng)此種中控方法分析，原來(lái)反應(yīng)時(shí)間為4 h，現(xiàn)縮短為3 h。

圖2

3 哌啶酮的精餾精制

哌啶酮粗品在經(jīng)過二氯甲烷萃取后，打入塔釜中進(jìn)行精餾，提高哌啶酮的純度，回收二氯甲烷。由于哌啶酮粘稠不易沸騰，使精餾時(shí)間變長(zhǎng)，哌啶酮結(jié)焦，導(dǎo)致收率下降，故在精餾時(shí)應(yīng)增加起泡裝置，如通入氮?dú)獾?，提高了收率，同時(shí)降低了釜?dú)埖牧?，極易清洗釜，降低了廢水的排放量和勞動(dòng)強(qiáng)度，具體收率對(duì)比見表2。

表2 兩種裝置收率對(duì)比

4 結(jié)論

采用上述改進(jìn)工藝具有以下優(yōu)勢(shì)：（1）收率提高28.5%；（2）反應(yīng)時(shí)間縮短，節(jié)約能源及人工費(fèi)用；（3）甲醇鈉、鹽酸、二氯甲烷等原料消耗降低，降低生產(chǎn)成本；（4）三廢的量大幅減少，符合國(guó)家相

關(guān)政策。

［1］ 楊帆，陳立功，王東華.1-甲基-4-哌啶酮的合成[J].精細(xì)化工，2007（11）.

［2］ 陳繪如，肖國(guó)民，陳金漢.1-甲基-4-哌啶酮的合成工藝研究[c].中國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)第九屆全國(guó)應(yīng)用化學(xué)年會(huì).

book=2010,ebook=27

10.3969/j.issn.1008-1267.2010.01.010

TQ031.2

A

1008－1267（2010）01-0027－03

2009-07-24

姜明東（1979-），男，2003年畢業(yè)于中國(guó)礦業(yè)大學(xué)，現(xiàn)就職于煙臺(tái)只楚合成化學(xué)有限公司。