曾暉

Christian［1］于1932年應(yīng)用腎病綜合征(NS)來(lái)概括因多種腎臟病理?yè)p害所致的嚴(yán)重蛋白尿及其相應(yīng)的一組臨床表現(xiàn)，是臨床常見的腎臟疾病之一。原發(fā)病變?cè)谀I小球并出現(xiàn)NS臨床表現(xiàn)者稱為原發(fā)腎病綜合征(PNS)，PNS是臨床常見的腎臟疾病，大部分予激素或加用環(huán)磷酰胺治療療效可。而難治性腎病綜合征(RNS)指8周大劑量糖皮質(zhì)激素潑尼松1 mg/(kg·d)治療無(wú)效或激素依賴或反復(fù)發(fā)作，或因不能耐受激素的不良反應(yīng)而難以繼續(xù)用藥的NS［2］。RNS是腎病治療中十分棘手的難題之一，預(yù)后較差。近兩年來(lái)，作者運(yùn)用驍悉治療25例RNS患者，得到了滿意的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］NS的診斷標(biāo)準(zhǔn)為大量蛋白尿:成人＞3.5 g/(1.73 m2·d);血漿白蛋白降低:血漿白蛋白＜30 g/L;高脂血癥;水腫。RNS目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，是指PNS具備下列任何一項(xiàng)特征者:經(jīng)潑尼松標(biāo)準(zhǔn)療程治療無(wú)效者，稱為激素?zé)o效型腎病;經(jīng)潑尼松標(biāo)準(zhǔn)療程治療緩解，但常復(fù)發(fā)(1年內(nèi)復(fù)發(fā)3次或半年內(nèi)發(fā)作超過2次者)稱為常復(fù)發(fā)型腎病綜合征;而激素依耐型腎綜為常復(fù)發(fā)型中較嚴(yán)重者［4］。排除狼瘡性腎炎、糖尿病腎病以及其他原因引起的繼發(fā)性腎病綜合征。

1.1.2 一般資料 所有病例來(lái)源于2006年3月至2008年3月中南大學(xué)湘雅醫(yī)院腎內(nèi)科患者，選擇符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的50例患者，將所有受試者分為治療組與對(duì)照組，各25例。治療組25例，男18例，女7例，年齡18～60歲，平均(39.64±12.31)歲，病程6～54個(gè)月，平均(30.08±14.68)個(gè)月;腎活檢;微小病變(MCD)7例，膜性腎病(MN)2例，系膜增生性腎炎(MsPGN)14例，局灶節(jié)段性硬化(FSGS)1例，膜增生性腎炎(MPGN)1例。對(duì)照組25例，男13例，女12例，年齡19～56歲，平均(40.15±10.92)歲，病程8～51個(gè)月，平均(30.36±13.39)個(gè)月;腎活檢:MCD 8例，MN 5 例，MsPGN 9例，F(xiàn)SGS 1例，MPGN 2例。入選患者在接受治療前均糖皮質(zhì)激素治療8周以上，或加細(xì)胞藥物治療8～12周，或糖皮質(zhì)激素停藥或減量后2周內(nèi)復(fù)發(fā)或以糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞藥物治療取得完全緩解以后6月內(nèi)復(fù)發(fā)2次以上或12周內(nèi)復(fù)發(fā)3次以上。兩組患者在性別、年齡、病理分型、基礎(chǔ)病情等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 一般治療 包括飲食、利尿、降血壓、降脂、抗凝、血小板解聚、護(hù)腎及控制感染等各種對(duì)癥支持治療。

1.2.2 對(duì)照組 在一般治療基礎(chǔ)上加用來(lái)氟米特片(蘇州長(zhǎng)征-欣凱制藥有限公司，批號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H20000550，規(guī)格:10 mg×16片，)治療50 mg/(kg·d)，連用3 d后以30 mg/(kg·d)劑量，完全緩解后減量至10 mg/d，至少維持l年。

