鄭少芳，胡永芳（1.北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，北京市 100191；2.北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系，北京市 100191）

1例深靜脈血栓形成多次復(fù)發(fā)患者抗凝治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

鄭少芳1，2＊，胡永芳1#（1.北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，北京市 100191；2.北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系，北京市 100191）

目的：探討臨床藥師為深靜脈血栓形成（DVT）患者提供藥學(xué)監(jiān)護(hù)的工作要點(diǎn)。方法：參與1例DVT多次復(fù)發(fā)患者的華法林抗凝治療用藥方案的制訂、抗凝療效的評(píng)估、藥物相互作用分析以及患者教育。結(jié)果：確定了符合患者特點(diǎn)的抗凝強(qiáng)度，提高了患者的依從性以及自我管理能力。結(jié)論：臨床藥師對(duì)抗凝患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)、長期隨訪降低了DVT復(fù)發(fā)以及出血風(fēng)險(xiǎn)。

深靜脈血栓形成；華法林；國際標(biāo)準(zhǔn)化比值；抗凝治療；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

＊碩士研究生。研究方向：臨床藥學(xué)、抗凝遺傳藥理學(xué)。電話：010-82266675。E-mail：shaofang923@yahoo.com.cn

#通訊作者：副教授。研究方向：臨床藥學(xué)、遺傳藥理學(xué)。電話：010-82265740。E-mail：hhyx66@yahoo.com.cn

深靜脈血栓形成（DVT）是血液在深靜脈內(nèi)不正常凝結(jié)引起的病癥，發(fā)病率逐年增加，是外傷和外科手術(shù)后出現(xiàn)的病癥和死亡原因之一[1]。我院臨床藥師在介入血管外科開展臨床藥學(xué)實(shí)踐過程中，參與制訂、分析個(gè)體化給藥方案，評(píng)估抗凝療效，分析藥物間相互作用和患者教育[2]。本文通過1例DVT多次復(fù)發(fā)患者抗凝治療的典型病例，討論抗凝強(qiáng)度的確定和監(jiān)測(cè)、華法林劑量的調(diào)整、影響抗凝強(qiáng)度的主要因素、個(gè)體化用藥對(duì)抗凝治療預(yù)防血栓復(fù)發(fā)和減少出血事件的必要性、指導(dǎo)患者建立自我管理模式、出院指導(dǎo)等臨床藥師關(guān)注的重點(diǎn)問題。

1 患者情況

患者，男性，38歲，體質(zhì)量68 kg，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）22.5 kg·m－2，主因“雙下肢腫脹2周”于2009年4月16日入住介入血管外科，患者雙下肢中度可凹性水腫，右側(cè)為著，皮膚張力高，雙腿周徑差（右＞左）：小腿3 cm，大腿3 cm。血管彩超等各項(xiàng)輔助檢查及臨床表現(xiàn)明確以下診斷：下腔靜脈及雙下肢DVT。既往2008年底左下肢DVT病史，外院行下腔靜脈永久濾器植入，左下肢深靜脈溶栓術(shù)，入院前長期口服華法林抗凝治療，劑量維持在3.75 mg，qd。入院后給予營養(yǎng)支持、活血化瘀、改善微循環(huán)等對(duì)癥治療。生命體征平穩(wěn)，患者未訴其他不適，肝腎功能、電解質(zhì)、血脂、血糖及術(shù)前免疫8項(xiàng)檢查未見異常。無溶栓禁忌證，于下肢靜脈造影下行下腔靜脈取栓、溶栓術(shù)，術(shù)后繼續(xù)溶栓治療，并預(yù)防術(shù)后感染，同時(shí)重新口服華法林抗凝治療。

