孔衛(wèi)娜，張彩云，段相林，常彥忠

1．河北師范大學(xué)鐵代謝分子生物學(xué)研究室，石家莊050016；

2．河北化工醫(yī)藥職業(yè)技術(shù)學(xué)院，石家莊050026

單核巨噬細(xì)胞鐵代謝相關(guān)蛋白的表達(dá)調(diào)控

孔衛(wèi)娜1,2，張彩云1，段相林1，常彥忠1

1．河北師范大學(xué)鐵代謝分子生物學(xué)研究室，石家莊050016；

2．河北化工醫(yī)藥職業(yè)技術(shù)學(xué)院，石家莊050026

人類機(jī)體的鐵代謝表現(xiàn)為受限制的對(duì)外界鐵的吸收和有效的機(jī)體內(nèi)的鐵的再循環(huán)利用，單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)通過吞噬衰老的紅細(xì)胞，儲(chǔ)存和釋放鐵，在機(jī)體鐵的循環(huán)再利用方面起到了重要的作用。因此，單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對(duì)整個(gè)機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)的維持非常重要。近年來，隨著轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（transferrin receptor 1，TfR1）、鐵蛋白（ferritin，F(xiàn)n）、二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（divalent metal transporter 1， DMT1）、 膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 1（ferroportin1， FPN1）， 以及鐵調(diào)素（hepcidin）等在單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)中功能和調(diào)控機(jī)制研究的不斷深入，日益加深了人們對(duì)單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的鐵代謝過程和調(diào)控機(jī)制的了解。該文綜述了鐵水平、NO以及炎癥等因素對(duì)單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)TfR1、Fn、DMT1、FPN1、hepcidin等蛋白表達(dá)的調(diào)控及其機(jī)制研究的最新進(jìn)展。

單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)；鐵調(diào)素；血紅素加氧酶；鐵蛋白；膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1

0 引 言

單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng) (mononuclear phagocyte system，MPS)是由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及其前體細(xì)胞構(gòu)成。單核巨噬細(xì)胞可以通過吞噬衰老的紅細(xì)胞，并在血紅素加氧酶 (heme oxygenase，HO)的作用下降解血紅素而獲得鐵，還可以通過轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1(transferrin receptor 1，TfR1)介導(dǎo)的途徑來獲取轉(zhuǎn)鐵蛋白 (transferrin，Tf)結(jié)合的鐵[1]。二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(divalent metal transporter 1，DMT1)[2]，又稱作天然抵抗力相關(guān)巨噬細(xì)胞蛋白2(natural resistance-associated macrophage protein 2，Nramp2)，可將內(nèi)吞小體或溶酶體中已解離的鐵轉(zhuǎn)入胞質(zhì)中，在巨噬細(xì)胞鐵攝取方面也可能起著重要的作用。單核巨噬細(xì)胞中的大部分鐵會(huì)以鐵蛋白 (ferritin，F(xiàn)n)的形式儲(chǔ)存起來，一部分會(huì)在膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(ferroportin1，F(xiàn)PN1)[3]的作用下被轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞。被轉(zhuǎn)運(yùn)出的Fe3+會(huì)與Tf相結(jié)合，經(jīng)血液運(yùn)輸?shù)綑C(jī)體各組織器官。在單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)中，鐵的攝取、儲(chǔ)存和釋放都會(huì)受到各種因素的調(diào)節(jié)，而這些調(diào)節(jié)過程基本上都是通過調(diào)節(jié)這些鐵代謝相關(guān)蛋白[4]的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。我們將與單核巨噬細(xì)胞鐵代謝相關(guān)的分子及其可能的調(diào)控分子列于表1中，在后面將對(duì)具體的代謝機(jī)制和過程進(jìn)行總結(jié)。

表1 單核巨噬細(xì)胞鐵代謝相關(guān)蛋白的表達(dá)與調(diào)控Table 1 The regulation of iron-related proteins in the mononuclear phagocyte system

1 單核巨噬細(xì)胞鐵吸收相關(guān)蛋白的表達(dá)調(diào)控

1.1 單核巨噬細(xì)胞HO-1的表達(dá)調(diào)控

哺乳動(dòng)物中存在三種形式的HO，雖然HO-1的本底表達(dá)水平較低，但是在巨噬細(xì)胞吞噬紅細(xì)胞的誘導(dǎo)下，HO-1的表達(dá)量會(huì)顯著地增加，進(jìn)而降解血紅素生成膽綠素、CO和鐵。研究表明，血紅素誘導(dǎo)HO-1基因的表達(dá)可能主要發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平。在HO-1 5′末端非翻譯區(qū)（untranslated region，UTR），即基因啟動(dòng)子區(qū)，包含一些增強(qiáng)子和調(diào)節(jié)片段，其中就包括血紅素反應(yīng)片段。

HO-1對(duì)血紅素的降解不僅可以促進(jìn)鐵的回收利用，HO-1還是一種保護(hù)蛋白，可以預(yù)防在各種應(yīng)激狀況下，過多的血紅素或鐵對(duì)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生毒害作用。例如，在炎癥情況下，HO-1的表達(dá)也會(huì)上調(diào)，加速血紅素的降解，降低血紅素的毒性反應(yīng)，代謝產(chǎn)生的膽綠素進(jìn)一步經(jīng)膽綠素還原酶作用生成膽紅素，膽紅素作為一種強(qiáng)效的抗氧化劑，能清除體內(nèi)過量的自由基，保護(hù)細(xì)胞對(duì)抗氧化應(yīng)激的損傷作用。HO-1降解血紅素生成的CO也可以通過cGMP/P38MAPK/NF-κB途徑來抑制細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)的發(fā)生。此外，HO-1降解血紅素形成的鐵離子還能誘導(dǎo)Fn的合成，F(xiàn)n作為鐵的生理性螯合劑，封閉隔離游離鐵與活性氧分子的反應(yīng)，從而起到了抗氧化損傷和細(xì)胞保護(hù)的功能[5～7]。

