董佳康，龐廣昌*

(天津市食品生物技術(shù)重點實驗室，天津商業(yè)大學(xué)生物技術(shù)與食品科學(xué)學(xué)院，天津 300134)

發(fā)酵乳中乳酸的多種生理功能

董佳康，龐廣昌*

(天津市食品生物技術(shù)重點實驗室，天津商業(yè)大學(xué)生物技術(shù)與食品科學(xué)學(xué)院，天津 300134)

食品的功能化是當(dāng)今世界食品發(fā)展的主要趨勢之一，因此具有營養(yǎng)保健功效的發(fā)酵乳逐漸成為市場開發(fā)的熱點。本文綜述乳酸與肌肉疲勞、疾病診斷、機(jī)體能量代謝之間的關(guān)系及其抗癌作用，為進(jìn)一步開發(fā)利用發(fā)酵乳中的乳酸提供參考。

乳酸；肌肉疲勞；疾病診斷；能量代謝；抗癌

Abstract：Functional foods are becoming one of the main development trends of the food industry. Now fermented milk with nutritional and health function is becoming a hot spot for the exploitation of the world market. This paper is structured in four sections. Section 1 covers pertinent topics on the conception of lactic acid as the most cause of skeletal muscle fatigue; section 2 discusses the meaning of lactic acid as a prognostic factor; section 3 identifies the relation between lactic acid and fuel supply for energy metabolism; and the last section reviews the potential of lactic acid as a anti-cancer agent.

Key words：lactic acid；muscle fatigue；disease diagnosis；energy metabolism；anti-cancer

發(fā)酵乳是一類經(jīng)微生物發(fā)酵后的乳制品，是當(dāng)今乳制品研究開發(fā)的一個主流。隨著生活水平的提高，人們對食品加大了保健功效的需求。發(fā)酵乳由于乳酸菌的發(fā)酵作用，在營養(yǎng)成分得到改善的同時，也產(chǎn)生了一些生理活性物質(zhì)，乳酸就是其中的重要活性物質(zhì)之一。

關(guān)于乳酸研究的歷史源遠(yuǎn)流長，最早可能起源于1808年。當(dāng)時Gladden[1]在肌肉中發(fā)現(xiàn)了乳酸并且得出“肌肉中的自由乳酸的含量與肌肉訓(xùn)練的強(qiáng)度成比例”的結(jié)論。自從1808年Gladden發(fā)現(xiàn)了肌肉中的乳酸的若干年后，雖然有大量關(guān)于乳酸的研究報道，但是大多數(shù)科學(xué)家卻一直把乳酸當(dāng)作一種無用的無氧代謝廢棄產(chǎn)物。

20世紀(jì)70年代，一場關(guān)于“乳酸的革命”發(fā)生了。Brooks[2]于1985年提出了著名的“乳酸穿梭”的概念；而Philp等[3]于2005年提出了一個更為新穎的概念：乳酸作為一種信號分子，能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞和全身的代謝過程。至此，關(guān)于乳酸的研究真正跨入了一個新的時代，乳酸不再作為一種無用的代謝產(chǎn)物，而是作為一種重要的功能性成分而被廣泛研究。因此，本文對近年來乳酸的相關(guān)研究及其與肌肉疲勞、疾病診斷、機(jī)體能量代謝之間的關(guān)系和其抗癌作用進(jìn)行綜述，旨在為進(jìn)一步開發(fā)利用發(fā)酵乳中的乳酸提供參考。

1 乳酸與肌肉疲勞

1.1 乳酸與肌肉疲勞悖論

1808年，Gladden[1]在疲勞的動物肌肉中發(fā)現(xiàn)了成比例積累的乳酸，相繼有大量的研究結(jié)果[4-6]表明：在肌肉劇烈運(yùn)動過程中乳酸積累與肌肉疲勞程度之間有著密切關(guān)系，同時也有大量的文獻(xiàn)[7-8]報道肌肉力量的喪失與肌肉內(nèi)pH值水平的下降密切相關(guān)，從而形成了迄今為止一直被廣大運(yùn)動員與部分研究學(xué)者普遍認(rèn)同的觀點：乳酸是衡量肌肉運(yùn)動強(qiáng)度與疲勞程度的一個主要指標(biāo)[9]，即在肌肉強(qiáng)烈活動下，“代謝廢棄產(chǎn)物”乳酸的積累導(dǎo)致了肌肉的酸中毒[10]，并進(jìn)而造成了運(yùn)動肌肉的疲勞。因為在生理pH值下，99%的乳酸可以解離成乳酸陰離子和H+；在肌肉運(yùn)動與收縮的過程中，血清中的乳酸陰離子和H+均可以達(dá)到很高的水平；而肌肉中高濃度的H+可以抑制肌肉的功能[11-12]，具體表現(xiàn)是：1)減少了橫橋由弱向強(qiáng)狀態(tài)的過渡；2)抑制了最大收縮速度；3)抑制了肌原纖維中ATP 酶的活性；4)抑制了糖酵解的效率；5)通過抑制肌鈣蛋白中碳與Ca2+的結(jié)合減少了橫橋的活性；6)通過抑制肌漿網(wǎng)中ATP 酶的活性而抑制Ca2+的攝取。