1.2.3 治療組 在一般治療基礎(chǔ)上加用驍悉(上海羅氏制藥公司生產(chǎn)，國(guó)藥H20031240，規(guī)格:250 mg×40粒/盒)，治療劑量1.0～1.5 g/d(體重＜50 kg為1.0 g/d)，分2次口服。3個(gè)月后根據(jù)病情減量至1.0 g/d，分2次口服，繼續(xù)用3個(gè)月。完全緩解以后減至15 mg/(kg·d)，至少維持l年。劑量調(diào)整方法:①治療過程中WBC＜3×109/L或Gran＜2×109/L，劑量減半;如WBC＜2×109/L，暫停使用;②并發(fā)感染時(shí)，減至0.5 g/d或暫停，激素同時(shí)減量，待感染完全控制后1周加至原劑量。兩組同時(shí)使用中等劑量激素潑尼松0.8～1.0 mg/(kg·d)，早上頓服，服用4～8周時(shí)根據(jù)尿蛋白定量酌情減量。每2周減原量的10%，至小劑量階段0.5 mg/(kg·d)時(shí)，將2 d的藥量改為隔日1次頓服，時(shí)間6個(gè)月。然后每2周減少10%至維持量［隔日0.4 mg/(kg·d)］，維持治療6個(gè)月逐漸減量停藥。觀察期問停用其他免疫抑制藥物及細(xì)胞毒藥物，不合用血管緊張素受體拮抗劑。

1.3 觀察指標(biāo) 定期檢查血、尿常規(guī);肝功能、腎功能(血肌酐Scr、血尿素氮 BUN);24 h尿蛋白定量;血漿白蛋白(ALB);血脂(總膽固醇TC、三酰甘油TG);凝血常規(guī)等。并觀察治療期間繼發(fā)感染，出血性膀胱炎及消化道反應(yīng)等不良作用。

1.4 療效制定標(biāo)準(zhǔn)［5］參照2003年中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腎病專業(yè)委員會(huì)制定的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。①完全緩解:多次測(cè)量尿蛋白陰性，尿蛋白定量＜0.2 g/24 h，血白蛋白正?；蚪咏?ALB≥35 g/L)，腎功能正常，腎病綜合征表現(xiàn)完全消除;②顯著緩解:多次測(cè)定尿蛋白定量＜1.0 g/24 h，血白蛋白顯著改善，腎功能正?；蚪咏?③部分緩解:多次測(cè)定尿蛋白有所減輕，尿蛋白定量＜3.0 g/24 h，血白蛋白有所改善，腎功能好轉(zhuǎn);④無(wú)效:尿蛋白定量及血白蛋白與治療前比較無(wú)大改變，腎病綜合征臨床表現(xiàn)未消除，腎功能無(wú)好轉(zhuǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差±s)表示，方差齊時(shí)用t檢驗(yàn)，方差不齊時(shí)用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，用 χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床總療效比較 治療組總有效率高于對(duì)照組比較，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明治療組的臨床總療效高于對(duì)照組。見表1。

2.2 兩組24 h尿蛋白含量、ALB、Scr、BUN、TC、TG比較 治療組24 h尿蛋白含量、ALB、Scr、BUN與對(duì)照組比較，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);治療組TC、TG與對(duì)照組比較，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。說明治療組在降低24 h尿蛋白、升高ALB、改善腎功能及降低血脂方面優(yōu)于對(duì)照組。見表2。

2.3 不良反應(yīng)比較 兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為24%和44%，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組最主要的毒副反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，治療組2例惡心嘔吐、1例厭食;對(duì)照組3例惡心嘔吐、1例厭食、1例輕度腹瀉腹痛。均1～2周后癥狀逐漸緩解。肝功能損害治療組1例，對(duì)照組2例，經(jīng)護(hù)肝治后療肝功能基本恢復(fù)正常。治療組出現(xiàn)1例肺部感染;對(duì)照組1例下尿路感染，感染程度均為輕度，無(wú)需抗感染治療。所有出現(xiàn)的毒副反應(yīng)不影響用藥，所有患者均未停藥。見表3。

表1 兩組臨床疾病療效比較(例，%)

表2 兩組治療前后24 h尿蛋白、ALB、Scr、BUN、TC、TG的比較±s)

表2 兩組治療前后24 h尿蛋白、ALB、Scr、BUN、TC、TG的比較±s)