體外細(xì)胞研究揭示了炎癥誘導(dǎo)HO-1表達(dá)的機(jī)制。用致炎因子細(xì)菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）處理巨噬細(xì)胞，可增強(qiáng)HO-1的表達(dá)。LPS誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞HO-1的表達(dá)通過兩條途徑：第一條途徑是LPS誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子Ets-2的表達(dá)，Ets-2與HO-1基因啟動(dòng)子區(qū)相結(jié)合后可誘導(dǎo)HO-1的轉(zhuǎn)錄[8]；第二條途徑是，在正常情況下，轉(zhuǎn)錄因子Elk-3與HO-1基因啟動(dòng)子區(qū)相結(jié)合，從而抑制巨噬細(xì)胞HO-1的轉(zhuǎn)錄，而LPS可以抑制Elk-3的表達(dá)并降低其DNA結(jié)合活性，進(jìn)而提高HO-1的轉(zhuǎn)錄效率。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在小鼠HO-1基因啟動(dòng)區(qū)的下游區(qū)域有兩個(gè)可能的Ets綁定位點(diǎn)（EBS1和EBS2），Ets-2和EBS2的親和力高，而Elk-3和EBS1有著更高的親和力[9]。綜上所述，在正常情況下，Elk-3和EBS1位點(diǎn)相結(jié)合，抑制HO-1的轉(zhuǎn)錄，使HO-1的表達(dá)維持在一個(gè)相對(duì)較低的水平；而當(dāng)細(xì)胞受到炎癥刺激時(shí)，Elk-3的表達(dá)降低且EBS1的親和力也降低，導(dǎo)致Elk-3對(duì)HO-1基因轉(zhuǎn)錄的抑制作用消弱，與此同時(shí)，Ets-2的表達(dá)增加，Ets-2和EBS2結(jié)合，激活HO-1的轉(zhuǎn)錄，最終導(dǎo)致HO-1表達(dá)的增加。

1.2 單核巨噬細(xì)胞TfR1的表達(dá)調(diào)控

1.2.1 鐵水平對(duì)單核巨噬細(xì)胞TfR1表達(dá)的調(diào)控及其機(jī)制

在單核巨噬細(xì)胞中，細(xì)胞內(nèi)鐵水平的改變可以調(diào)控TfR1的表達(dá)。例如，用鐵的螯合劑（desferrioxamine，DFO）處理巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致TfR1的表達(dá)增加；相反，鐵劑（ferric ammonium citrate，F(xiàn)AC）導(dǎo)致TfR1的表達(dá)降低[10,11]。同樣，分別用高鐵或低鐵處理單核細(xì)胞也出現(xiàn)了上述的變化[12]。

研究表明，細(xì)胞內(nèi)鐵水平調(diào)控TfR1的表達(dá)主要是通過鐵反應(yīng)元件（iron-responsive element，IRE）和鐵調(diào)節(jié)蛋白（iron-regulatory protein，IRP）介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控來調(diào)節(jié)的。IRP能夠感受細(xì)胞內(nèi)游離鐵水平的變化，通過與IRE的結(jié)合或解離來調(diào)節(jié)具有IRE結(jié)構(gòu)的鐵代謝相關(guān)蛋白mRNA的穩(wěn)定性，進(jìn)而調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)量。TfR1 mRNA 3′-UTR含有5個(gè)IREs，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鐵缺乏時(shí)，IRP與TfR1 mRNA 3′-URT的IRE結(jié)合，減少了TfR mRNA的降解，TfR表達(dá)量增加。反之，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鐵水平增加時(shí)，則出現(xiàn)相反的結(jié)果[13]。

1.2.2 NO對(duì)單核巨噬細(xì)胞TfR1表達(dá)的調(diào)控及其機(jī)制

在巨噬細(xì)胞中，NO也可以通過影響IRE/IRP的親和力進(jìn)而調(diào)控TfR1的表達(dá)。但是，NO的供體不同，產(chǎn)生的結(jié)果也不同。SNP（sodium nitroprusside）作為一種NO供體，可以產(chǎn)生亞硝翁離子（NO+）。NO+促使IRP的半胱胺酸生成二硫鍵，從而抑制IRP與IRE的結(jié)合。因此，用SNP孵育巨噬細(xì)胞，降低了TfR1的表達(dá)[14]。NO的另一種供體SNAP（S-nitroso-N-acetylpenicillamine）可以產(chǎn)生NO·。NO·可以增強(qiáng)IRP與IRE的結(jié)合活性，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞TfR1蛋白的表達(dá)[15]。

此外，IRP根據(jù)其結(jié)構(gòu)的不同又分為兩種：IRP1和IRP2。IRP1與線粒體中的順烏頭酸酶有30%的同源性，當(dāng)鐵缺乏時(shí)，細(xì)胞質(zhì)中的IRP1缺乏鐵硫簇（4Fe-4S）及順烏頭酸酶活性，對(duì)IRE有高親和力；在鐵充足時(shí)，IRP1可與一個(gè)鐵硫簇結(jié)合，并具有順烏頭酸酶活性，反而對(duì)IRE的親和力降低。IRP2的氨基酸序列與IRP1有62%的同源性。IRP2對(duì)IREs同樣具有高親和力，不同的是IRP2不含鐵硫簇也沒有順烏頭酸酶活性。但是，IRP2的N末端有一段富含半胱氨酸的序列，這段序列是IRP1所沒有的，這段序列在高鐵介導(dǎo)的蛋白酶體對(duì)IRP2的水解過程中起著重要作用。因此，IRP2是一種不穩(wěn)定的蛋白，隨著細(xì)胞內(nèi)鐵水平的升高，IRP2的降解增加，IRP2的水平減少[13,16]。研究發(fā)現(xiàn)，SNP處理巨噬細(xì)胞降低TfR1表達(dá)的過程中[14]，IRP2對(duì)TfR1的表達(dá)起到了更為重要的調(diào)控作用。NO+會(huì)首先和IRP2發(fā)生作用，導(dǎo)致IRP2與IRE的親和力降低并伴隨有IRP2的降解，而在此現(xiàn)象出現(xiàn)數(shù)小時(shí)后，NO+才影響到IRP1與IRE的結(jié)合活性。