然而，最近10年相關(guān)領(lǐng)域的研究已經(jīng)開始對“乳酸-酸中毒-肌中毒”的觀點產(chǎn)生了質(zhì)疑。Westerblad等[13]通過對哺乳動物肌肉方面的研究發(fā)現(xiàn)，在體外刺激肌肉纖維的實驗中，當(dāng)實驗溫度接近哺乳動物的生理溫度時，增加的H+對減少肌肉對Ca2+的敏感度，最大收縮速度和最大張力的影響將“不復(fù)存在”；并且他們推斷，肌肉疲勞過程中由于磷酸肌酸分解而釋放的無機(jī)Pi和ATP分解過程中所釋放的質(zhì)子，似乎才是造成肌肉疲勞的主要原因。但很可惜，他們的研究并沒有將Ca2+釋放能力的下降、pH值的降低與無機(jī)Pi的升高三者綜合到一起來進(jìn)行對比分析。與此同時，乳酸的積累與磷酸肌酸分解和ATP分解釋放出質(zhì)子，這三個過程都是在肌肉劇烈運(yùn)動下同時發(fā)生的[14-15]，這就進(jìn)一步誤導(dǎo)了人們相信乳酸是引起細(xì)胞酸化乃至肌肉疲勞的原因。

1.2 乳酸對肌肉的保護(hù)作用

如今，一個更為嶄新的假說由Nielsen等[16]提出：乳酸很可能對肌肉起到了保護(hù)作用。在他們的實驗中，用分離出的肌纖維放置在含高濃度K+的緩沖液中使其達(dá)到強(qiáng)直，再放到20mmol/L的乳酸緩沖液中，觀察到其強(qiáng)直狀態(tài)減少。Nielsen等[16]認(rèn)為高強(qiáng)度鍛煉下肌肉中產(chǎn)生的乳酸，可以平衡胞外高濃度的K+所產(chǎn)生的抑制肌肉力量的效果，從而起到增加肌肉力量與保護(hù)肌肉的作用。最近，Pedersen等[17]的研究結(jié)果進(jìn)一步證實了Nielsen等的觀點。

乳酸不但有可能對肌肉具有保護(hù)作用，最近的一些研究結(jié)果暗示乳酸對鍛煉中的疼痛感覺具有影響。酸敏感離子通道家族(acid-sensitive ion channel family，ASCIs)是一種Na+通道家族。McCleskey等[18]提出ASCI通道會被Ca2+關(guān)閉，從而阻止Na+進(jìn)入通道。而H+的積累能夠減少Ca2+的親和力并促進(jìn)Ca2+的釋放，使Na+進(jìn)入通道以產(chǎn)生對興奮組織的去極化作用。因此，pH值水平的改變可以改變ASCI通道的活性，從而增加肌肉的收縮能力，延緩疲勞的發(fā)作或起終止運(yùn)動信號傳遞的作用。乳酸似乎正是通過加強(qiáng)ASCI3的敏感性，使得ASCI通道在較低的H+水平下一直處于開放狀態(tài)并對乳酸更加敏感，即乳酸通過向神經(jīng)細(xì)胞發(fā)出信號以表明運(yùn)動的強(qiáng)度，從而造成疼痛感，使肌肉或其他器官在發(fā)生損傷前減少或終止運(yùn)動。

2 乳酸與疾病診斷

血液乳酸水平常被研究者們作為診斷某些人類疾病嚴(yán)重程度如機(jī)體血流灌注不足和休克的一個重要“標(biāo)記”或“指示參數(shù)”[19-21]。因此，血液乳酸水平常常被廣泛地作為判斷一些病?；颊呱眢w機(jī)能狀況的一個可靠“預(yù)測因子”。

