樓 松,龍 村,李景文,黑飛龍,于 坤,王仕剛,胡盛壽,許建屏,常 謙,劉 平,張海濤,孫寒松,王 巍

危重患者常發(fā)生血糖升高,并與不良預(yù)后相關(guān)。胰島素、胰高血糖素、糖皮質(zhì)激素、生長激素和腎上腺素均參與糖代謝的調(diào)節(jié),這些激素水平在危重患者中常發(fā)生明顯變化,尤其是在(extracorporeal circulation,ECC)下接受心臟手術(shù)的患者。對于糖尿,病及非糖尿病患者 ECC期間高血糖是死亡率及不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)后患者血糖高于 11.1 mmol/L時(shí)死亡率及并發(fā)癥都會增加[2]。

2001年Van Den Berghe的一項(xiàng)隨機(jī)對照研究表明,在外科危重患者中采用胰島素強(qiáng)化治療,將血糖控制在 6.1 mmol/L以下可以將這類患者的死亡率降低三分之一[3]。這項(xiàng)研究結(jié)果很快被廣泛接受并被列入一些診療常規(guī)[4]。目前對危重患者嚴(yán)格控制血糖的做法相當(dāng)普遍,許多專業(yè)組織都推薦對于重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)中的患者應(yīng)嚴(yán)格控制血糖[5]。

據(jù)報(bào)道至少 1%接受心臟手術(shù)的患者需要機(jī)械輔助裝置維持心功能[6-7]。目前體外膜肺氧合(extracorporealmembrane oxygenatio,ECMO)支持仍然是短期心功能支持的首選療法,為患者心功能恢復(fù)提供時(shí)間或作為過渡到心臟移植的輔助療法。ECMO的應(yīng)用將占用大量醫(yī)療資源、增加醫(yī)療費(fèi)用,短期內(nèi)死亡率較高[6-9]。因此,應(yīng)盡量設(shè)法改善 ECMO患者的預(yù)后。

我們回顧性分析 ECMO患者的臨床資料,并探索 ECMO支持期間血糖水平與預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 從 2004年到 2008年,在 21 298名心臟手術(shù)的成人患者中,對 44例患者進(jìn)行了 ECMO治療。平均年齡為(50.0±14.2)歲,平均體重為(65.5±11.3)kg。34例為男性,占 77%。44例中14例接受 CABG;10例接受瓣膜置換術(shù)或成形術(shù);2例接受 CABG+瓣膜手術(shù);4例接受先天性心臟病矯治術(shù);8例接受了心臟移植術(shù);6例接受其他手術(shù),包括 1例接受 CABG+大血管手術(shù),2例接受心包剝脫術(shù),1例接受 Bentall術(shù),2例接受肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)。其中 9%為二次手術(shù)。

本研究屬于觀察性研究,不改變現(xiàn)有的診療方案,所分析的資料不涉及任何患者隱私,因此不需取得患者的知情同意。

ECMO建立的指征為:ECC后脫機(jī)困難及心臟手術(shù)后常規(guī)治療無效的心源性休克。排除標(biāo)準(zhǔn)為:機(jī)械通氣時(shí)間大于 7天、不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙、存在抗凝治療禁忌證、心臟解剖異常未糾正。

ECMO在手術(shù)室或重癥監(jiān)護(hù)病房內(nèi)建立。部分患者在接受 ECMO治療前已安裝主動脈內(nèi)球囊反搏以降低左室后負(fù)荷、增加冠脈灌注及提供搏動血流。插管前給予肝素 100 u/kg靜脈注射,如果 30 min內(nèi)未進(jìn)行插管,需要再次測量激活全血凝固時(shí)間(ACT)。

通過調(diào)整泵流量使混合靜脈血氧飽和度維持在65%～70%之間。通過調(diào)整吸入氧濃度使出膜肺的動脈血氧分壓大于等于 300 mmHg。通過調(diào)整吸入氣流量使二氧化碳分壓維持在正常范圍。