1.2.3 炎癥因子對(duì)單核巨噬細(xì)胞TfR1表達(dá)的調(diào)控及其機(jī)制

炎癥因子也可以影響IRP和IRE的結(jié)合活性，進(jìn)而在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控TfR1的表達(dá)。研究顯示，單核巨噬細(xì)胞在γ干擾素（interferon gamma，IFN-γ）和LPS的作用下，IRP1的mRNA及蛋白水平均顯著降低，IRP2與IRE的結(jié)合活性降低，蛋白降解加劇，導(dǎo)致TfR1表達(dá)降低。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，IFN-γ和LPS是通過誘導(dǎo)NO的分泌、進(jìn)而影響IRP/IRE的親和力來調(diào)控TfR1的表達(dá)。IFN-γ和LPS可使巨噬細(xì)胞NO合酶（nitric oxide synthase，NOs）的生成增加，NO的分泌增多；相反，用NOs抑制劑可阻礙IFN-γ和LPS對(duì)IRP/IRE結(jié)合活性的抑制作用[15,17～19]。

1.3 單核巨噬細(xì)胞DMT1的表達(dá)調(diào)控

1.3.1 鐵水平對(duì)單核巨噬細(xì)胞DMT1表達(dá)的調(diào)控及其機(jī)制

鐵攝取蛋白DMT1的mRNA存在2種形式：“＋I(xiàn)RE”和“－IRE”型?！埃獻(xiàn)RE”型的3′-UTR含有1個(gè)IRE結(jié)構(gòu)，“－IRE”型不含有此元件[20]。與TfR1不同，在單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，DMT1（＋I(xiàn)RE）的表達(dá)不受IRE/IRP系統(tǒng)的調(diào)控。研究顯示，在巨噬細(xì)胞系RAW264.7細(xì)胞中，鐵鏊合劑DFO對(duì)DMT1 mRNA的水平?jīng)]有影響；鐵劑FAC甚至造成DMT1 mRNA水平的顯著升高[10]。我們的研究結(jié)果也顯示，注射rHuEPO造成巨噬細(xì)胞鐵水平下降，DMT1的表達(dá)卻也呈現(xiàn)降低趨勢(shì)[21]。這其中的具體機(jī)制還不是十分清楚，但需要指出的是，鐵水平對(duì)DMT1的表達(dá)調(diào)控具有組織細(xì)胞特異性，例如，低鐵可以使腸道細(xì)胞DMT1的表達(dá)升高，高鐵可以使腸道細(xì)胞DMT1的表達(dá)下降[22,23]。

1.3.2 炎癥對(duì)單核巨噬細(xì)胞DMT1表達(dá)的調(diào)控及其機(jī)制

細(xì)菌感染[24]或用致炎因子[10,25,26]IFN-γ和LPS處理巨噬細(xì)胞，均使DMT1的表達(dá)升高，并伴隨有鐵攝取量的增加。用LPS和IFN-γ處理單核細(xì)胞，同樣能夠增強(qiáng)DMT1的表達(dá)，促進(jìn)鐵攝?。煌瑫r(shí)，降低TfR1的表達(dá)及59Fe-Tf的攝取[18]。綜合上面的結(jié)果，雖然在DMT1和TfR1 mRNA的3′-UTR均含有IRE序列，炎癥抑制TfR1的表達(dá)，卻使DMT1的表達(dá)增加。因此，在單核巨噬細(xì)胞中，不管是鐵水平的改變還是炎癥對(duì)DMT1的表達(dá)調(diào)控，都是不依賴于IRP/IRE系統(tǒng)的。

那么，致炎因子究竟通過什么機(jī)制來調(diào)控DMT1的表達(dá)呢？LPS與LPS結(jié)合蛋白(LBP)、LPS受體CD14形成復(fù)合物，再與單核巨噬細(xì)胞表面LPS的受體Toll-like receptor 4(TLR4)結(jié)合，進(jìn)而觸發(fā)胞內(nèi)多種級(jí)聯(lián)信號(hào)傳導(dǎo)反應(yīng)，誘導(dǎo)特定基因的轉(zhuǎn)錄[27]。LPS誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子中就包括NF-κB和AP-1[28]。而在人的DMT1 5′端調(diào)控區(qū)域就存在AP-1和NF-κB的結(jié)合位點(diǎn)[20]。研究還發(fā)現(xiàn)，在這段調(diào)控區(qū)域內(nèi)還存在IFN-γ的結(jié)合位點(diǎn)[20]，因此，IFN-γ就有可能進(jìn)入細(xì)胞直接對(duì)DMT1的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控。綜上所述，在單核巨噬細(xì)胞中，致炎因子可能在轉(zhuǎn)錄水平直接對(duì)DMT1的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控。但是，我們還不確信在其他物種中DMT1的啟動(dòng)子區(qū)是否也存在類似的調(diào)控區(qū)域，IFN-γ或LPS對(duì)DMT1的具體的調(diào)節(jié)通路還需進(jìn)一步的研究。

2 單核巨噬細(xì)胞Fn的表達(dá)調(diào)控

2.1 鐵水平對(duì)單核巨噬細(xì)胞Fn表達(dá)的調(diào)控及其機(jī)制

Fn mRNA也含有IRE結(jié)構(gòu)，因此細(xì)胞內(nèi)鐵水平也可以通過IRE/IRP系統(tǒng)來調(diào)節(jié)Fn的表達(dá)。但與TfR1不同，F(xiàn)n僅含有一個(gè)IRE，且其在Fn mRNA的5′-URT。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鐵缺乏時(shí)，IRP與Fn mRNA 5′-URT的IRE結(jié)合，抑制了Fn mRNA的翻譯，細(xì)胞內(nèi)的Fn水平減少。反之，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鐵水平增加時(shí)，IRP與IRE親和力降低，F(xiàn)n的表達(dá)水平升高[13]。研究結(jié)果也證實(shí)了上述推論，例如，用DFO處理單核巨噬細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)鐵水平降低，F(xiàn)n的表達(dá)降低；相反，用鐵劑FAC處理單核巨噬細(xì)胞造成細(xì)胞內(nèi)鐵水平增加，F(xiàn)n的表達(dá)增加[10～12]。