2.1 乳酸與腦損傷診斷

乳酸與腦損傷之間的關(guān)系一直備受爭議。Elizabeth等[22]發(fā)現(xiàn)正常血壓下的腦損傷患者的乳酸水平隨損傷的嚴(yán)重程度而增加；腦外傷患者體內(nèi)無氧代謝增加的乳酸或許不僅對受傷期間的大腦起到了保護(hù)的作用，并且可以作為一種潛在的用于診斷腦損傷與預(yù)測后遺癥的有效工具。像其他組織一樣，乳酸可以由損傷而導(dǎo)致局部缺氧的大腦釋放。大腦嚴(yán)重?fù)p傷以后，血液和腦脊髓液中的乳酸含量均升高，血液中的乳酸在損傷后的24～36h趨于正常，而腦脊髓液中的乳酸含量依然高于正常水平[23]。

Elizabeth等[22]通過對555名正常血壓的腦損傷患者使用單變量和多變量分析的方法，對患者體內(nèi)乳酸水平與格拉斯哥昏迷程度之間的聯(lián)系進(jìn)行了分析，并對患者剛?cè)朐簳r的乳酸水平與神經(jīng)機(jī)能進(jìn)行了相關(guān)性分析。通過參照患者的損傷嚴(yán)重程度得分和年齡因素，發(fā)現(xiàn)增加的乳酸與腦損傷的嚴(yán)重程度密切相關(guān)(P＜0.0001)。輕度損害、中度損害和重度損傷患者入院時體內(nèi)的乳酸水平分別是(2.2±0.07)、(3.7±0.7)mmol/L和(4.7±0.8)mmol/L(P＜0.01)。中度損害和重度損傷并且入院時體內(nèi)的乳酸水平大于5mmol/L的患者更加可能以正常的精神狀態(tài)出院(P＜0.0001)(出院時對患者的神經(jīng)機(jī)能與精神狀態(tài)的診斷結(jié)果可以預(yù)測6個月至1年的神經(jīng)機(jī)能與精神狀態(tài)[24-25])。因此，乳酸可能不僅對受傷期間的大腦起到了保護(hù)的作用，并且可以作為一種用于診斷腦損傷與預(yù)測后遺癥的有效工具[22]。

2.2 乳酸與CO中毒診斷

CO中毒將導(dǎo)致中毒患者多方面的神經(jīng)性生理損傷，如遲發(fā)型腦病和死亡等。然而與這些后遺癥的最終結(jié)果相關(guān)的因素到底有哪些，至今仍不是十分清楚。高水平的血液乳酸是組織缺氧與血流灌注不足的信號，而乳酸的清除也是一項可靠的評價機(jī)體生理水平的指標(biāo)[26-27]，一些報道[28-29]已經(jīng)指出最初患者機(jī)體的血液乳酸水平與CO中毒的嚴(yán)重程度相關(guān)。

Shigeaki等[30]最近對3例同時發(fā)生但最終結(jié)果不同的CO中毒自殺案例進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過10d高壓氧氣治療(hyperbaric oxygen therapy)后，最初血清乳酸為75.1mg/dL的患者一直處于昏迷狀態(tài)并于休克31d后死于中樞性尿崩癥(central diabetes insipidus)；最初血清乳酸為41.9mg/dL的患者從昏迷中蘇醒并出院，但該患者于45d后由于遲發(fā)型腦病發(fā)作而再次入院，并經(jīng)10d的高壓氧氣治療后完全康復(fù)；最初血清乳酸為26.3mg/dL的患者恢復(fù)意識并在沒有任何后遺癥的情況下完全恢復(fù)。因此Shigeaki等[30]認(rèn)為最初血液乳酸的水平可能與患者中毒后的最終結(jié)果存在相關(guān)性。因此血液乳酸水平可以作為一個可靠的診斷CO中毒患者最終結(jié)果的重要指標(biāo)。