2 抗凝治療

患者曾有左下肢DVT病史，住院前一直口服華法林3.75 mg（國產(chǎn)1片半），qd，但未規(guī)律監(jiān)測(cè)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）。此次除左下肢深靜脈以外，右側(cè)髂總靜脈及髂外、髂內(nèi)靜脈近心端直至下腔靜脈濾器處亦有血栓形成，繼續(xù)給予華法林口服抗凝治療，并將初始劑量調(diào)為4.5 mg（進(jìn)口1片半），qd，患者曾發(fā)生過服用華法林引起血尿的不良發(fā)應(yīng)，因而需增加監(jiān)測(cè)頻率，每日監(jiān)測(cè)INR，觀察有無出血點(diǎn)或瘀斑及其他出血傾向?；颊哌B續(xù)2 d服用華法林4.5 mg，qd，第1、2天測(cè)得INR分別為3.72、5.04，但未見任何出血傾向。醫(yī)師和藥師詢問病史時(shí)，患者提及其口服華法林為1片半，并回答說是進(jìn)口的。但是在大查房時(shí)，藥師發(fā)現(xiàn)其INR較為異常，跟醫(yī)師溝通后，認(rèn)為患者服用的藥品可能不是進(jìn)口的。后來看過患者自帶的華法林，發(fā)現(xiàn)確實(shí)是國產(chǎn)的；考慮到溶栓藥物尿激酶會(huì)增加華法林抗凝強(qiáng)度，可能加重出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此停用華法林，繼續(xù)監(jiān)測(cè)凝血情況，第3天INR為6.19，密切觀察，未發(fā)現(xiàn)有出血傾向，但將溶栓藥物尿激酶的給藥濃度減半后，當(dāng)天復(fù)查凝血功能，INR為4.17；繼續(xù)停藥，第4天INR為3.97。連續(xù)3 d持續(xù)下降，于第5天重新服用小劑量華法林3 mg，qd，當(dāng)天INR為2.63，第6、7天調(diào)整華法林劑量為3.75 mg，INR分別為2.05、2.01（詳見圖1）。INR初步定為2.0～3.0，囑其出院后每周復(fù)查INR 1次，平穩(wěn)后改為每2周1次，而后1月1次，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果出來后，再跟醫(yī)師或藥師聯(lián)系，并在醫(yī)師的指導(dǎo)下，根據(jù)INR結(jié)果調(diào)整劑量，以達(dá)到華法林抗凝療效。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 抗凝強(qiáng)度的確定

圖1 國際標(biāo)準(zhǔn)化比值波動(dòng)情況Fig 1 Fluctuations of international normalized ratio

抗凝藥物治療前，先對(duì)患者血栓栓塞的危險(xiǎn)因素和出血危險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，即先評(píng)價(jià)患者的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，尋求兩者間的平衡點(diǎn)，確定個(gè)體化的抗凝強(qiáng)度。評(píng)估該患者的抗凝強(qiáng)度，可綜合美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACCP）指南以及《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（草案）》建議，針對(duì)復(fù)發(fā)多次發(fā)作的DVT，長期口服華法林使INR維持在2.5（2.0～3.0）[3]，監(jiān)測(cè)頻率則根據(jù)歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）指南建議：INR達(dá)治療水平前，應(yīng)每天監(jiān)測(cè)，然后前2周每周監(jiān)測(cè)2～3次，其后根據(jù)INR達(dá)穩(wěn)的情況每周1次或更少；長期治療，每4周監(jiān)測(cè)1次[4]。由于患者靜脈血栓情況較重，給予導(dǎo)管尿激酶溶栓治療（25萬U·50 mL－1）。當(dāng)患者INR持續(xù)上升時(shí)，應(yīng)考慮藥物間相互作用，并且考慮患者曾因服用華法林引起血尿的不良反應(yīng)史，故停用華法林2 d，并調(diào)整尿激酶濃度（25萬U·100 mL－1）。后INR持續(xù)下降，重新口服小劑量華法林3 mg，qd，INR達(dá)標(biāo)，但繼續(xù)下降，且患者有DVT高危因素，遂逐漸增加劑量，并更謹(jǐn)慎而頻繁地監(jiān)測(cè)INR，調(diào)整劑量，出院前使其維持于4.5 mg。隨訪過程中發(fā)現(xiàn)患者INR前期波動(dòng)較大，多次＞3.0，建議到本院復(fù)查，并在醫(yī)師的指導(dǎo)下，調(diào)整劑量，目前維持為2.5 mg、3.75 mg交替服用，INR穩(wěn)定在3.0左右，無出血傾向，INR定為2.0～4.0，因而增加INR監(jiān)測(cè)頻率，保持每周1次。對(duì)于抗凝治療的每位患者，應(yīng)遵循個(gè)體化原則，評(píng)估2.0～3.0是否其合適的抗凝強(qiáng)度。