患者無活躍出血后開始以 4 u/(kg·h)給予持續(xù)靜脈肝素泵入。根據(jù)患者出血的風(fēng)險(xiǎn)大小,將ACT維持在 140～200 s。當(dāng)血小板計(jì)數(shù)低于 50×109/L時(shí),可輸入血小板。必要時(shí)輸入其他血液制品,如紅細(xì)胞、新鮮冰凍血漿等。

所有患者機(jī)械通氣采用間歇指令通氣模式,呼吸次數(shù)為 10次 /min、潮氣量 8～12m l/kg、呼氣末正壓 6～8 cmH2O、吸入氧濃度 40%。氣道峰壓應(yīng)控制在 35 cmH2O以下。ECMO支持期間,可根據(jù)泵流量調(diào)節(jié)呼吸機(jī)參數(shù)以維持滿意的氣體交換和氧合。采用較低水平的血管活性藥物以使心肌得到充分休息。每日通過床旁超聲評估左心功能,對于左心功能差的患者,為避免心室內(nèi)血栓形成,可給予小劑量正性肌力藥物維持心室收縮。

當(dāng)患者氧合功能改善、泵流量降低時(shí)可考慮脫機(jī)?？稍跀?shù)小時(shí)內(nèi)逐漸降低泵流量。當(dāng)泵流量低于心排量的 10%水平時(shí)可以停泵。在試脫機(jī)期間ACT時(shí)間應(yīng)維持在 180～200 s。如果患者無法脫機(jī),可考慮進(jìn)行心臟移植術(shù)。部分患者因家屬要求放棄治療而被迫停機(jī)。

1.2 患者分組 血糖超過 11.1 mmol/L時(shí)給予胰島素治療。胰島素通過皮下注射或持續(xù)泵入的方式給入。ECMO治療期間每 3小時(shí)通過動脈插管抽取血樣測量血糖,并據(jù)此計(jì)算平均血糖。平均血糖≤8.9 mmol/L的患者納入第一組(n=25),其余患者納入第二組(n=19)。主要終點(diǎn)指標(biāo)為任何原因?qū)е碌脑簝?nèi)死亡,次要終點(diǎn)指標(biāo)為 ECMO期間的各種并發(fā)癥如二次開胸止血、血培養(yǎng)陽性、血栓形成、下肢缺血、溶血并需血漿置換、腎功能衰竭(血肌酐 ＞132μmol/L并需透析治療),肝功能異常(谷丙轉(zhuǎn)胺酶 ＞500 IU/L或谷草轉(zhuǎn)氨酶 ＞500 IU/L),高膽紅素血癥(總膽紅素 ＞222.3μmol/L或直接膽紅素 ＞34.2μmol/L),神經(jīng)系統(tǒng)功能異常,多器官功能障礙,消化道出血。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析 所有數(shù)據(jù)采用 SPSS 16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)變量以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,連續(xù)變量的比較采用 t檢驗(yàn)或 Mann-Whitney U檢驗(yàn)。分類變量以百分率表示,通過卡方檢驗(yàn)或 Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行分析。P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

44例成人心臟術(shù)后患者接受了靜脈-動脈ECMO治療。13例患者在 ECMO安裝前接受了心肺復(fù)蘇,持續(xù)時(shí)間為(31±22)min;8例在 ECMO安裝前安裝了主動脈內(nèi)球囊反搏(IABP);22例因脫機(jī)困難;22例因術(shù)后低心排接受 ECMO治療。24例 ECMO在手術(shù)室內(nèi)建立,20例 ECMO在重癥監(jiān)護(hù)病房建立。ECMO建立前血乳酸濃度為(11.0±6.0)mmol/L。

ECMO支持時(shí)間為(116±70)h。33例成功脫機(jī),30例康復(fù)出院。另外 3例分別死于低心排、呼吸衰竭、腎衰。

33例發(fā)生了至少一項(xiàng)與 ECMO相關(guān)的并發(fā)癥。平均每例患者發(fā)生(2.0±2.0)種并發(fā)癥。見表1。

第一組平均血糖為(6.3±0.8)mmol/L,第二組平均血糖為(10.7±2.3)mmol/L。兩組患者 ECMO前的臨床資料基本相似,見表2。第一組 8例死亡,第二組 6例死亡。兩組院內(nèi)死亡率無明顯差異,第一組患者發(fā)生高膽紅素血癥高于第二組,其余并發(fā)癥在兩組間無顯著差異,見表3。