2.3 乳酸與急性肝移植

有效地鑒別哪些患有急性肝功能衰竭的病人需要進(jìn)行急性肝移植(emergency liver transplantation)是十分必要的。一次錯誤的鑒別和移植將造成不必要手術(shù)、長期的免疫排斥和增加死亡風(fēng)險等諸多問題。由倫敦大學(xué)國王學(xué)院醫(yī)院(Kings College Hospital)所建立的移植選擇標(biāo)準(zhǔn)(KCH)已成為英國急性肝移植登記的基礎(chǔ)，并在國際間普遍使用[31-32]。然而通過對有關(guān)案例的分析發(fā)現(xiàn)，移植選擇標(biāo)準(zhǔn)的靈敏性和否定預(yù)測值(negative predictive value)是有限的，并且或許不能鑒別一部分不進(jìn)行移植就無法生還的重要患者[33-34]。因此就需要一項“補(bǔ)充的早期標(biāo)記”(supplemental early markers)來提高KCH的鑒別準(zhǔn)確性，而且要求既快速簡便又能維持KCH的專一性和臨床簡便性，同時亦增加其靈敏性。

動脈血乳酸測量就滿足以上條件，在不同疾病患者的病危時刻，動脈血乳酸水平與多種器官衰竭的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[35]，它可以快速并準(zhǔn)確地進(jìn)行測定；并且在急性肝功能衰竭中，動脈血乳酸水平反應(yīng)了外周組織和損傷的肝臟生產(chǎn)能力的增加和清除能力的下降，而這是損傷的肝臟代謝循環(huán)能力下降的結(jié)果。在這種情形下，乳酸過高也許預(yù)示了持續(xù)不變的肝臟損傷的嚴(yán)重程度和若干器官的衰竭[36]。

因此，盡管Schmidt等[37]認(rèn)為血液乳酸的水平不能作為急性肝功能衰竭患者的確切診斷指標(biāo)。但Bernal[38]還是指出，血液乳酸的測量在對急性肝功能衰竭患者的全面評價中構(gòu)成了一個有用的“元件”，并對預(yù)后起到了輔助判定作用。

3 乳酸與機(jī)體能量代謝

最近20年乳酸的研究已經(jīng)重新激起了人們的興趣，乳酸不再作為一種無用的無氧糖酵解終產(chǎn)物，而是一種能量代謝的氧化底物。最近大量的證據(jù)已經(jīng)證明乳酸在大腦、心臟、骨骼肌、一些其他的組織與器官的有氧能量代謝中具有重要作用。

3.1 乳酸與大腦供能

哺乳動物大腦的主要能源物質(zhì)是葡萄糖，并且哺乳動物大腦的主要能量接受器是神經(jīng)元，所以大腦能源代謝的傳統(tǒng)觀點是葡萄糖首選在神經(jīng)元被消耗。而最近的研究[39]表明，興奮性突觸傳遞是大量耗能的過程，神經(jīng)元細(xì)胞即可以通過代謝葡萄糖，也可以通過代謝乳酸而獲得ATP。Oz等[40]通過對葡萄糖與乳酸在大腦中的消耗速率與穩(wěn)定狀態(tài)下的濃度推斷，如果大腦中葡萄糖的供給被中斷，葡萄糖庫(glucose pool)可以維持大腦各個組織150s的正常生理功能，而乳酸庫(lactate pool)亦可以提供75s的燃料供應(yīng)。

Pellerin和Magistretti[41]在1994年培養(yǎng)星形膠質(zhì)細(xì)胞實驗及相關(guān)研究之后，提出了著名的星形膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元乳酸穿梭假說(astrocyte-neuron lactate shuttle hypothesis，ANLSH)，星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取了大量的葡萄糖并以乳酸的形式輸出，而乳酸則被神經(jīng)元細(xì)胞以底物的方式吸收并氧化，其基本原理是在神經(jīng)元細(xì)胞被谷氨酸鹽激活的過程中，星型膠質(zhì)細(xì)胞攝取了位于突觸前端、由突觸間隙通過特定的依賴Na+的谷氨酸鹽運(yùn)輸?shù)鞍姿尫诺墓劝彼猁}，從而增加了星型膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)Na+的濃度，Na+濃度的增加則誘發(fā)Na-K-ATP酶活性增加，以此來排出細(xì)胞內(nèi)的Na+。而激活排出活性需要ATP，從而誘發(fā)了星型膠質(zhì)細(xì)胞的糖酵解過程和乳酸生成。增加的星型膠質(zhì)細(xì)胞的乳酸通過位于星型膠質(zhì)細(xì)胞膜的乳酸穿梭蛋白MCTs運(yùn)輸?shù)桨?，進(jìn)而被臨近的神經(jīng)元細(xì)胞吸收在其線粒體中氧化[42](圖1)。

