張 清，楊志宏，伍建林，張競文，苗延巍

腦梗死再灌注損傷是腦梗死治療過程中的繼發(fā)改變，其中梗死后出血是最為重要的病理改變之一。以往對腦梗死后出血的檢測主要依賴于CT檢查，但其敏感性、特異性僅為63.0%和57.7%[1]。研究表明MRI可檢出所有超急性期及急性期的梗死后出血[2]，在急性腦梗死后T1WI增強(qiáng)檢查出現(xiàn)腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化是提示即將出血的重要征象，但不能預(yù)測出血的程度，顯示微小出血灶不敏感。磁敏感加權(quán)成像(susceptibility-weighted imaging, SWI)是一種更新的T2*技術(shù)，對小靜脈及血液代謝產(chǎn)物極為敏感[3]，對于顯示腦梗死后出血比CT和常規(guī)MRI更加有效。本研究通過對21例大面積腦梗死患者的SWI檢查及隨訪，旨在探討SWI新技術(shù)在腦梗死再灌注損傷等方面的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2007年7月－2008年3月期間經(jīng)臨床和影像確診的21例腦梗死患者的MR檢查資料。按照Adamas標(biāo)準(zhǔn)[4]，梗死灶面積＞3 cm2，并累積兩個(gè)以上解剖部位的大血管主干供血區(qū)的腦梗死稱為大面積腦梗死，本組21例均符合標(biāo)準(zhǔn)且納入本研究。其中男14例，女7例，年齡20～83(平均60歲)。依發(fā)病時(shí)間分以下五期：超急性期3例(發(fā)病后6小時(shí)內(nèi))，急性期7例(7～24小時(shí))，亞急性期5例(1～7天)，穩(wěn)定期4例(8～14天)；慢性期2例(大于15天)。所有病例在MR檢查期間均行營養(yǎng)血管神經(jīng)(胞二磷膽堿1 g，qd)和抗血小板聚集藥物治療(阿司匹林100 mg，qn)，未行溶栓治療。

1.2 方法

1.2.1 NIHSS評分：采用美國國家健康研究所腦卒中分級量表(National Institutes of Health stroke scale，NIHSS)，由神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)師對所有21例患者的臨床癥狀與狀態(tài)進(jìn)行評分。

1.2.2 MR成像方法：應(yīng)用美國GE Signa HD 1.5 T Echospeed磁共振掃描儀。采用8通道頭部表面線圈，MR掃描序列包括：自旋回波(SE)矢狀位T1WI、軸位T1WI、FSE T2WI、擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)和磁敏感加權(quán)成像(SWI)。顯示腦梗死患者自發(fā)性出血的程度和小血管的數(shù)目。

1.2.3 SWI數(shù)據(jù)處理及測量：將SWI采集的原始數(shù)據(jù)傳輸?shù)紾E Adw 4.3工作站應(yīng)用SWI和Functool軟件對圖像進(jìn)行處理。MR圖像觀察內(nèi)容包括：腦梗死內(nèi)有無出血、出血面積及梗死區(qū)周圍小血管數(shù)量與大小。應(yīng)用SPIN(signal process in neuroimaging，美國Wayne State University提供)專業(yè)軟件測量SWI顯示的梗死區(qū)出血面積與最大梗死面積的比值以及周邊微小血管數(shù)量。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件，對大面積腦梗死后有無出血、出血量的程度及周圍微小血管的顯示程度，與臨床NIHSS評分變化進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析，以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 大面積腦梗死再灌注損傷出血程度與NIHSS評分相關(guān)性

本組21例大面積腦梗死病例隨診中，16例（76.2%）發(fā)生自發(fā)性梗死后出血，其中重度出血者4例，占25.0%；中度出血者有5例，占31.3%；輕度出血者7例，占43.8%，見表1。經(jīng)Spearman相關(guān)性分析，腦梗死后重度出血程度與臨床NIHSS評分的變化有良好的正相關(guān)性(rs=0.765, P=0.001)(圖1、2)。

表1 大面積腦梗死后自發(fā)性出血程度與相應(yīng)NIHSS評分結(jié)果(n=16)

2.2 大面積腦梗死灶周圍小血管顯示程度與NIHSS評分相關(guān)性

本組21例大面積腦梗死病灶周圍有14例顯示低信號的小血管影，占67%，在SWI上觀察尤為清晰和明顯，呈彎曲和/或擴(kuò)大的線與條狀低信號影。

根據(jù)顯示血管數(shù)目和粗細(xì)將其分為3度：II度為明顯顯示，血管數(shù)目＞10條，且直徑大于對側(cè)小血管；I度為輕度顯示：血管數(shù)目1～10條，血管直徑與對側(cè)相仿；0度為未顯示。本組病例中表現(xiàn)為II度者有10例(47.6%)，I度者有4例(19.0%)，0度者為7例(33.3%)(見表2和圖3)。本組小血管顯示程度與臨床NIHSS評分值的Spearman相關(guān)分析無顯著相關(guān)性(rs=0.408, P=0.066)。