3.2 抗凝治療預(yù)防血栓復(fù)發(fā)和減少出血事件的必要性

DVT的形成與肺栓塞之間存在明顯的相關(guān)性[5]，肺栓塞的血栓大部分來源于下肢深靜脈，約占50%～90%[6]。未經(jīng)治療的肺動(dòng)脈栓塞（PE）死亡率約為30%，但經(jīng)過充分抗凝治療后，死亡率可降低至2%～8%[4]。因而抗凝治療預(yù)防血栓復(fù)發(fā)尤其是PE的發(fā)生是十分必要的。本例患者在半年前口服華法林治療DVT期間，沒有規(guī)律監(jiān)測(cè)INR。此次主要是因血栓復(fù)發(fā)入院，出院后，藥師定期隨訪患者，強(qiáng)調(diào)定期監(jiān)測(cè)INR的重要性，對(duì)其進(jìn)行抗凝教育，提高患者依從性，至今未因血栓復(fù)發(fā)再入院，患者對(duì)目前治療滿意?？诜A法林進(jìn)行抗凝治療的主要不良反應(yīng)為出血并發(fā)癥，說明書中指出發(fā)生率為1%～10%，個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)以及科學(xué)監(jiān)測(cè)INR將有助于減少出血事件的發(fā)生。

3.3 INR的監(jiān)測(cè)

華法林的作用是通過抑制維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。華法林必須等待體內(nèi)已活化的凝血因子在體內(nèi)相對(duì)耗竭后，才能發(fā)揮抗凝效應(yīng)，所以起效緩慢，需3～7 d才能達(dá)到最大藥效。華法林劑量的調(diào)整應(yīng)以INR指標(biāo)為依據(jù)，并且患者曾有過華法林過量引起的血尿，應(yīng)綜合考慮在抗凝的同時(shí)防止出血。

3.4 藥物間相互作用

尿激酶與華法林合用，易導(dǎo)致嚴(yán)重出血，一般是避免合用的，但患者靜脈血栓情況嚴(yán)重，可及早將溶栓導(dǎo)管置于血栓內(nèi)，噴射尿激酶進(jìn)行局部溶栓治療。此時(shí)合用華法林，需每日監(jiān)測(cè)INR，并密切觀察是否有出血現(xiàn)象。當(dāng)INR超過目標(biāo)范圍并持續(xù)上升時(shí)，停用華法林并將尿激酶濃度減半。復(fù)查造影，側(cè)支建立可，停用尿激酶，并于INR逐漸恢復(fù)正常范圍后再單獨(dú)服用華法林。雷尼替丁對(duì)肝藥酶有抑制作用，可使華法林的代謝減慢，半衰期延長，抗凝作用增強(qiáng)，但其抑制作用較西咪替丁輕（與細(xì)胞色素P450的親和力較后者輕10倍）。因而使用抗凝藥物的患者需合用H2受體拮抗藥時(shí)，選擇雷尼替丁比西咪替丁更為安全。

3.5 患者教育

3.5.1 指導(dǎo)正確用藥方法和劑量。小劑量調(diào)整劑量，以0.75 mg為宜，以免INR波動(dòng)過大；告知患者華法林鈉主要有2種不同流通規(guī)格，針對(duì)青年患者，指導(dǎo)其以劑量告知醫(yī)師或藥師，避免因規(guī)格不同造成服用劑量不足或過量；要求患者每日定時(shí)服用華法林，一般在每晚8點(diǎn)[7]。

3.5.2 與患者及家屬溝通交流，建立信任關(guān)系。后續(xù)電話隨訪開展的成功與否，依賴于在院內(nèi)跟患者及家屬的溝通交流，信任關(guān)系的建立有利于隨訪的進(jìn)行，提高患者長期治療、規(guī)律監(jiān)測(cè)INR的依從性。藥師重點(diǎn)根據(jù)患者合用藥物進(jìn)行監(jiān)護(hù)，并提出個(gè)體化治療建議。

3.5.3 指導(dǎo)患者及家屬做好自我監(jiān)護(hù)。華法林的主要不良反應(yīng)是延長凝血時(shí)間，造成出血，生活中注意觀察是否出現(xiàn)出血傾向；如果華法林藥效不足，就可能引起血栓復(fù)發(fā)，也應(yīng)關(guān)注抗凝不足的相關(guān)癥狀，以便及時(shí)就醫(yī)，明確原因。在生活中注意自身的保護(hù)：盡量使用軟毛牙刷，使用銳器（如刀、剃須刀、指甲刀等）時(shí)注意不要弄傷自己等。避免參加過于劇烈的運(yùn)動(dòng)，如發(fā)生頭部或其他部位嚴(yán)重外傷，盡量去醫(yī)院就診，進(jìn)行相關(guān)檢查，以免內(nèi)出血，錯(cuò)過治療。