圖1 星形膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元乳酸穿梭示意圖Fig.1 Illustration of astrocyte-neuron lactate shuttle

圖1所示為毛細(xì)血管中的葡萄糖可以通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(GLUT1)運(yùn)輸?shù)礁浇男切文z質(zhì)細(xì)胞，或者通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白3(GLUT3)運(yùn)輸?shù)缴窠?jīng)元細(xì)胞，是它們的主要能源底物。進(jìn)入到星形膠質(zhì)細(xì)胞中的葡萄糖可以通過糖酵解生成丙酮酸，并最后生成乳酸，此時的乳酸可以通過MCT1運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞外液中(ECF)，再通過MCT2運(yùn)輸?shù)缴窠?jīng)元細(xì)胞，再在乳酸脫氫酶1(LDH1)的作用下還原成丙酮酸，進(jìn)線粒體進(jìn)行有氧氧化、供能。

Schurr[42]在Pellerin等[43]的基礎(chǔ)上提出一種更為大膽的假說：無論是有氧還是無氧、神經(jīng)元細(xì)胞還是星型膠質(zhì)細(xì)胞、休息狀態(tài)還是活動狀態(tài)，糖酵解總是進(jìn)行到最后一步，由乳酸脫氫酶催化形成乳酸；乳酸是大腦(和其他組織)糖酵解唯一的主要代謝產(chǎn)物，同時也是一種即使不唯一但也很重要的線粒體三羧酸循環(huán)的代謝底物。與此同時，Pellerin等[43]重新改進(jìn)了ANLSH并強(qiáng)調(diào)了乳酸作為一種主要的有氧能量代謝底物的概念，賦予了腦源性乳酸一個新的代謝功能。

3.2 乳酸與心臟供能

在正常的條件下，健康的心臟可以利用乳酸和葡萄糖供能，但與葡萄糖相比，乳酸顯得更適合被心肌利用。運(yùn)動的肌肉產(chǎn)生的乳酸增加了血漿乳酸的濃度，增加的血漿乳酸被心臟以一種首選燃料的方式吸收。乳酸的吸收主要用于形成丙酮酸，健康心臟中50%的丙酮酸由乳酸氧化形成，進(jìn)而為心肌氧化供能。

正常狀態(tài)與心臟衰竭狀態(tài)下心肌利用的底物不同[44]。在正常條件下，健康的心臟通過水解大約2/3的ATP來進(jìn)行心肌收縮活動，而余下的1/3則用來為離子泵供能[44-45]。在氧氣存在的條件下，98%的ATP由線粒體氧化磷酸化生成，2%的ATP則由細(xì)胞胞液糖酵解生成。而其中由線粒體氧化磷酸化生成的ATP則有60%～90%來源于脂肪酸β氧化，10%～40%來源于丙酮酸氧化。而在代謝失調(diào)型心臟衰竭中，心臟的供能方式由脂肪酸氧化轉(zhuǎn)向以碳水化合物氧化為主。因此，在心臟衰竭與局部缺血恢復(fù)的最初階段，乳酸作為一種關(guān)鍵中間代謝物通過供給丙酮酸來緩解危機(jī)時刻心臟的能量緊缺狀態(tài)[46-47]。

3.3 乳酸對機(jī)體燃料選擇的調(diào)節(jié)作用

在如今發(fā)現(xiàn)的許多脊椎動物中，燃料選擇(fue l selection)與機(jī)體運(yùn)動的強(qiáng)度密切相關(guān)。在休息或中等強(qiáng)度運(yùn)動狀態(tài)下，脂肪氧化是主要的能源物質(zhì)——ATP的來源，而隨著運(yùn)動強(qiáng)度的增加，碳水化合物氧化供能啟動，乳酸的凈生成也隨即發(fā)生。這種協(xié)調(diào)的控制就是被Philp等[3]命名的“葡萄糖-脂肪酸循環(huán)”：升高的葡萄糖刺激了胰島素的分泌，而胰島素的分泌則抑制了脂肪組織的非酯化脂肪酸的釋放，從而改變了燃料的使用與供給并導(dǎo)致碳水化合物燃料的優(yōu)先使用；在相反的情形下，當(dāng)血漿非酯化脂肪酸的水平升高(饑餓，低胰島素水平)，脂肪酸將顯著釋放并氧化，而此時血漿的葡萄糖水平則較低。Brooks等[48]提出這種底物利用的選擇，主要依賴一種在運(yùn)動強(qiáng)度響應(yīng)(增強(qiáng)碳水化合物氧化供能)和運(yùn)動耐力響應(yīng)(促進(jìn)脂肪的運(yùn)用與氧化)之間的“交替作用”(trade off)。