表2 大面積腦梗死灶周圍小血管顯示程度與NIHSS評分結(jié)果(n=21)

3 討論

3.1 腦梗死后再灌注損傷的機(jī)制與表現(xiàn)

腦梗死后再灌注損傷是指發(fā)生腦梗死后一定時(shí)間內(nèi)，梗死組織的血液重新恢復(fù)供應(yīng)，其功能不僅沒有恢復(fù)，卻出現(xiàn)更加嚴(yán)重的腦功能障礙，稱之為腦梗死后再灌注損傷(cerebral ischemic reperfusion,CIR)[5]。CIR在解剖形態(tài)學(xué)上主要表現(xiàn)為梗死后周圍水腫和梗死后出血，其中梗死后出血是最為嚴(yán)重的表現(xiàn)，也是臨床治療所必須關(guān)注的問題。

CIR發(fā)病機(jī)制主要與自由基的生成、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、興奮性氨基酸毒性、白細(xì)胞的浸潤、血小板和補(bǔ)體的激活等導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，微血管結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，梗死后血流的過度灌注以及血腦屏障的破壞等有關(guān)[6]。大面積腦梗死后由于腦水腫，特別是血管源性水腫，使腦梗死周圍毛細(xì)血管受壓而發(fā)生缺血壞死，血管內(nèi)皮破損，隨著側(cè)支循環(huán)的開放，已經(jīng)發(fā)生壞死的毛細(xì)血管破裂引起梗死周邊斑點(diǎn)片狀出血[7]。本研究21例大面積腦梗死中有16例均可見不同程度出血，多發(fā)生在梗死灶周邊皮質(zhì)區(qū)及皮質(zhì)下腦組織，且呈斑片狀融合。

CIR所致腦出血分為自發(fā)性出血和醫(yī)源性出血兩種。前者是腦梗死在病變自然演變過程中出現(xiàn)的，影像學(xué)顯示其發(fā)生率為50%；病理資料顯示有50%～70%栓塞性腦梗死灶可發(fā)生出血。后者是指急性腦梗死在溶栓過程中發(fā)生的出血，發(fā)生率為5.6%～43.3%。一般在3～6小時(shí)以內(nèi)的超急性期腦梗死適合進(jìn)行溶栓治療，但實(shí)際上許多患者往往超過了該時(shí)間窗，多不能進(jìn)行溶栓治療，故CIR所致的自發(fā)性出血更多見。本組收集21例大面積腦梗死患者均未使用溶栓藥治療，自發(fā)性出血有16例，占76.2%，較文獻(xiàn)報(bào)道偏高，可能與SWI對出血極為敏感有關(guān)，本組多為輕中度出血，多位于皮質(zhì)下及鄰近腦實(shí)質(zhì)，可能與側(cè)支循環(huán)大多屬于柔腦膜皮質(zhì)血管有關(guān)。

3.2 SWI顯示腦梗死灶微小出血及定量評價(jià)出血程度

腦梗死微量出血的存在可能增加溶栓治療或使用其他強(qiáng)烈的抗凝藥物引起出血的風(fēng)險(xiǎn)性，因此，及早明確是否伴有出血對臨床治療用藥的選擇是至關(guān)重要的[8]。本組病例中，在大面積腦梗死的急性期，SWI即可發(fā)現(xiàn)粟粒狀多發(fā)微小出血灶，在亞急性期隨訪發(fā)現(xiàn)病變擴(kuò)大融合，臨床癥狀加重，臨床NIHSS評分也增加，因此，筆者認(rèn)為顯示多發(fā)微小出血的患者應(yīng)停止進(jìn)行溶栓治療，慎用強(qiáng)烈抗凝藥物，以預(yù)防出血面積的擴(kuò)大而加重腦功能損傷。本研究還發(fā)現(xiàn)多數(shù)CIR所致的自發(fā)性出血并不影響患者的神經(jīng)功能的恢復(fù)，這些出血多為輕中度出血(12例，占75.0%)，出血部位多位于皮質(zhì)及皮質(zhì)下腦組織，以及豆紋動(dòng)脈分布的基底節(jié)區(qū)，其出血量往往小于梗死面積的1/3，無明顯占位效應(yīng)。這說明早期斑點(diǎn)狀出血屬于局部血流的再灌注，是血管再通的表現(xiàn)，從而判定此時(shí)局部缺血的腦組織有部分存活[9]。因此，急性腦梗死再灌注損傷的自發(fā)性單發(fā)微小出血灶可能是腦梗死的一個(gè)自然演變過程，是血管再通的表現(xiàn)，有利于患者的神經(jīng)功能恢復(fù)。對于多發(fā)粟粒狀微小出血灶，應(yīng)密切觀察，可能是彌漫性出血傾向的表現(xiàn)。多發(fā)微小出血可形成斑片狀融合，并伴有一定的占位效應(yīng)，會加重患者的臨床神經(jīng)癥狀，易造成更多的腦梗死后遺癥。本組16例自發(fā)性梗死后出血中有4例為重度出血，其出血面積大于梗死灶最大面積的30%，有輕中度占位效應(yīng)，臨床NIHSS評分增高2～3分，并且出現(xiàn)無炎癥性發(fā)熱、頭痛、躁動(dòng)以及情緒障礙等癥狀。在對其隨訪過程中，發(fā)現(xiàn)部分出血可吸收、減少，最后形成的含鐵血黃素沉積范圍減小，另外，多量出血往往伴有腦梗死后遺癥的出現(xiàn)，除神經(jīng)功能障礙外，還多伴有抽搐、性格改變等癥狀。