2.2 NO對(duì)單核巨噬細(xì)胞Fn表達(dá)的調(diào)控及其機(jī)制

在單核巨噬細(xì)胞中，NO也可以通過IRE/IRP系統(tǒng)調(diào)控Fn的表達(dá)。例如，用SNP孵育巨噬細(xì)胞系RAW 264.7細(xì)胞，SNP產(chǎn)生的NO+使IRP/IRE的親和力降低，促使Fn的表達(dá)升高[14]。在SNP處理巨噬細(xì)胞的同時(shí)用MG132抑制IRP2的降解，SNP處理造成的Fn升高受到抑制，因此，IRP2在SNP增強(qiáng)Fn表達(dá)的過程中起到了重要的作用。相反，用SNAP處理RAW 264.7細(xì)胞，SNAP生成的NO·增強(qiáng)IRP與IRE的結(jié)合活性，促使Fn蛋白的表達(dá)降低[29]。

2.3 氧氣含量對(duì)單核巨噬細(xì)胞Fn表達(dá)的調(diào)控及其機(jī)制

在巨噬細(xì)胞中，缺氧可以造成IRP1與IRE的親和力減弱，F(xiàn)n合成升高；相反，在氧氣含量升高的情況下，IRP1的活性增加，F(xiàn)n的合成受到抑制[30]。因此，在巨噬細(xì)胞中，細(xì)胞內(nèi)鐵水平和細(xì)胞內(nèi)氧含量對(duì)IRP1活性的調(diào)節(jié)正好是相反的。因此，增加氧氣含量可以削弱高鐵對(duì)IRP1親和活性的抑制；相反，即使是在低鐵狀態(tài)下，缺氧也可以抑制IRP1/IRE的親和活性[30]。通過對(duì)人的胚胎腎細(xì)胞HEK293細(xì)胞的研究結(jié)果顯示，氧氣含量對(duì)IRP1和IRP2活性的調(diào)控是相反的：缺氧造成IRP2與IRE結(jié)合活性增加，高氧環(huán)境造成IRP2與IRE結(jié)合活性的降低[31]。這其中的機(jī)制還不是十分清楚。氧氣含量對(duì)巨噬細(xì)胞IRP2親和活性的調(diào)控是否與HEK293細(xì)胞相同，這也有待于進(jìn)一步研究。

2.4 炎癥對(duì)單核巨噬細(xì)胞Fn表達(dá)的調(diào)控及其機(jī)制

炎癥因子也是通過調(diào)節(jié)IRP和IRE的親和力來調(diào)控Fn的表達(dá)。例如，用IFN-γ和LPS處理RAW 264.7細(xì)胞，導(dǎo)致IRP2的降解加劇，F(xiàn)n的合成增加。研究還發(fā)現(xiàn)，與TfR1相同，IFN-γ和LPS也是通過影響NO的分泌，進(jìn)而影響IRP/IRE的結(jié)合力來調(diào)控Fn的表達(dá)。在IFN-γ和LPS處理RAW 264.7細(xì)胞的同時(shí)，用NOs抑制劑抑制NO的分泌，IRP2的降解減少，IFN-γ和LPS誘導(dǎo)的Fn的合成受到抑制[29]。

3 單核巨噬細(xì)胞FPN1的表達(dá)調(diào)控

3.1 鐵水平對(duì)單核巨噬細(xì)胞FPN1表達(dá)的調(diào)控及其機(jī)制

FPN1[32]作為巨噬細(xì)胞的鐵輸出蛋白，其mRNA的5′-URT也含有IRE序列。那么，根據(jù)IRP/IRE介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控理論，缺鐵應(yīng)該使FPN1的水平下降，鐵釋放降低；高鐵應(yīng)該使巨噬細(xì)胞FPN1的水平升高，鐵釋放增加。Knutson MD等的實(shí)驗(yàn)正好證實(shí)了上述推論，用鐵的螯合劑（DFO及SIH）處理小鼠巨噬細(xì)胞系J774細(xì)胞20 h后，F(xiàn)PN1 mRNA的水平顯著降低；相反，用鐵劑Fe-NTA處理J774細(xì)胞20 h后，F(xiàn)PN1 mRNA的水平則顯著升高[33]。但是，F(xiàn)PN1受IRP/IRE系統(tǒng)的調(diào)控同樣具有組織細(xì)胞特異性。例如，在結(jié)腸癌細(xì)胞系Caco-2細(xì)胞中，高鐵促使FPN1 mRNA的水平降低[22]。

3.2 炎癥對(duì)單核巨噬細(xì)胞FPN1表達(dá)的調(diào)控及其機(jī)制

炎癥可以顯著降低單核巨噬細(xì)胞鐵輸出蛋白FPN1的表達(dá)。例如，用LPS處理小鼠，造成小鼠急性炎癥模型，可以檢測(cè)到脾臟、肝臟及骨髓等部位巨噬細(xì)胞FPN1表達(dá)量的降低。經(jīng)Leishmania donovani感染造成慢性炎癥模型，在巨噬細(xì)胞中也檢測(cè)到了FPN1的減少[34,35]。

在體情況下，炎癥造成FPN1降低的原因是多方面的。一方面，炎癥可以誘導(dǎo)肝臟hepcidin的大量分泌，hepcidin經(jīng)血液循環(huán)，和單核巨噬細(xì)胞的FPN1發(fā)生直接的相互作用，引發(fā)FPN1的內(nèi)化降解，造成FPN1表達(dá)的顯著降低，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鐵輸出的減少[36～38]。另一方面，炎癥因子還可以獨(dú)立于hepcidin直接調(diào)控單核巨噬細(xì)胞FPN1的表達(dá)。例如，用LPS直接處理巨噬細(xì)胞，同樣可以降低FPN1的表達(dá)[18,26,34]。并且LPS對(duì)巨噬細(xì)胞FPN1的下調(diào)并不是LPS誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞因子作用的結(jié)果，因?yàn)橛肔PS處理interleukin 1（IL-1）、IL-6或tumor necrosis factor-alpha（TNF-α）等細(xì)胞因子基因缺失的小鼠時(shí)，F(xiàn)PN1的表達(dá)仍然能夠降低[35]。但若LPS的受體TLR4發(fā)生缺失（稱為C3H/HeJ小鼠），LPS便不能對(duì)FPN1的表達(dá)產(chǎn)生影響[34]。因此，LPS是通過TLR4途徑，直接調(diào)控單核巨噬細(xì)胞FPN1的表達(dá)。除LPS外，其他致炎因子也可以調(diào)控FPN1的表達(dá)，如用松節(jié)油（turpentine）或IFN-γ處理單核巨噬細(xì)胞，均可造成FPN1表達(dá)的降低[18,34]。炎癥因子可以調(diào)控FPN1的表達(dá)，但其具體通路還不是十分清楚，有待于進(jìn)一步的研究。