大量的研究結(jié)果[49]表明乳酸對此“交替作用”有直接的影響。Philp等[3]認(rèn)為乳酸可以通過減少肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶(carnitine palmitoyl-transferase)復(fù)合物與游離脂肪酸的底物親合力，同時配合H+濃度積累而產(chǎn)生的對肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1的抑制作用[50]，從而下調(diào)了自由脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，限制了機(jī)體對游離脂肪酸的攝取，進(jìn)而起到了轉(zhuǎn)換燃料使用的作用，使機(jī)體的供能物質(zhì)由脂肪酸轉(zhuǎn)換到了碳水化合物；同時隨著糖酵解和氧化磷酸化的進(jìn)行，乳酸本身又可以作為一種燃料而再次使用。因此乳酸起到了一個有效的調(diào)解機(jī)體燃料供給方式的信號作用。

4 乳酸與癌癥治療

1920年，德國科學(xué)家Warburg[51-52]通過大量觀察癌癥細(xì)胞的代謝行為，發(fā)現(xiàn)增生(腹水)腫瘤細(xì)胞以極高的速率消耗葡萄糖并釋放乳酸而非CO2，即增生的癌癥細(xì)胞并沒有發(fā)揮葡萄糖氧化代謝的全部能力來生產(chǎn)迫切需要的ATP，而是生產(chǎn)乳酸。Lopez-Rios等[53]對產(chǎn)生這種現(xiàn)象的解釋是：由于線粒體所驅(qū)動的代謝遭到了不可逆的破壞，并使氧化磷酸化過程中的瓶頸酶——線粒體H+-ATP合成酶的β催化亞基的表達(dá)在所有的人類癌癥中都下降了。由此Warburg提出了一個關(guān)于誘發(fā)癌癥起因的假說：“癌癥的發(fā)生具有一個最主要的誘發(fā)原因：正常機(jī)體的有氧糖代謝被發(fā)酵作用所取代”。癌細(xì)胞的這種行為即被稱為有氧糖酵解或瓦爾堡效應(yīng)(Warburg effect)[54]。

在瓦爾堡假說提出后的80年里，雖然僅僅有少量的證據(jù)支持瓦爾堡關(guān)于癌癥起因的假說，但是瓦爾堡效應(yīng)存在于大量的癌癥細(xì)胞的事實已得到了廣泛的證實。并且以瓦爾堡效應(yīng)為基礎(chǔ)的各種癌癥治療方案與假說也相繼提出，以乳酸代謝為主的治療方案就是其中之一。

4.1 葡萄糖供給抑制抗癌假說

許多通過抑制糖酵解來作為抗癌治療的相關(guān)策略已經(jīng)提出。在體外實驗中，葡萄糖下降的確具有強(qiáng)烈的腫瘤殺傷效果[55]。一些研究者由此提出，可以通過對非腫瘤細(xì)胞提供一種“急救燃料”(salvage fuel)，而同時利用胰島素來減少全身葡萄糖水平，以此減少腫瘤細(xì)胞生長所需的燃料供給，從而“餓死”腫瘤細(xì)胞。

同時，展現(xiàn)出瓦爾堡效應(yīng)的癌癥細(xì)胞更傾向于通過糖酵解途徑生產(chǎn)ATP和乳酸，但并不消耗乳酸，這或許是由于癌癥細(xì)胞幾乎不能利用乳酸作為燃料。因此，Maarten等[54]提出了一種抗癌假說：在不傷害正常細(xì)胞的前提下，通過誘發(fā)局部或全身性低血糖并結(jié)合可以作為“急救燃料”的乳酸供給，來有效抑制表現(xiàn)出瓦爾堡效應(yīng)的癌癥細(xì)胞的生長。具體實施方法可以通過使用本身無毒的、半衰期短并易于服用的物質(zhì)，如以靜脈注射或單臂輸液的形式供給機(jī)體胰島素和乳酸鈉鹽，并同時控制葡萄糖水平。