3.3 SWI顯示與評價(jià)腦梗死灶周圍微小血管

動(dòng)物試驗(yàn)顯示在腦缺血發(fā)生以后，病變周圍側(cè)支循環(huán)可以迅速建立，部分血流可迅速恢復(fù)而形成缺血局部的高灌注[10]。及早有效的側(cè)支循環(huán)的建立，再灌注的形成，有利于挽救缺血半暗帶，使得缺血區(qū)域得到血液再供應(yīng), 以增加氧和其他營養(yǎng)物質(zhì)，同時(shí)也能帶走缺血組織產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，如自由基、酸性產(chǎn)物、炎性因子等，以達(dá)到保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用，另外，再灌注可將藥物包括對抗再灌注損傷的藥物帶到病灶區(qū)內(nèi)，以達(dá)到治療的目的[11]。然而，持續(xù)高灌注最終亦會導(dǎo)致腦梗死。因此，對腦梗死后周圍的血管側(cè)支循環(huán)監(jiān)測具有重要的臨床意義。

本組病例中，SWI發(fā)現(xiàn)有14例在超急性期、急性期和亞急性期梗死灶的周圍出現(xiàn)小血管影，SWI和Phase圖像均呈低信號影，多位于側(cè)腦室和皮質(zhì)周圍，隨訪發(fā)現(xiàn)有微小血管明顯顯示的病例，其臨床NIHSS預(yù)后評分較輕度和無微小血管顯示的略好，雖然統(tǒng)計(jì)學(xué)無明顯差異(rs=0.408，P=0.066)，但筆者認(rèn)為可能是本研究樣本量較少，選擇的患者病情相對都較輕有關(guān)系。另外，筆者還發(fā)現(xiàn)這些微小血管在伴有再灌注損傷引發(fā)出血后不再顯示，提示這些微小血管參與了病變周圍的側(cè)支循環(huán)，是屬于腦梗死后血流再灌注的一個(gè)組成部分，表現(xiàn)了梗死后腦血流動(dòng)力學(xué)的一個(gè)狀態(tài)。這些微小血管在SWI上顯示的原因可能為：①急性腦梗死后，局部血氧飽和度明顯降低，去氧血紅蛋白增多，促使其微小血管顯影；②急性腦梗死后，由于血流動(dòng)力學(xué)改變，使周圍小血管血流速度減慢，從而在SWI上顯示；③急性腦梗死后，側(cè)支循環(huán)的建立多位于皮質(zhì)區(qū)，多是柔腦膜皮質(zhì)的側(cè)支循環(huán)血管，其流速慢且局部組織血氧飽和度減低，從而得以顯示。隨著柔腦膜皮質(zhì)側(cè)支循環(huán)的建立，梗死區(qū)缺血組織部分再灌注形成，加上血腦屏障的破壞，從而導(dǎo)致再灌注損傷，并發(fā)梗死后出血。梗死后出血的量與患者的年齡、梗死的時(shí)間、患者基礎(chǔ)血管疾病等有關(guān)系[12]。梗死后再灌注損傷導(dǎo)致的自發(fā)性出血，是血管再通的表現(xiàn)，因此，隨著血管的再通，梗死周圍血管的血流動(dòng)力減小，血流流速恢復(fù)正常，血氧飽和度有所提高，導(dǎo)致這些微小血管顯影的消失。通過本組病例，筆者認(rèn)為SWI能夠監(jiān)測急性腦梗死病變區(qū)周圍的側(cè)支循環(huán)，為臨床治療及預(yù)后判斷提供有價(jià)值的信息。