4 單核巨噬細(xì)胞hepcidin的表達(dá)調(diào)控

Hepcidin作為一種極為重要的鐵調(diào)節(jié)激素，精確地調(diào)控著機(jī)體的鐵吸收、鐵儲(chǔ)存和鐵釋放過程，保證機(jī)體鐵代謝維持在一個(gè)相對(duì)穩(wěn)態(tài)的水平[39～41]。肝臟是合成hepcidin的主要部位，與肝細(xì)胞相比，單核巨噬細(xì)胞也可以表達(dá)低水平的hepcidin[42]。那么，單核巨噬細(xì)胞自身表達(dá)的hepcidin是否和肝細(xì)胞合成的hepcidin具有同樣的生物學(xué)作用呢？研究顯示，將FPN1/EmGFP融合蛋白基因，轉(zhuǎn)染THP-1單核細(xì)胞并誘導(dǎo)其表達(dá)，再用LPS處理THP-1細(xì)胞誘導(dǎo)hepcidin的表達(dá)，顯微鏡觀察檢測(cè)到FPN1發(fā)生內(nèi)化并降解；相反，用siRNA抑制單核細(xì)胞hepcidin的表達(dá)，可以逆轉(zhuǎn)這一作用[43]。因此，炎癥誘導(dǎo)單核細(xì)胞自身分泌的hepcidin也可以和細(xì)胞膜表面的FPN1發(fā)生直接的相互作用，促進(jìn)其內(nèi)化降解，使單核巨噬細(xì)胞的鐵釋放受阻。

炎癥能夠誘導(dǎo)肝臟迅速產(chǎn)生大量的hepcidin釋放入血液，參與炎癥反應(yīng)并調(diào)控機(jī)體的鐵代謝。與肝細(xì)胞相比，盡管單核巨噬細(xì)胞表達(dá)的hepcidin量很少，但是在細(xì)菌、LPS或IFN-γ等炎癥刺激下，其hepcidin的表達(dá)量可以被誘導(dǎo)升高20～80倍[26,35,43,44]。這對(duì)于某些血液循環(huán)不暢、肝臟分泌的hepcidin不能及時(shí)運(yùn)輸?shù)窖装Y部位的鐵代謝的調(diào)控起到了重要的輔助作用。

雖然，炎癥可使巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、肝細(xì)胞hepcidin的分泌增加，并且它們分泌的hepcidin也具有同樣的生物學(xué)作用，但其在具體的表達(dá)調(diào)控上還存在一些差異。LPS對(duì)肝細(xì)胞、單核細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞的hepcidin表達(dá)均有誘導(dǎo)作用[26,43,45]，但細(xì)胞因子IL-6只可以上調(diào)肝細(xì)胞[45]和單核細(xì)胞[43]hepcidin的表達(dá)，對(duì)巨噬細(xì)胞hepcidin的表達(dá)沒有影響[26]。這可能是由于單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在分化過程中產(chǎn)生了不同的免疫反應(yīng)或代謝機(jī)制而造成的。此外，LPS和IL-6也是通過不同的通路調(diào)控hepcidin的表達(dá)：LPS誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞hepcidin的表達(dá)是通過TLR-4受體依賴的途徑[35,44]；而IL-6和IL-6受體（IL-6R）結(jié)合后，與二個(gè)gp130分子結(jié)合，使之發(fā)生同二聚體化，導(dǎo)致細(xì)胞漿內(nèi)Jak激酶的活化，進(jìn)而誘導(dǎo)STAT-3的磷酸化，磷酸化的STAT-3進(jìn)入到細(xì)胞核內(nèi)與hepcidin基因啟動(dòng)子區(qū)的STAT-3結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合，啟動(dòng)hepcidin基因的表達(dá)[46～48]。

5 單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)鐵代謝調(diào)控失衡與相關(guān)疾病

5.1 遺傳性血色素沉著癥

遺傳性血色素沉著癥（hereditary hemochromatosis，HH），又稱原發(fā)性（或特發(fā)性）血色素沉著癥，該病主要由于胃腸道鐵吸收增加，造成體內(nèi)鐵沉積，從而導(dǎo)致皮膚黑色素沉積、肝硬化、糖尿病、關(guān)節(jié)炎等嚴(yán)重并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)HFE、HJV、TfR2、FPN1、Fn、hepcidin等基因突變均可引發(fā)HH，并具有不同的臨床癥狀。

其中，F(xiàn)PN1基因突變可引發(fā)Ⅳ型HH。FPN1基因突變主要是使肝臟、脾和骨髓的巨噬細(xì)胞鐵釋放減少，儲(chǔ)鐵增加。因此，雖然病人在早期肝臟出現(xiàn)鐵超載現(xiàn)象，但血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度卻處于正常水平，但隨著肝臟鐵積累的繼續(xù)增加，血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度水平也隨著增長(zhǎng)。臨床癥狀主要為關(guān)節(jié)痛和早期的關(guān)節(jié)病癥狀。放血治療的作用并不顯著[49]。

Hepcidin基因突變引發(fā)的HH主要發(fā)生在20～30歲的青少年，因此又稱為青少年血色素沉著?。╦uvenile hemochromatosis，JHH）。Hepcidin的作用主要是抑制腸道鐵吸收和抑制單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)鐵釋放，因此，hepcidin基因發(fā)生突變，腸道鐵吸收和單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)鐵釋放異常性的升高，導(dǎo)致了機(jī)體的鐵沉積?；颊咿D(zhuǎn)鐵蛋白飽和度和血清鐵蛋白的濃度均升高，臨床癥狀表現(xiàn)為嚴(yán)重的鐵沉積、肝臟纖維化或硬化、性腺機(jī)能減退和原發(fā)性心肌癥，放血治療能夠使病人的臨床癥狀得到改善[49]。

5.2 慢性炎癥性貧血(ACD)

慢性炎癥性貧血（anemia of chronic disease，ACD）的特征為紅細(xì)胞壽命縮短，骨髓鐵水平降低，但單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的鐵積累卻異常增高，進(jìn)而影響機(jī)體對(duì)鐵的利用，造成貧血。

