劉雅茹,馮雪松,鄭 杰,劉 融

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系,遼寧沈陽(yáng)110001)

卡維地洛的化學(xué)結(jié)構(gòu)確證及其理化性質(zhì)研究

劉雅茹,馮雪松,鄭 杰,劉 融

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系,遼寧沈陽(yáng)110001)

采用UV、IR、MS、NMR等波譜技術(shù)對(duì)自制卡維地洛進(jìn)行了化學(xué)結(jié)構(gòu)確證及理化性質(zhì)研究。結(jié)果表明,所合成卡維地洛與標(biāo)準(zhǔn)品完全一致。

卡維地洛;結(jié)構(gòu);理化性質(zhì);研究

卡維地洛(Carvedilol),化學(xué)名為(±)l-(9H-咔唑-4-氧基)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基氨基]-2-丙醇,結(jié)構(gòu)式為:

卡維地洛為β受體和α1受體的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑和鈣通道阻滯劑,無部分激動(dòng)作用,同時(shí)具有抗氧自由基作用。臨床用于高血壓的治療。

作者參照文獻(xiàn)[1,2]合成了卡維地洛,并運(yùn)用紫外光譜、紅外光譜、質(zhì)譜、核磁共振譜等光譜學(xué)技術(shù)對(duì)其進(jìn)行了化學(xué)結(jié)構(gòu)確證和理化性質(zhì)研究。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試藥與儀器

卡維地洛標(biāo)準(zhǔn)品,德國(guó)Boehringer Mannheim公司。

PE-2400CHN型元素測(cè)定儀;PE1700型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr);UV-260型紫外可見分光光度計(jì)、GC-MS OP-1000型質(zhì)譜儀,日本島津;JNMGX400型超導(dǎo)核磁共振儀(溶劑CDCl3,內(nèi)標(biāo) TMS); XT-4型熔點(diǎn)測(cè)定儀。

2 結(jié)果與討論

2.1 元素分析

元素分析實(shí)測(cè)值(理論值,%)為:C 71.02(70.92), H 6.52(6.45),N 6.75(6.89)。

2.2 熔點(diǎn)

按中國(guó)藥典二部(2005年版),測(cè)定自制品熔點(diǎn)為114～115.5℃,與標(biāo)準(zhǔn)品(114～115℃)基本一致。

2.3 溶解度

溶解度測(cè)試表明,自制品易溶于吡啶、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺;溶于四氫呋喃;略溶于乙醇、甲醇、乙酸乙酯;不溶于水。

2.4 紅外光譜分析

紅外光譜測(cè)定表明,自制品和標(biāo)準(zhǔn)品的IR光譜一致。3398.6 cm-1處為咔唑的ν(N-H);3301 cm-1處的弱峰為仲胺的ν(N-H);3176 cm-1處的寬峰為醇的ν(O-H);1102 cm-1處為仲醇的δ(C-O-H),說明仲醇的存在;2929 cm-1處為CH2中ν(C-H); 1608 cm-1、1589 cm-1、1505 cm-1、1465 cm-1處為苯環(huán)及咔唑環(huán)的骨架振動(dòng);751 cm-1、742 cm-1處為芳環(huán)的ν(C-H);1256 cm-1、1223 cm-1、1123 cm-1處為芳環(huán)的特征吸收峰。證實(shí)分子中存在-N H、-OH、苯環(huán)及咔唑環(huán)。

2.5 質(zhì)譜分析

自制品的EI-MS的主要開裂途徑如圖1所示。

質(zhì)譜測(cè)定結(jié)果表明,卡維地洛質(zhì)譜數(shù)據(jù)與分子裂解過程的解析相一致。其分子離子峰為406,證明自制品的分子量為406,與C24H26N2O4吻合。

2.6 核磁共振分析

2.6.11HNMR分析

自制品和標(biāo)準(zhǔn)品的1HNMR光譜一致。δ,ppm:8.31(s,1H,N-H),8.29(d,J=7.7 Hz,1H,C2-H), 7.41～7.22(多重峰,4H,C3、8、9‘、10-H),7.06(d,J=8.1 Hz),1H,C7-H),6.97～6.96(多重峰,4H,C19、20、21、22-H),6.68(d,J=7.8 Hz,1H,C4-H),4.29～4.16(多重峰,5H,C13、14、17-H),3.86(s,3H,C24-H),3.13～2.97 (多重峰,4H,C15、18-H),2.5(寬峰,2H,OH、NH)。