3.4 對腦梗死預(yù)后的評價(jià)

由于SWI的高磁化敏感性，不僅可以顯示腦梗死病灶周圍的靜脈和血流緩慢的小血管，還可以顯示較大血管內(nèi)的血栓。在本組大面積腦梗死病例中，部分病例在超急性期、急性期和亞急性期病灶SWI即顯示沿大血管主干走行的信號缺失影，考慮是血栓本身和血管阻塞導(dǎo)致遠(yuǎn)端的低血流量相關(guān)的動(dòng)脈血氧飽和度降低所致。該低信號影在穩(wěn)定期和慢性期消失，部分呈等信號，反映了血栓內(nèi)去氧血紅蛋白成分機(jī)化、吸收和膠質(zhì)增生的過程，同時(shí)也可能是部分血管再通導(dǎo)致局部血氧飽和度有所恢復(fù)，從而使梗死血管走行區(qū)的低信號影消失。因此，SWI有望成為無創(chuàng)評價(jià)腦梗死發(fā)生、發(fā)展與預(yù)后的影像學(xué)有效手段。

由于本組各期隨訪病例數(shù)較少，且患者病情相對較輕，部分研究結(jié)果需進(jìn)一步增加病例和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)。此外，SWI檢測腦出血時(shí)，磁敏感效應(yīng)產(chǎn)生的信號不僅由去氧血紅蛋白產(chǎn)生，還有其他原因如腦組織內(nèi)鐵和神經(jīng)膠質(zhì)增生等，因此增加了SWI信號表現(xiàn)評價(jià)的復(fù)雜性。但SWI對血氧水平的變化和微量出血的敏感性和相對有效性，將在臨床腦梗死患者的定量診斷評價(jià)、治療隨訪以及判定預(yù)后等方面發(fā)揮重要的作用。

[1]Berger C, Fiorelli M, Steiner T, et al.Hemorrhagic transformation of ischemic brain tissue, a symptomatic or symatomatic? Stroke, 2001, 32(6): 1330-1335.

[2]Arnould MC, Grandin CB, Peeters A, et al.Comparison of CT and three MR sequences for detecting and categorizing early (48 hours) hemorrhagic transformation in hyperacuter ischemic stroke.AJNR Am J Neuroradiol,2004, 25(6): 939-944.

[3]Haacke EM, Xu Y, Cheng YC, et al.Susceptibility weighted imaging (SWI).Magn Reson Med, 2004, 52(3):612-618.

[4]Adams HP Jr, Bendixen BH, Kappelle LJ, et al.Classification of subtype of acute ischemic stroke.Definitions for use in a multicenter clinical trial.TOAST Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment.Stroke,1993, 24(1): 35-41.

[5]Larrue V, von Kummer R, Müller A, et al.Risk factors for severe hemorrhagic tranformation in ischemic stroke patients treated with recombinant tissue plasminogen activator, a secondary analysis of the European-Astralilasian acute stroke study (ECASS Ⅱ).Stroke,2001,32(2): 438-441.

[6]Pan J, Konstas AA, Bateman B, et al.Reperfusion injury following cerebral ischemia: pathophysiology, MR imaging, and potential therapies.Neuroradiology, 2007,49(2): 93-102.

[7]Trouillas P, von Kummer R.Classification and pathogenesis of cerebral hemorrhages after thrombolysis in ischemic stroke.Stroke, 2006, 37(2): 556-561.

[8]Sehgal V, Delproposto Z, Haddar D.Susceptibilityweighted imaging to visualize blood products and improve tumor contrast in the study of brain masses.J Magn Reson Imaging, 2006, 24(1): 41-51.

[9]Vernooij MW, Ikram MA, Wielopolski PA, et al.Cerebral Microbleeds: Accelerated 3D T2*-weighted GRE MR Imaging versus Conventional 2D T2*-weighted GRE MR Imaging for Detection.Radiology, 2008, 248(1): 272-277.

[10]Schaffer CB, Friedman B, Nishimura N, et al.Two-photon imaging of cortical surface microvessels reveals a robust redistribution in blood flow after vascular occlusion.PLoS Biol, 2006, 4(2): 258-270.

[11]Li P, Murphy TH.Two-photon imaging during prolonged middle cerebral artery occlusion in mice reveals recovery of dendritic structure after reperfusion.J Neurosci, 2008,28(46): 11970-11979.

[12]Kastrup A, Gr?schel K, Ringer TM, et al.Early disruption of the blood-brain barrier after thrombolytic therapy predicts hemorrhage in patients with acute stroke.Stroke,2008, 39(8): 2385-2387.