3 討 論

危重患者常發(fā)生高血糖,這種應(yīng)激性糖尿病的嚴(yán)重程度被認(rèn)為與死亡率相關(guān)。從 Van Den Berghe提出在外科重癥患者中應(yīng)嚴(yán)格控制血糖后[3],人們開始關(guān)注胰島素強(qiáng)化治療及其對預(yù)后的影響。Catherine Ingels指出心臟術(shù)后采用胰島素強(qiáng)化治療產(chǎn)生的生存率提高可持續(xù)到術(shù)后 4年[10]。Van Den Berghe在 2006年再次指出,胰島素強(qiáng)化治療可降低ICU患者的死亡率及并發(fā)癥,尤其是在 ICU停留時(shí)間大于 3天的患者[11]。

盡管許多專業(yè)組織已經(jīng)推薦常規(guī)使用胰島素嚴(yán)格控制血糖,但隨后在 ICU患者中進(jìn)行的隨機(jī)對照試驗(yàn)卻產(chǎn)生了不同的結(jié)果。Arabi YM發(fā)現(xiàn)胰島素強(qiáng)化治療與生存率無關(guān),反而可能導(dǎo)致低血糖[12],一些研究表明低血糖也可增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[13]。

最近澳大利亞的一些學(xué)者進(jìn)行了一項(xiàng)大規(guī)模、國際性的隨機(jī)對照試驗(yàn),他們認(rèn)為嚴(yán)格控制血糖可以增加 ICU患者的死亡率[14]。一項(xiàng)薈萃分析也表明成人重癥患者中,嚴(yán)格控制血糖與死亡率無相關(guān)關(guān)系,而增加低血糖的發(fā)生率[15]。因此在對某一特殊群體采用胰島素強(qiáng)化治療控制血糖前必須慎重權(quán)衡利弊。

本文探討了成人 ECMO患者預(yù)后與治療期間血糖水平的關(guān)系。ECMO可對術(shù)后頑固性低心排進(jìn)行支持治療,但是其高昂的治療費(fèi)用,較高的死亡率令我們必須設(shè)法改善 ECMO患者的預(yù)后。

表1 ECMO相關(guān)并發(fā)癥

表2 兩組患者ECMO建立前臨床特征的比較(±s)

表2 兩組患者ECMO建立前臨床特征的比較(±s)

注:OR:手術(shù)室;ICU:重癥監(jiān)護(hù)病房;CHD:先天性心臟病

組別 男/女 年齡 體重 心肺復(fù)蘇 心肺復(fù)蘇時(shí)間 IABP 建立低點(diǎn) 乳酸(歲 ) (kg) (有 /無 ) (Min) (有 /無) (OR/ICU) (mmol/L)第一組 19/6 50.5±14.4 64.5±11.9 5/20 18±10 5/20 13/12 10.2±5.9第二組 15/4 49.1±14.2 66.8±10.6 8/11 43±25 3/16 11/8 12.3±6.1 P值 0.817 0.683 0.631 0.111 0.105 0.105 0.697 0.725第一組 10 12 8 7 0 1 5 4第二組 15 7 6 3 2 3 3 2 P值 0.128 0.377

表3 兩組患者ECMO并發(fā)癥的比較(±s)

表3 兩組患者ECMO并發(fā)癥的比較(±s)

組別 任何并發(fā)癥 二次開胸止血 感染 血栓形成 下肢缺血 溶血(有 /無 ) (有 /無 ) (有 /無 ) (有 /無 ) (有 /無) (有 /無 )第一組 17/8 8/17 3/22 3/22 1/24 2/23第二組 14/5 8/11 1/18 3/16 5/11 0/19 P值 0.682 0.490 0.622 1.000 0.070 0.498組別 腎衰 肝功能異常 神經(jīng)功能異常 多器官功能障礙 高膽紅素血癥 消化道出血(有 /無 ) (有 /無 ) (有 /無 ) (有 /無 ) (有 /無) (有 /無 )第一組 6/19 2/23 1/24 2/23 9/16 0/25第二組 2/17 2/17 1/18 0/19 1/18 3/16 P值 0.433 1.000 1.000 0.498 0.027 0.073