圖1 卡維地洛的主要開裂途徑Fig.1 Main cleavage path of carvedilol

加入D2O后,δ8.31和δ2.5能被重水交換掉,表明該氫為活波氫,而卡維地洛的化學(xué)結(jié)構(gòu)式中有-N H氫及-OH氫,與其結(jié)構(gòu)相吻合。

2.6.213CNMR分析

自制品和標(biāo)準(zhǔn)品的13CNMR光譜一致。δ,ppm: 155.10(C1),149.61(C18),148.15(C23),140.93(C5), 138.72(C6),126.62(C3),124.95(C8),122.92(C10), 122.46(C11),121.62(C21),120.91(C20),119.62(C9), 114.07(C22),112.64(C12),111.82(C19),110.01(C7), 103.81(C4),101.18(C3),70.24(C13),68.71(C18),68.37 (C24),55.74(C14),51.90(C16),48.64(C15)。

2.7 紫外光譜分析

自制品和標(biāo)準(zhǔn)品的UV光譜一致。自制品的甲醇溶液經(jīng)紫外測(cè)定:λmax為242.3 nm、285.5 nm。其中242.3 nm吸收峰為苯環(huán)的B譜帶、285.5 nm吸收峰為雜環(huán)芳環(huán)的n→π＊電子躍遷吸收譜帶。證明分子中有芳雜環(huán)存在,與其結(jié)構(gòu)相吻合。

2.8 綜合分析

13CNMR圖譜表明本品共有24個(gè)碳原子。結(jié)合化學(xué)位移分析,sp3雜化的碳原子有6個(gè),均與雜原子相連,1HNMR中 3.86 ppm處的單峰為苯環(huán)上-OCH3的吸收峰,另外5個(gè)碳原子有3個(gè)與氧原子相連,2個(gè)與氮原子相連。IR和1HNMR分析表明本品含有-OH和-NH。因此,本品飽和部分的結(jié)構(gòu)為:-OCH2CH(OH)CH2NHCH2CH2O-。sp2雜化的碳原子有18個(gè),說明分子中有3個(gè)苯環(huán)和另一個(gè)不飽和官能團(tuán)。據(jù)IR中ν(N-H)和1HNMR中8.31 ppm可與D2O交換的峰及有11個(gè)與芳環(huán)相連的質(zhì)子分析,本品有一個(gè)單取代的咔唑環(huán)和一個(gè)二取代的苯環(huán)。據(jù)1HNMR、13CNMR及IR分析,咔唑環(huán)為4位取代,苯環(huán)為鄰二取代[3,4]。元素分析及質(zhì)譜分析進(jìn)一步說明本品的分子式為C24H26N2O4,其不飽和度為13。

3 結(jié)論

經(jīng)UV、IR、MS、NMR等一系列光譜學(xué)分析,表明所合成的化合物是(±)l-(9H-咔唑-4-氧基)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基氨基]-2-丙醇,與卡維地洛標(biāo)準(zhǔn)品完全一致。

[1] Leinert Herbert.Process for the preparation of optically-active carbazole derivatives,new R-and S-carbazole derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds[P]. USP 4 697 022,1987-09-27.

[2] Wiedemann Fritz Kampe,Wolfgang Thiel,Max Sponer,et al.Carbazolyl-(4)-oxypropanolamine compounds and therapeutic compositions[P].USP 4 503 067,1985-05-05.

[3] 姚新生.有機(jī)化合物光譜解析[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社, 1999:278-280.

[4] 吳立軍.天然藥物化學(xué)(第四版)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社, 2003:376-397.

Identification of Chemical Structure of Carvedilol and Study on Its Physico-Chemical Properties

LIU Ya-ru,FENG Xue-song,ZHENGJie,LIU Rong
(Department ofPharmacy,College of B asic Medical Science,China Medical University,S henyang110001,China)

The structure of carvedilol was identified by a series of spectrum techniques,such as UV,IR,MS and NMR.And its physico-chemical properties were studied.The results showed that the self-made carvedilol was in accordance with the standard.

carvedilol;structure;physico-chemical property;study

O 657 R 971

A

1672-5425(2010)06-0088-02

2010-03-18

劉雅茹(1962-),女,河北景縣人,教授,主要從事藥物中間體的合成及藥物結(jié)構(gòu)與活性的研究。E-mail:free1962514@ yahoo.com.cn。