4.2 MCT1抑制抗癌假說

乳酸作為糖酵解的最終產(chǎn)物，在適當(dāng)?shù)奈h(huán)境下或許扮演了主要能量物質(zhì)的作用。因此Feron[56]在瓦爾堡效應(yīng)基礎(chǔ)之上，提出了一種關(guān)于腫瘤細(xì)胞的代謝共生模型(metabolic symbiosis model)：即缺氧腫瘤細(xì)胞(hypoxic tumor cells)所生成的乳酸，通過乳酸穿梭被有氧腫瘤細(xì)胞(aerobic tumor cells)攝取并作為主要的能源物質(zhì)。因此，有氧腫瘤細(xì)胞(位于血管附近)節(jié)省了葡萄糖的利用并使其更廣泛地用于缺氧腫瘤細(xì)胞(hypoxic tumor cells)的氧化供能，從而形成了一種代謝共生體(metabolic symbiont)(圖2)。圖2所示細(xì)胞中氧氣的梯度由左向右依次降低。在血管附近(左側(cè))的有氧腫瘤細(xì)胞傾向于以乳酸作為只要能源物質(zhì)，可以通過表達(dá)單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來攝取周圍環(huán)境的乳酸，并通過乳酸脫氫酶B的作用，將其轉(zhuǎn)化為丙酮酸以供線粒體有氧氧化。遠(yuǎn)離血管的缺氧腫瘤細(xì)胞由于缺乏氧氣供給，則傾向于將從周圍環(huán)境中攝取的葡萄糖進(jìn)行無氧酵解以形成乳酸，而非有氧氧化。而生成的乳酸可以通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來分泌到細(xì)胞外，而被有氧腫瘤細(xì)胞以能源的形式被吸收利用，從而形成一種腫瘤細(xì)胞的代謝共生模型：有氧腫瘤細(xì)胞以乳酸作為主要能源物質(zhì)，為缺氧腫瘤細(xì)胞節(jié)省出更多的可以利用的葡萄糖，而缺氧腫瘤細(xì)胞則通過酵解葡萄糖而生成乳酸，以供有氧腫瘤細(xì)胞作為能源物質(zhì)使用。在老鼠的腫瘤細(xì)胞中，該模型的存在得到了驗證[57]。

圖2 腫瘤細(xì)胞代謝共生模型示意圖Fig.2 Illustration of metabolic symbiosis model in tumors

單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(monocarboxylate transporters，MCTs)是乳酸穿梭與代謝共生模型的關(guān)鍵參與者。MCT4作為一種由組織缺氧所誘發(fā)的移除酵解細(xì)胞中乳酸的運(yùn)輸載體，因為其對乳酸具有較低的親合力；MCT1作為主要的使乳酸氧化型腫瘤細(xì)胞(oxidative tumor cells)攝取的運(yùn)輸載體，因為其對乳酸的親合力較高。由于在代謝共生模型中，MCT1作為一種負(fù)責(zé)有氧腫瘤細(xì)胞攝取乳酸的關(guān)鍵參與者，F(xiàn)eron[56]據(jù)此提出了一種MCT1抑制抗癌假說，即是通過抑制MCT1，阻攔有氧腫瘤細(xì)胞利用乳酸的能力而逼迫它們使用葡萄糖，從而剝奪了缺氧腫瘤細(xì)胞充足的葡萄糖供給。因此MCT1抑制起到了兩方面的作用：1)瓦解了代謝共生模型并通過作用于有氧腫瘤細(xì)胞而間接作用于缺氧腫瘤細(xì)胞；2)轉(zhuǎn)變了有氧腫瘤細(xì)胞代謝方式，使其由最初的乳酸氧化供能轉(zhuǎn)變到葡萄糖非氧化供能。如果將MCT1抑制方法與化療方法相結(jié)合，將更顯著消滅那些剩余的位于血管附近的氧化能力較好的腫瘤細(xì)胞。因為化療的對象是鎖定了一個即將死于葡萄糖饑餓的細(xì)胞群，這使腫瘤細(xì)胞對化療的殺傷效果更加敏感(圖3)。

圖3 MCT1抑制抗癌示意圖Fig.3 Illustration of anti-cancer mechanism based on MCT1 inhibition