我們根據(jù)患者在治療期間的實(shí)際血糖的平均水平將患者分組,而不是根據(jù)事先設(shè)定的目標(biāo)血糖水平分組,這樣可以更好地反映患者治療期間的糖代謝狀況。我們認(rèn)為最重要的觀察指標(biāo)是任何原因?qū)е碌脑簝?nèi)死亡,提高生存率也是各種治療方法的主要目的。許多因素被證實(shí)與 ECMO患者的死亡率或生存率有關(guān),如女性、ECMO前接受心肺復(fù)蘇、急性腎衰[16]、年齡[6]等等。這些因素在兩組患者間均無顯著性差異,說明可能存在的混雜因素被較好的平衡掉了。

與 Van Den Berghe等學(xué)者的研究結(jié)果不同,我們未能證實(shí) ECMO治療期間的血糖水平與死亡率及并發(fā)癥存在相關(guān)關(guān)系。近期一項(xiàng)包含 6 000余例的研究也發(fā)現(xiàn),嚴(yán)格控制血糖與低血糖有關(guān),并增加 90天的死亡率。作者不推薦在危重患者中將血糖控制在 6.1mmol/L以下[14]。薈萃分析甚至提出嚴(yán)格控制血糖將提高低血糖風(fēng)險(xiǎn)達(dá) 7～8倍,這一結(jié)果在內(nèi)科或外科 ICU,以及不同目標(biāo)血糖(＜6.1mmol/L或＜8.3 mmol/L)患者中都適用[15]。

這些相互矛盾的結(jié)果可能與 Van Den Berghe研究中的一些局限性有關(guān),例如研究不是盲法試驗(yàn),不能排除某些偏倚的存在。入選患者在進(jìn)入 ICU后給予靜脈葡萄糖,這對于許多醫(yī)院來說不是常規(guī)治療。另外對照組患者的死亡率較高,也可能部分夸大了控制血糖的作用。所以 Van Den Berghe研究的結(jié)果是否可以推廣到所有重癥患者,尤其是心臟外科術(shù)后接受 ECMO的患者中,值得商榷。

需要指出的是,本研究有一些局限性需要加以注意。①本研究為單中心、觀察性研究,而且樣本量較小,只能發(fā)現(xiàn)相關(guān)關(guān)系,不能確定因果關(guān)系;②為了使兩組患者人數(shù)相近,我們選取 8.9mmol/L作為區(qū)分血糖水平的標(biāo)準(zhǔn),這一標(biāo)準(zhǔn)具有一定主觀性;③我們?nèi)狈﹂L期隨訪的結(jié)果,不能進(jìn)行長期存活率以及患者生活質(zhì)量的評估;④心臟外科術(shù)后接受ECMO支持的患者在重癥患者中只占極少部分,具有一定特殊性,此結(jié)果能否推廣到其他患者群體需要進(jìn)一步研究;⑤ICU患者因多種原因可能存在外源性葡萄糖攝入,如靜脈營養(yǎng)、藥物輸入等,本研究未能對該類治療措施對血糖的影響進(jìn)行限定及分析。因此,為明確血糖水平與 ECMO患者預(yù)后的關(guān)系尚需進(jìn)一步進(jìn)行前瞻性、隨機(jī)、對照臨床研究。

4 結(jié) 論

現(xiàn)有資料未能能證實(shí) ECMO治療期間的平均血糖水平與死亡率及并發(fā)癥存在相關(guān)關(guān)系。對于此類患者,通過胰島素強(qiáng)化治療控制血糖的作用尚需大規(guī)模臨床試驗(yàn)來證實(shí)。目前尚不能將胰島素強(qiáng)化治療作為常規(guī)在心臟外科術(shù)后成人 ECMO患者中應(yīng)用。

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