那么，在ACD中，巨噬細(xì)胞鐵超載的原因又是什么呢？通過上述炎癥對(duì)巨噬細(xì)胞鐵代謝相關(guān)蛋白的表達(dá)調(diào)控，我們可以看出，在炎癥情況下，肝臟迅速合成了大量的hepcidin并釋放入血液循環(huán)，進(jìn)而降低單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)FPN1的表達(dá)；此外，炎癥因子本身又可以在轉(zhuǎn)錄水平直接下調(diào)FPN1的表達(dá)，同時(shí)上調(diào)DMT1的表達(dá)。因此，炎癥造成單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)鐵攝取增加，鐵釋放減少，細(xì)胞鐵儲(chǔ)存增加，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的鐵量減少，進(jìn)而減少對(duì)入侵的病源微生物的鐵供應(yīng)，抑制其生長(zhǎng)。但與此同時(shí)，循環(huán)鐵量的減少也造成了鐵利用部位——骨髓的鐵缺乏，紅細(xì)胞的正常生成受到抑制，從而誘發(fā)了ACD。

6 總結(jié)及展望

單核巨噬細(xì)胞不僅可以通過吞噬衰老的紅細(xì)胞或受體介導(dǎo)的途徑回收利用鐵，還可以作為過量鐵的貯存庫，在機(jī)體需鐵時(shí)將其釋放到血液中，對(duì)維持機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)起到了十分重要的作用。隨著單核巨噬細(xì)胞鐵代謝相關(guān)蛋白HO-1、TfR1、Fn、DMT1、FPN1、hepcidin等的結(jié)構(gòu)、功能及調(diào)節(jié)等方面的研究不斷取得突破，人們對(duì)其生物學(xué)功能的認(rèn)識(shí)也日益加深。鐵水平、NO以及炎癥刺激等因素可以直接在轉(zhuǎn)錄水平或通過IRP/IRE系統(tǒng)調(diào)控鐵代謝相關(guān)蛋白的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)單核巨噬細(xì)胞的鐵攝取、鐵貯存、鐵釋放，以達(dá)到對(duì)外界刺激的適應(yīng)。當(dāng)然，單核巨噬細(xì)胞鐵代謝的影響因素還有很多，例如，我們以往的研究發(fā)現(xiàn)，注射rHuEPO造成大鼠紅細(xì)胞的生成顯著增加，機(jī)體鐵水平顯著降低，肝臟hepcidin表達(dá)下降，巨噬細(xì)胞DMT1的表達(dá)降低，鐵攝取減少，F(xiàn)PN1表達(dá)升高，鐵釋放增加，巨噬細(xì)胞鐵儲(chǔ)存降低，從而使更多的鐵被用來生成紅細(xì)胞[21]。另外，某些基因表達(dá)異常引起的鐵代謝改變，也會(huì)影響hepcidin的表達(dá)，進(jìn)而對(duì)巨噬細(xì)胞的鐵代謝產(chǎn)生影響，改變鐵在體內(nèi)各器官間的分布[50]?？傊?，巨噬細(xì)胞會(huì)對(duì)各種外界或內(nèi)在的刺激做出反應(yīng)，使機(jī)體的鐵代謝維持在一個(gè)平衡狀態(tài)，當(dāng)這種平衡被打破時(shí)，便誘發(fā)了各種鐵代謝相關(guān)疾病。因此，對(duì)單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)鐵代謝及其調(diào)控機(jī)制的深入研究，將為人和動(dòng)物鐵代謝紊亂疾病的治療帶來新的思路。但機(jī)體任何一個(gè)代謝過程都非常復(fù)雜，受到諸多因素的影響，單核巨噬細(xì)胞的鐵代謝也是如此，其中許多作用機(jī)制尚不太清楚，需進(jìn)一步加以研究和揭示。盡管如此，相信在不久的將來，隨著研究技術(shù)的不斷發(fā)展，單核巨噬細(xì)胞鐵代謝的研究也將會(huì)取得更多的突破和進(jìn)展。

1. 常彥忠,袁其朋,錢忠明.轉(zhuǎn)鐵蛋白-轉(zhuǎn)鐵蛋白受體系統(tǒng)在藥物運(yùn)輸和定向給藥中的應(yīng)用.科學(xué)通報(bào),2003,48(3)：213～218 Chang YZ,Yuan QP,Qian ZM.Effects of transferrin and transferrin receptor system on targeted drug delivery.Chinese Science Bulletin,2003,48(3)：213～218

2.于 鵬,錢忠明,段相林,常彥忠.DMT1的結(jié)構(gòu)及其基因表達(dá)調(diào)控.神經(jīng)解剖學(xué)雜志,2004,20(2)：205～209 Yu P,Qian ZM,Duan XL,Chang YZ.Thestructure,expression and regulation of divalent metal transporter 1.Chinese Journal of Neuroanatomy,2004,20(2)：205～209

3.李 靜,錢忠明,常彥忠,段相林.膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Ferroportin 1的研究進(jìn)展.生理科學(xué)進(jìn)展,2004,35(4)：349～351 Li J,Qian ZM,Chang YZ,Duan XL.Progress of the study of ferroportin 1.Progress in Physiological Sciences,2004,35(4)：349～351

4.Kong WN,Duan XL,Shi ZH,Chang YZ.Iron metabolism in the mononuclear phagocyte system.Prog Nat Sci,2008,18(10)：1197～1202

5. Otterbein LE,Soares MP,Yamashita K,Bach FH.Heme oxygenase-1：unleashing the protective properties of heme.Trends Immunol,2003,24(8)：449～455

6. Pae HO,Kim EC,Chung HT.Integrative survival response evoked by hemeoxygenase-1 and hememetabolites.J Clin Biochem Nutr,2008,42(3)：197～203

7. Chung HT,Choi BM,Kwon YG,Kim YM.Interactive relations between nitric oxide(NO)and carbon monoxide(CO)：heme oxygenase-1/CO pathway is a key modulator in NO-mediated antiapoptosis and anti-inflammation.Methods Enzymol,2008,441：329～338

