馮瑞，崔建國(guó)

（1.河南南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校，河南 南陽(yáng) 473058; 2.廣西師范學(xué)院化學(xué)系，廣西 南寧 530001）

由天然左旋多巴合成左旋多巴醇的研究

馮瑞1，崔建國(guó)2

（1.河南南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校，河南 南陽(yáng) 473058; 2.廣西師范學(xué)院化學(xué)系，廣西 南寧 530001）

從廣西天然黎豆中提取得到的左旋多巴(Ⅰ)為原料，通過(guò)酯化反應(yīng)得到左旋多巴乙酯（Ⅱ）。采用NaBH4-CeCl3、NaBH4-LiCl、NaBH4-CaCl2作為還原體系，在無(wú)水乙醇溶劑中，將左旋多巴乙酯（Ⅱ）還原為左旋多巴醇（Ⅲ）。結(jié)果表明，采用NaBH4-CeCl3作為還原體系，有產(chǎn)率高，速度快等優(yōu)點(diǎn)。該反應(yīng)中首次采用天然氨基酸合成氨基醇，并采用NaBH4-CeCl3作為還原體系這種新的還原方法。

左旋多巴；左旋多巴乙酯；左旋多巴醇；還原

由于手性氨基醇在不對(duì)稱(chēng)合成和藥物中間體領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，所以從天然存在的L-氨基酸作為手性源合成手性氨基醇，已經(jīng)引起眾多科研人員的濃厚興趣。

國(guó)內(nèi)外關(guān)于手性氨基醇制備的報(bào)道越來(lái)越多，其中苯丙氨醇、丙氨醇和絲氨醇的制備技術(shù)已有專(zhuān)利報(bào)道[1～5]。對(duì)于手性氨基醇的合成方法目前研究已有很多，如在NaBH4-CaCl2[6]、LiAlH4[7]、NaBH4-I2[8]、NaBH4-TiCl4[9]、NaBH4-LiCl[10]等還原體系下，將氨基酸酯還原成氨基醇或直接將氨基酸還原成氨基醇。左旋多巴是從廣西西部的百色、河池地區(qū)大部分山區(qū)縣盛產(chǎn)的藜豆中提取的天然手性氨基酸，本研究以它為原料，合成左旋多巴乙酯，再用NaBH4-CeCl3、NaBH4-LiCl、NaBH4-CaCl2作為還原體系，將左旋多巴乙酯還原為左旋多巴醇，對(duì)于該項(xiàng)工作，別人沒(méi)有做過(guò)，具有新穎之處。合成路線為：

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要原料，試劑和儀器

左旋多巴為醫(yī)藥用產(chǎn)品，氯化氫自制，除注明外，其它合成所用試劑均為分析純?cè)噭?，溶劑按常?guī)方法進(jìn)行處理干燥。

R-201型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，紅外光譜測(cè)定采用美國(guó)Nicolet FT-360 紅外光譜儀，KBr 壓片。H1核磁共振譜測(cè)定采用 Vaian 500MHz超導(dǎo)核磁共振儀CDCl3為溶劑(除特殊注明外) TMS 作內(nèi)標(biāo) ，熔點(diǎn)測(cè)定采用 X4 顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀測(cè)定，溫度計(jì)未經(jīng)校正，比旋光度采用 WZZ-2S 數(shù)字式自動(dòng)旋光儀測(cè)定。MS用Agilent 5973N MS/6890N GC-氣質(zhì)聯(lián)用儀。