注:與對(duì)照組比較△P＞0.05，▲P＜0.05，▼ P＞0.05;本組治療前后比較○P＜0.05，●P＜0.05，☆P＜0.01，★P＜0.01

項(xiàng)目 治療組(n=25)對(duì)照組(n=25)治療前 治療后 治療前 治療后24 h尿蛋白(g/24 h) 4.58±0.75△ 1.12±1.59▲○ 4.67±0.71 2.43±2.46●ALB(g/L) 20.83±5.34△ 31.60±8.45▲○ 19.02±4.54 25.36±10.79●Scr(μmol/L) 225.04±46.36△ 129.92±58.41▲☆ 218.67±51.99 168.76±72.27★BUN(mmol/L) 7.14±1.11△ 4.98±1.45▲☆ 7.32±1.14 5.89±1.38★TC(mmol/L) 18.15±7.36△ 5.03±0.57▼○ 18.69±6.91 5.44±1.23●TG(mmol/L) 3.03±0.80△ 1.12±0.44▼○ 3.18±0.91 1.35±0.39●

表3 兩組不良反應(yīng)的比較(例)

3 討論

PNS是臨床上常見的腎臟病之一，其發(fā)病機(jī)制主要為異常免疫反應(yīng)及其所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)引起腎小球損傷，激素常作為其首選藥物，但是部分病患者可出現(xiàn)激素?zé)o效、依賴或者無(wú)效而成為RNS。RNS約占PNS的30%～50%，是醫(yī)學(xué)上比較棘手的問題，治療的基本方案為抑制免疫及其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。因此，免疫抑制藥物在腎小球疾病的治療中應(yīng)用十分廣泛。臨床上環(huán)磷酰胺(CTX)、環(huán)孢素A(CSA)治療可能取得部分療效，但因其毒副作用大而受到限制。

有臨床研究表明［6］，驍悉聯(lián)合激素治療RNS是有效的，總有效率為83%，且不良反應(yīng)輕微。驍悉即霉酚酸酯，是一種強(qiáng)效、新型的免疫抑制藥?？诜笱杆僭隗w內(nèi)水解轉(zhuǎn)化為活性代謝物霉酚芬酸(MPA)，通過非競(jìng)爭(zhēng)性抑制嘌呤合成途徑中次黃嘌呤核苷酸脫氫酶(IMPDH)的活性，阻斷淋巴細(xì)胞內(nèi)鳥嘌呤核苷酸(GMP)，從而抑制T和B淋巴細(xì)胞的增值反應(yīng)，抑制β細(xì)胞抗體形成和細(xì)胞毒T細(xì)胞的分化。用于不能耐受其他免疫抑制劑或療效不佳的自身免疫性疾?。?］。不僅有免疫抑制作用，減少免疫復(fù)合物在腎小球內(nèi)的沉積;而且可抑制粘附因子的表達(dá)，通過抑制血管平滑肌細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的增生，減少炎癥細(xì)胞在組織和血管的浸潤(rùn)，減輕腎組織的損傷，從而使尿蛋白減少;還可抑制腎間質(zhì)纖維化，抑制系膜細(xì)胞和血管平滑細(xì)胞增生，改善和延緩腎功能惡化。在藥物副反應(yīng)反面，嗎替麥考酚酯無(wú)腎毒性，無(wú)升高血壓的副反應(yīng)，無(wú)誘發(fā)高血脂、高血糖等心血管疾病的危險(xiǎn)［8］，較其他的免疫抑制劑有更大的優(yōu)越性。

本臨床研究結(jié)果表明，治療組和對(duì)照組均能降低24 h尿蛋白、升高ALB、改善腎功能及降低血脂。兩組比較，治療組臨床總有效率高于對(duì)照組(P＜0.05);治療組在治療蛋白尿、ALB、腎功能方面與對(duì)照組相比有較大優(yōu)勢(shì)(P＜0.05)，降低血脂方面略高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療組經(jīng)驍悉治療后，療效顯著。兩組經(jīng)治療后，均產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、白細(xì)胞減少、感染等方面的不良反應(yīng)，發(fā)生率分別為24%和44%，治療組不良反應(yīng)低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。因此，作者認(rèn)為以驍悉為主的綜合療法治療RNS具有很好的臨床療效，而且不良反應(yīng)少，是治療RNS的一種有效治療方案。但由于病例有限，對(duì)驍悉在RNS治療中的最佳使用劑量、遠(yuǎn)期療效、副反應(yīng)及安全性還有待進(jìn)一步隨訪和研究。

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