4.3 乳酸代謝調(diào)控抗癌假說

我國早就注意到食品對健康的作用，我們的祖先甚至從陰陽學(xué)說出發(fā)，在食品和健康的關(guān)系方面積累了大量的經(jīng)驗。到目前為止，已經(jīng)有越來越多的研究結(jié)果證明，食品及其飲食習(xí)慣都對機(jī)體的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)具有重要的影響[58]。因此李可偉等[59]和李家鵬等[60]通過相關(guān)研究分析后提出：乳酸類食品和飲料很有可能在預(yù)防癌癥和惡性腫瘤的發(fā)生中起到積極作用，并由此提出了一種從乳酸代謝調(diào)控的角度進(jìn)行抗癌的設(shè)想。

代謝調(diào)控的目的就是通過控制物質(zhì)代謝的流向和通量來經(jīng)濟(jì)、高效地滿足系統(tǒng)在特定環(huán)境和狀態(tài)下的需要。眾多研究表明，癌變細(xì)胞與正常細(xì)胞相比具有明顯的反巴斯德效應(yīng)[61]。癌變細(xì)胞在組織缺氧狀態(tài)時與正常細(xì)胞一樣進(jìn)行乳酸發(fā)酵。但當(dāng)氧氣充足時，癌變細(xì)胞卻依然主要靠糖酵解途徑獲得能量，繼續(xù)產(chǎn)生乳酸，對葡萄糖的消耗速率比正常細(xì)胞要快很多，即通氧并不能抑制癌變細(xì)胞的產(chǎn)酸能力。這說明在癌細(xì)胞中乳酸-酵解途徑完全失去了正常的調(diào)控能力，乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)等一些酶從調(diào)節(jié)型升高變成了組成型升高。因此設(shè)法找到阻止癌變細(xì)胞反巴斯德行為的方法，將會是一條不錯的防癌路線。

乳酸和乳酸代謝在生物體的代謝網(wǎng)絡(luò)中扮演著重要角色，它能通過調(diào)節(jié)丙酮酸的代謝流向，調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)NADH/NAD+比值，調(diào)節(jié)機(jī)體的氧化還原和呼吸狀態(tài)。當(dāng)人體在正常狀態(tài)下，適量攝入乳酸時，會導(dǎo)致血液中的乳酸含量升高，便可模擬出類似巴斯德效應(yīng)的效果，從而使機(jī)體在非運(yùn)動狀態(tài)下即可得到鍛煉，來達(dá)到增強(qiáng)體質(zhì)和提高對不良環(huán)境抵抗力的目的，而且此過程可以誘導(dǎo)活化組織內(nèi)的B型乳酸脫氫酶，這有效地抑制了某些潛在癌變細(xì)胞的反巴斯德效應(yīng)，從而抑制其癌變的過程。因此乳酸類食品和飲料很有可能在預(yù)防癌癥和惡性腫瘤的發(fā)生中起到積極作用。

5 結(jié) 語

綜上所述，乳酸參與大量代謝器官的平衡和內(nèi)臟的協(xié)作，機(jī)體極其重要的器官如腦、心、肝、腎臟和肌肉都具備把乳酸作為葡萄糖的一種替代燃料的能力，在某些特殊情況下可以作為一種人類的“急救燃料”。乳酸已不再是一種無用的代謝廢棄產(chǎn)物，而是一種存在于細(xì)胞與器官間的重要中間代謝物，甚至是機(jī)體代謝或能源危機(jī)的一個重要參考對象和調(diào)節(jié)者，在代謝調(diào)節(jié)、疾病預(yù)測、癌癥治療等方面發(fā)揮著越來越重要的作用。

20世紀(jì)80年代開始，人們對食品的要求越來越高，除要求“補(bǔ)充營養(yǎng)”和“滿足嗜好”兩個基本功能外，還要求有“調(diào)節(jié)生理機(jī)能、預(yù)防疾病”功效。因此，富含乳酸的發(fā)酵乳必將成為關(guān)系我國民生的重要功能化日常食品之一。

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Multi-physiological Functions of Lactic Acid in Fermented Milk

DONG Jia-kang，PANG Guang-chang*
(Tianjin Key Laboratory of Food Biotechnology, College of Biotechnology and Food Science, Tianjin University of Commerce,Tianjin 300134, China)

TS252.54

A

1002-6630(2010)17-0480-07

2010-06-28

國家自然科學(xué)基金項目(30871951)

董佳康(1983—)，男，碩士研究生，研究方向為代謝工程與食品免疫學(xué)。E-mail：allnewjkang@qq.com

*通信作者：龐廣昌(1956—)，男，教授，博士，研究方向為食品生物技術(shù)及食品免疫學(xué)。E-mail：pgc@tjcu.edu.cn