1.2 合成部分

1.2.1 左旋多巴乙酯Ⅱ的合成

在裝有冷凝管的500mL三口燒瓶中，加入5g（10.15mmol）左旋多巴和 46mL無(wú)水乙醇，室溫?cái)嚢柘峦ㄈ敫稍锏穆然瘹洌ㄈ霑r(shí)間為2h，使溶液達(dá)到飽和。放置過(guò)夜，TLC(展開(kāi)劑為V95%無(wú)水乙醇∶V水=10∶1)檢測(cè)，反應(yīng)完全后，蒸出乙醇，用甲醇重結(jié)晶，真空干燥得白色固體。然后用NaHCO3飽和溶液中和至pH＝8，用乙酸乙酯萃取(5×10mL),飽和食鹽水洗兩次，無(wú)水Na2SO4干燥，蒸出溶劑，可得到黃色油狀物1.949g，產(chǎn)率為91%。IR(KBr)ν/cm-1：3354,3284,2953,2929,1723,1601,1519,1446,1376,1209,1115,1029,865,812。1H-NMR(500Hz,MeOD),δ：6.435(1H, dd, J=8.0Hz 和2.0 Hz, 苯環(huán)C’6-H）, 6.550(1H，d, J=2.0 Hz, 苯環(huán) C’2-H),6.626(1H,d,J=8.0Hz,苯環(huán)C’5-H)，4.013～4.085 (2H, m, -COO-CH2-),3.547(1H, t,J=5.0Hz-C-CH-NH2)，2.702～2.803(2H, m,-C6H5-CH2-)，1.153(3H, t, J=3.5 Hz -C-CH3)

1.2.2 左旋多巴醇Ⅲ的合成

(1)以NaBH4-CeCl3作還原體系：將0.304g左旋多巴乙酯置于兩口燒瓶中，加入10.5mL無(wú)水甲醇，于電磁攪拌器中不斷攪拌，加入0.861g無(wú)水CeCl3，攪拌使之溶解(約15 min)，分批加入0.132gNaBH4，室溫?cái)嚢?，TLC跟蹤（展開(kāi)劑為V95%無(wú)水乙醇∶V水=7∶3），反應(yīng)0.5h酯點(diǎn)完全消失。滴加5mL水使反應(yīng)停止，用6mol·L-1的鹽酸調(diào)節(jié)至pH值為1，蒸出大部分溶劑，用7.5mol/LNaOH溶液中和至pH值為12，產(chǎn)生大量沉淀，過(guò)濾除去沉淀，用正丁醇萃取，飽和食鹽水洗滌兩次，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，得到白色晶體，甲醇重結(jié)晶，真空干燥得產(chǎn)品0.264g，產(chǎn)率為88.1%。m.p. 216～219℃。IR(KBr)，v/cm-1:3431,2920,2867,1625,1568,1445,1249,1114,1020,881, 668,615,464 。

(2)以NaBH4-LiCl作還原體系：步驟同（1）一樣。0.809g左旋多巴乙酯，28mL無(wú)水甲醇，加入0393g無(wú)水LiCl,攪拌使之溶解（約10min），分批加入0.351gNaBH4，反應(yīng)1h酯點(diǎn)消失。真空干燥得0.563g化合物Ⅲ，產(chǎn)率為80.2%。m.p. 216～219℃。IR(KBr),v/cm-1：3431,2920,2867,1625,1568,1445，1249,1114,1020,881,668,615,464。

(3)以NaBH4-CaCl2作還原體系：步驟同(1)一樣，實(shí)驗(yàn)證明該體系下不發(fā)生反應(yīng)，CaCl2不能把左旋多巴還原成醇。

2 結(jié)果與討論

在化合物Ⅱ的合成中，左旋多巴乙酯的合成若是直接采用一般的酯化方法是比較難反應(yīng)的，因?yàn)樽笮喟徒Y(jié)構(gòu)中同時(shí)存在著氨基和羧基，以致在乙醇中的溶解度并不是很好。為了解決此問(wèn)題，我們先通入干燥的氯化氫氣體，氯化氫與左旋多巴上的氨基反應(yīng)生成鹽，增強(qiáng)了其溶解度，生成的左旋多巴鹽酸鹽中間體在酸催化條件下與乙醇發(fā)生酯化，生成了左旋多巴乙酯,產(chǎn)率達(dá)91%。

另外，取5g（10.15 mmol）左旋多巴和46mL的無(wú)水甲醇，室溫?cái)嚢柘峦ㄈ敫稍锏穆然瘹洌ㄈ霑r(shí)間為2h，比較無(wú)水甲醇和無(wú)水乙醇不同溶劑對(duì)反應(yīng)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與所用試劑沒(méi)有多大的影響。結(jié)果見(jiàn)表1所示。