8. Chung SW,Chen YH,Perrella MA.Role of Ets-2 in theregulation ofheme oxygenase-1 by endotoxin. J Biol Chem,2005,280(6)：4578～4584

9. Chung SW,Chen YH,Yet SF,Layne MD,Perrella MA.Endotoxin-induced down-regulation of Elk-3 facilitates heme oxygenase-1 induction in macrophages.J Immunol,2006,176(4)：2414～2420

10. Wardrop SL，Richardson DR. Interferon-gamma and lipopolysaccharide regulate the expression of Nramp2 and increase the uptake of iron from low relative molecular mass complexes by macrophages.Eur J Biochem,2000,267(22)：6586～6593

11.Pi?ero DJ,Li N,Hu J,Beard JL,Connor JR.The intracellular location of iron regulatory proteins is altered as a function of iron status in cell cultures and rat brain.J Nutr,2001,131(11)：2831～2836

12.Cairo G,Recalcati S,Montosi G,Castrusini E,Conte D,Pietrangelo A.Inappropriately high iron regulatory protein activity in monocytes of patients with genetic hemochromatosis.Blood,1997,89(7)：2546～2553

13. RouaultTA. The role ofiron regulatory proteins in mammalian iron homeostasis and disease.Nat Chem Biol,2006,2(8)：406～414

14.Kim S,Ponka P.Control of transferrin receptor expression via nitric oxide-mediated modulation of iron-regulatory protein 2.J Biol Chem,1999,274(46)：33035～33042

15.Kim S，Ponka P. Effects of interferon-gamma and lipopolysaccharide on macrophage iron metabolism are mediated by nitric oxide-induced degradation of iron regulatory protein 2.J Biol Chem,2000,275(9)：6220～6226

16.Volz K.The functional duality of iron regulatory protein 1.Curr Opin Struct Biol,2008,18(1)：106～111

17.Recalcati S,Taramelli D,Conte D,Cairo G.Nitric oxidemediated induction of ferritin synthesis in J774 macrophages by inflammatory cytokines：role of selective iron regulatory protein-2 downregulation.Blood,1998,91(3)：1059～1066

18.Ludwiczek S,Aigner E,Theurl I,WeissG.Cytokinemediated regulation of iron transport in human monocytic cells.Blood,2003,101(10)：4148～4154

19.Oliveira L,Drapier JC.Down-regulation of iron regulatory protein 1 gene expression by nitric oxide.Proc Natl Acad Sci USA,2000,97(12)：6550～6555

20.Lee PL,Gelbart T,West C,Halloran C,Beutler E.The human Nramp2 gene： characterization of the gene structure，alternative splicing，promoter region and polymorphisms.Blood Cells Mol Dis,1998,24(2)：199～215

21.孔衛(wèi)娜,段相林,常彥忠.促紅細(xì)胞生成素對(duì)大鼠機(jī)體鐵狀態(tài)及腹腔巨噬細(xì)胞鐵代謝的影響.自然科學(xué)進(jìn)展,2007,17(5)：595～602 Kong WN,Duan XL,Chang YZ.Effects of erythropoietin on iron statusand iron metabolism in macrophagesof rats.Progress in Natural Science,2007,17(5)：595～602

22.Martini LA,Tchack L,Wood RJ.Iron treatment downregulates DMT1 and IREG1 mRNA expression in Caco-2 cells.J Nutr,2002,132(4)：693～696

23.Zoller H,Koch RO,Theurl I,Obrist P,Pietrangelo A,Montosi G,Haile DJ,Vogel W,Weiss G.Expression of the duodenal iron transporters divalent-metal transporter 1 and ferroportin 1 in iron deficiency and iron overload.Gastroenterology,2001,120(6)：1412～1419

24.Zhong W,Lafuse WP,Zwilling BS.Infection with Mycobacterium avium differentially regulates the expression of iron transport protein mRNA in murine peritoneal macrophages.Infect Immun,2001,69(11)：6618～6624

25.Wardrop SL,Wells C,Ravasi T,Hume DA,Richardson DR.Induction of Nramp2 in activated mouse macrophages is dissociated from regulation of the Nramp1，classical inflammatory genes，and genes involved in iron metabolism.J Leukoc Biol,2002,71(1)：99～106

26.Nguyen NB,Callaghan KD,Ghio AJ,Haile DJ,Yang F.Hepcidin expression and iron transport in alveolar macrophages.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2006,291(3)：L417～425

27.Guha M,Mackman N.LPS induction of gene expression in human monocytes.Cell Signal,2001,13(2)：85～94

28.Han KY,Kwon TH,Lee TH,Lee SJ,Kim SH,Kim J.Suppressive effects of Lithospermum erythrorhizon extracts on lipopolysaccharide-induced activation of AP-1 and NF-kappaB via mitogen-activated protein kinase pathways in mouse macrophage cells. BMB Rep，2008，41(4)：328～333

29.Kim S,Ponka P.Nitrogen monoxide-mediated control of ferritin synthesis：implications for macrophage iron homeostasis.Proc Natl Acad Sci USA,2002,99(19)：12214～12219

30.Kuriyama-MatsumuraK,Sato H,Suzuki M,Bannai S.Effects of hyperoxia and iron on iron regulatory protein-1 activity and the ferritin synthesis in mouse peritoneal macrophages.Biochim BiophysActa,2001,1544(1-2)：370～377

31.Schneider BD,Leibold EA.Effects of iron regulatory protein regulation on iron homeostasis during hypoxia.Blood,2003,102(9)：3404～3411

32.Donovan A,Brownlie A,Zhou Y,Shepard J,Pratt SJ,Moynihan J,Paw BH,Drejer A,Barut B,Zapata A,Law TC,Brugnara C,Lux SE,Pinkus GS,Pinkus JL,Kingsley PD,Palis J,Fleming MD,Andrews NC,Zon LI.Positional cloning of zebrafish ferroportin1 identifies a conserved vertebrate iron exporter.Nature,2000,403(6771)：776～781

33.Knutson MD,Vafa MR,Haile DJ,Wessling-Resnick M.Iron loading and erythrophagocytosis increase ferroportin 1(FPN1)expression in J774 macrophages.Blood,2003,102(12)：4191～4197

34.Yang F,Liu XB,Quinones M,Melby PC,Ghio A,Haile DJ.Regulation of reticuloendothelial iron transporter MTP1(Slc11a3)by inflammation.J Biol Chem,2002,277(42)：39786～39791