3.5.4 指導(dǎo)患者及家屬了解疾病對(duì)藥物的影響。肝炎、感染、發(fā)熱、甲亢等可增強(qiáng)抗凝作用；甲減、糖尿病、高脂血癥等可減弱抗凝作用[8]。應(yīng)及時(shí)就醫(yī)，并告知醫(yī)師正在服用華法林抗凝治療。

3.5.5 指導(dǎo)患者及家屬了解食物對(duì)藥物抗凝作用的影響。告知患者及家屬，服用期間不要短時(shí)間內(nèi)食用大量含維生素K豐富的食物[9]，應(yīng)保持較穩(wěn)定的飲食習(xí)慣。

3.5.6 指導(dǎo)患者及家屬了解藥物對(duì)華法林藥效的影響。囑患者服用期間不要隨意加用藥物，如有需要，請(qǐng)向醫(yī)師或藥師咨詢。3.5.7 出院指導(dǎo)。加強(qiáng)與患者及家屬的溝通，使其重視DVT后進(jìn)展為PE的嚴(yán)重性，以及堅(jiān)持長期抗凝治療的必要性，了解監(jiān)測(cè)INR的意義及抗凝目標(biāo)值。將INR結(jié)果和劑量記錄在隨訪手冊(cè)上。外出工作或旅游時(shí)，隨身攜帶足夠量的藥物；戒煙和避免酗酒；患者出院時(shí)，強(qiáng)調(diào)專家門診時(shí)間、藥師聯(lián)系方式，方便患者就診與咨詢。

[1]郭丹杰，陳 紅，吳 淳，等.歐洲心臟病學(xué)會(huì)急性肺動(dòng)脈栓塞診斷和治療指南[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2001，3（1）：26.

[2]趙 語，聶 績.臨床藥師為臨床提供藥學(xué)服務(wù)的途徑和方法[J].中國藥房，2009，20（19）：1 519.

[3]Geerts WH，Bergqvist D，Pineo GF，et al.Prevention of venous thromboembolism：American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines（8th Edition）[J].Chest，2008，133（6 Suppl）：381.

[4]Torbicki A，Perrier A，Konstantinides S，et al.Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary em-bolism：The task force for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the European Society of Cardiology（ESC）[J].Eur Heart J，2008，29（18）：2 276.

[5]Kearon C.Natural history of venous thromboembolism[J].Circulation，2003，107（23 Suppl）：122.

[6]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).肺血栓栓塞癥的診斷與治療指南（草案）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2001，24（5）：259.

[7]唐鳳川.對(duì)機(jī)械性心臟瓣膜置換患者應(yīng)用華法林進(jìn)行藥學(xué)服務(wù)的重要性及相關(guān)問題[J].中國藥房，2009，20（35）：2 791.

[8]鄭 策，梅 丹.影響華法林抗凝血作用的有關(guān)因素[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2007，9（4）：256.

[9]朱劍萍，趙 蕊.華法林藥效的影響因素[J].臨床藥物治療雜志，2009，7（3）：55.

Pharmaceutical Care for Anticoagulant Therapy in a Patient with Repeating Deep Venous Thrombosis

ZHENG Shao-fang，HU Yong-fang（Dept.of Pharmacy，Peking University Third Hospital，Beijing 100191，China）ZHENG Shao-fang（Dept.of Pharmaceutical Administration and Clinical Pharmacy，Pharmacy College of Peking University，Beijing 100191，China）

OBJECTIVE：To approach the point of pharmaceutical care for anticoagulant therapy in a patients with repeating deep venous thrombosis（DVT）by clinical pharmacists.METHODS：Pharmacist participated in the formulation of therapeutic regimen，evaluation of anticoagulant efficacy，drug interactions analysis and patient education for application of warfarin.RESULTS：The anticoagulation intension conforming to the condition of patient was determined.The compliance of patient was improved as well as ability of self-management.CONCLUSION：Pharmaceutical care for anticoagulant therapy in patients with DVT and the long-term follow-up can reduce the relapse of DVT and the risk of bleeding.

Deep venous thrombosis；Warfarin；International normalized ratio；Anticoagulant therapy；Pharmaceutical care

R973+.2；R969.3

C

1001-0408（2010）42-4029-03

2010-02-23

2010-03-19）