表1 不同試劑對(duì)反應(yīng)的影響

在左旋多巴酯還原成左旋多巴醇Ⅲ中，我們嘗試了幾種還原體系，在以NaBH4-CeCl3還原體系下，生成醇的速度較快，產(chǎn)率也高。而以 NaBH4-LiCl為還原體系時(shí)，反應(yīng)速率慢且產(chǎn)率較低。若是以NaBH4-CaCl2為還原體系時(shí)，反應(yīng)中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有產(chǎn)物生成，TLC跟蹤發(fā)現(xiàn)基本上不反應(yīng)。反應(yīng)所需要的時(shí)間和產(chǎn)率見(jiàn)表2 。

表2 不同還原體系下反應(yīng)所需時(shí)間和反應(yīng)產(chǎn)率

3 結(jié)論

在合成左旋多巴醇過(guò)程中，我們以NaBH4為還原劑，以不同的金屬氯化物為催化劑，研究發(fā)現(xiàn)在NaBH4-CeCl3還原體系下，生成醇的速度較快，產(chǎn)率也高；而以 NaBH4-LiCl為還原體系時(shí)，反應(yīng)速率慢且產(chǎn)率較低。但是以NaBH4-CaCl2為還原體系時(shí)，卻觀察不到反應(yīng)發(fā)生。在它們的還原機(jī)制過(guò)程中，可能由于過(guò)渡金屬的空軌道與酯羰基上的氧絡(luò)合，增強(qiáng)了羰基的活性，由于不同的金屬氯化物絡(luò)合作用不一樣，以致用NaBH4還原時(shí)，反應(yīng)的難易及速率都不一樣。

[1] Isuno, S.; Sakurai, Y.; Ito, K.; Hirao, A.; Nakahama, S.Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 395.

[2] Corey, E. J.; Bakshi, R.; Shibata, S. J. Org. Chem. 1988,53, 2861.

[3] 王斌, 王皆勝.制備 L-2-氨基丙醇的生產(chǎn)工藝[P].CN:1357534,2001.

[4] Klaus Thewalt, Gunter Bison,Heinz Egger. [P].US 4448999,1984.

[5] Maria D. Rozwadowska. Tetrahedron: Asymmetry,1998,(9):1615-1618

[6] 李葉芝，郭純孝，魯向陽(yáng)，等.由氨基酸酯制備氨基醇[J].吉林大學(xué)自然科學(xué)學(xué)報(bào),1998,(1):85-87.

[7] Chen W Y, Lu J ,Shen Z X, et al.Chiral ferrocenyl amino alcohols: preparation and application as catalysts in the enantioselective reduction of ketones using NaBH4[J].Chin J Chem,2003,21(2):192-194.

[8] Karrer P, Portmann P, Suter M. The reduction of α-amino carboxylic acid esters with lithium alluminum hydride[J].Helv Chim Acta ,1948,31:1617-1623.

[9] 張春華，陽(yáng)年發(fā)，楊利文.一種改進(jìn)的制備手性氨基醇的方法[J]. 有機(jī)化學(xué)，2004，24(3):343-345.

[10] 何洪華,龔大春,韋萍.L-苯丙胺醇的制備[J].化學(xué)試劑.2005.27(2):115-116

Synthesis of L-dopa Alcohol From Natural L-Dopamine

FENG Rui1,2，CUI Jian-guo2
(1.Nanyang Medical College, Nanyang 473058, China;2.Deparment of Chemistry, Guangxi Teachers Education University, Nanning 530001, China)

L-Dopamine（Ⅰ）was separated from natural Macuna bean in guangxi. It was turned into L-Dopa ethyl ester by esterification. L-dopa alcohol was prepared by the reduction of L-Dopa ethyl ester（Ⅱ）with NaBH4-CeCl3、NaBH4-LiCl、NaBH4-CaCl2as the reducing agent in ethanol. The optimum conditions were as followed: with NaBH4-CeCl3as the reducing agent had the advantages of higher yield and faster response. For the first time synthesis of amino alcohol from natural amino acids in the reaction, it was a new reaction method with NaBH4-CeCl3as the reducing agent.

L-dopamine；L-dopa ethyl ester；L-dopa alcohol；reduction

TQ 463.2

A

1671-9905(2010)08-0011-02

馮瑞（1975-），女，講師，碩士，主要從事有機(jī)合成的研究，電話：13525107689，E-mail: fengrui20032006@163.com

2010-03-24