35.Liu XB,Nguyen NB,Marquess KD,Yang F,Haile DJ.Regulation of hepcidin and ferroportin expression by lipopolysaccharide in splenic macrophages.Blood Cells Mol Dis,2005,35(1)：47～56

36.Chung B,Chaston T,MarksJ,Srai SK,Sharp PA.Hepcidin decreasesiron transporter expression in vivo in mouse duodenum and spleen and in vitro in THP-1macrophagesand intestinal Caco-2 cells.JNutr,2009,139(8)：1457～1462

37.王書敏,于 鵬,段相林,常彥忠.膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1，鐵調(diào)素的靶分子.生物物理學(xué)報(bào),2006,22(1)：13～18 Wang SM,Yu P,Duan XL,Chang YZ.Ferroportin 1,the target of hepcidin.Acta Biophysica Sinica,2006,22(1)：13～18

38.Stoian I,Manolescu B,Atanasiu V,Lupescu O,Bu u C.IL-6-STAT-3-hepcidin：linking inflammation to the iron metabolism.Rom J Intern Med,2007,45(3)：305～309

39.常彥忠,段相林,錢忠明.Hepcidin和鐵穩(wěn)態(tài).中華內(nèi)分泌代謝雜志,2003,19(6)：501～504 Chang YZ，Duan XL，Qian ZM. Hepcidin and iron homeostasis. Chinese Journal of Endocrinology and Metabolism,2003,19(6)：501～504

40.Kong WN,Chang YZ,Wang SM,Zhai XL,Shang JX,Li LX,Duan XL.Effect of erythropoietin on hepcidin,DMT1 with IRE,and hephaestin gene expression in duodenum of rats.J Gastroenterol,2008,43(2)：136～143

41.Liu YQ,Duan XL,Chang YZ,Wang HT,Qian ZM.Molecular analysis of increased iron status in moderately exercised rats.Mol Cell Biochem,2006,282(1-2)：117～123

42.Kong WN,Zhao SE,Duan XL,Yang Z,Qian ZM,Chang YZ. Decreased DMT1 and increased ferroportin 1 expression is the mechanisms of reduced iron retention in macrophagesby erythropoietin in rats. JCell Biochem,2008,104(2)：629～641

43.Theurl I,Theurl M,Seifert M,Mair S,Nairz M,Rumpold H,Zoller H,Bellmann-Weiler R,Niederegger H,Talasz H,Weiss G. Autocrine formation of hepcidin induces iron retention in human monocytes.Blood,2008,111(4)：2392～2399

44. Peyssonnaux C，Zinkernagel AS，DattaV，LauthX,Johnson RS,Nizet V.TLR4-dependent hepcidin expression by myeloid cells in response to bacterial pathogens.Blood,2006,107：3727～3732

45.Lee P,Peng H,Gelbart T,Beutler E.TheIL-6-and lipopolysaccharide-induced transcription of hepcidin in HFE-,transferrin receptor 2-，and beta 2-microglobulin-deficient hepatocytes.Proc Natl Acad Sci USA,2004,101(25)：9263～9265

46.Wrighting DM,Andrews NC.Interleukin-6 induces hepcidin expression through STAT3.Blood,2006,108：3204～3209

47.Verga Falzacappa MV,Vujic Spasic M,Kessler R,Stolte J,Hentze MW,Muckenthaler MU.STAT3 mediates hepatic hepcidin expression and its in-flammatory stimulation.Blood,2007,109：353～358

48.Pietrangelo A,Dierssen U,Valli L,Garuti C,Rump A,Corradini E,Ernst M,Klein C,Trautwein C.STAT3 is required for IL-6-gp130-dependent activation of hepcidinin vivo.Gastroenterology,2007,132：294～300

49.孔衛(wèi)娜,趙書娥,段相林.遺傳性血色素沉著癥的分子機(jī)制.中華內(nèi)科雜志,2006,45(4)：331～333 Kong WN,Zhao SE,Duan XL.The molecular mechanism of Hereditary hemochromatosis.Chinese Journal of Internal Medicine,2006,45(4)：331～333

50.Guo P,Cui R,Chang YZ,Wu WS,Qian ZM,Yoshida K,Qiao YT,Takeda S,Duan XL.Hepcidin,an antimicrobial peptide is downregulated in ceruloplasmin-deficient mice.Peptides,2009,30(2)：262～266

This work was supported by grants from The National Natural Science Foundation of China(10979025,30871260),Doctoral Fund of Ministry of Education of China(20070094004)and 100 Talents Program of The Hebei Provence

Regulation of Iron-Related Proteins in Mononuclear Phagocyte System

KONG Weina1,2,ZHANG Caiyun1,DUAN Xianglin1,CHANG Yanzhong1
1.The Laboratory of Molecular Iron Metabolism,Hebei Normal University,Shijiazhuang 050016,China;
2.Hebei Chemical&Pharmaceutical College,Shijiazhuang 050026,China

Dec 8,2009 Accepted：Mar 30,2010

CHANG Yanzhong,Tel：+86(311)86267215,E-mail：chang7676@163.com

Iron metabolism in humans is characterized by limited externalexchange and by efficient reutilization of iron from internal sources.The mononuclear phagocyte system (MPS)recyclesiron from senescent red blood cellsand servesasa large storage depot for excessiron. MPS isimportant to maintain iron homeostasis.Recent studies characterizing the function and regulation of transferrin receptor 1(TfR1),ferritin(Fn),divalent metal transporter 1(DMT1),ferroportin1(FPN1),and hepcidin arerapidly expanding our knowledge base on the molecular level of MPS iron handling. Thisreview summarizes regulation of TfR1,Fn,DMT1,FPN1,hepcidin by iron level,NO,or inflammation in the MPS.

Mononuclear phagocyte system;Hepcidin;Heme oxygenase;Ferritin;Ferroportin1

2009-12-08；接受日期：2010-03-30

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(10979025，30871260)，高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金項(xiàng)目(20070094004),河北百名優(yōu)秀創(chuàng)新人才支持計(jì)劃 (SPRC045)

常彥忠，電話：(0311)86267215，E-mail：chang7676@163.com

R329