范 毅，胡 青，許 靜，王 華

（江蘇省泰州市人民醫(yī)院，江蘇 泰州 225300； 2.徐州醫(yī)學(xué)院，江蘇 徐州 221004）

近年來葡萄球菌感染特別是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染有逐漸增多的趨勢，萬古霉素類藥物幾乎是MRSA感染藥物治療依賴的最后防線，藥物敏感率達(dá)100%，故使萬古霉素的應(yīng)用也相應(yīng)增多。筆者對住院老年患者使用萬古霉素后的腎毒性及治療過程中進(jìn)行血藥濃度測定，以探討治療過程中萬古霉素對老年人腎功能的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2007年1月至2008年6月收住本院的25例老年患者，均有細(xì)菌感染的臨床癥狀及體征，實(shí)驗(yàn)室檢查連續(xù)2次以上標(biāo)本培養(yǎng)為金黃色葡萄球菌，藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果顯示對萬古霉素敏感。其中男 16例，女 9例；年齡 59～84歲，平均（66.6±18.0）歲；肺部感染3例，燒傷3例，腦外傷2例，肺栓塞1例，骨折1例；均伴有兩種以上合并癥，合并高血壓4例，糖尿病1例，惡性腫瘤1例，上消化道出血1例，慢性腎功能不全1例。

1.2 治療方法

均給予萬古霉素（穩(wěn)可信，美國禮來制藥有限公司）0.5～1.0 g，每天2次，靜脈滴注，療程4～18 d，平均11 d。所有患者用藥前后均做血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能監(jiān)測，并根據(jù)血肌酐計(jì)算內(nèi)生肌酐清除率（CCr）；均于用藥前、后檢測血清萬古霉素的谷、峰濃度。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)臨床療效評價(jià)

依據(jù)衛(wèi)生部1993年頒布的《抗菌藥物研究指導(dǎo)原則》。臨床療效：痊愈為癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及病原學(xué)檢查4項(xiàng)均恢復(fù)正常;顯效為病情明顯好轉(zhuǎn)，上述4項(xiàng)中有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常;進(jìn)步為用藥后病情有所好轉(zhuǎn)，但不夠明顯;無效為用藥72 h后病情無明顯進(jìn)步或有加重者。痊愈、顯效和進(jìn)步總稱為臨床有效，無效為臨床失敗。細(xì)菌學(xué)療效：清除為治療結(jié)束時(shí)培養(yǎng)陰性;未清除為治療結(jié)束時(shí)培養(yǎng)仍陽性;部分清除:2種以上致病菌中有1種被清除;替換為治療結(jié)束時(shí)原致病菌消失，但培養(yǎng)出新的致病菌。腎毒性：根據(jù)文獻(xiàn)檢索，有關(guān)萬古霉素腎毒性的定義有3種，包括當(dāng)基礎(chǔ)肌酐水平小于265.2!mol/L時(shí)肌酐升高超過44.2!mol/L，肌酐升高超過基礎(chǔ)水平的50%;男性肌酐水平從正常范圍升高至109.6!mol/L、女性升高至90.2!mol/L。只要符合以上任一種定義，即認(rèn)為產(chǎn)生了腎毒性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)以X±s表示，治療前后血清肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）和Ccr變化的顯著性差異采用配對 t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 病原學(xué)檢查

25例患者中作病原學(xué)檢查10例，痰細(xì)菌培養(yǎng)均呈陽性，細(xì)菌陽性分離率為40.00%（10/25），其中金黃色葡萄球菌8株，表皮葡萄球菌3例，糞腸球菌3例，大腸埃希菌3例，鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、銅綠假單胞菌各1例。

2.2 血藥濃度監(jiān)測

所有患者均進(jìn)行了血藥濃度監(jiān)測，平均谷濃度為（8.96±4.50）mg/L，峰濃度為（22.46±7.25）mg/L。用藥后測定的血藥谷、峰濃度見圖1?？梢?，血清中萬古霉素谷濃度在正常范圍（5～10 mg/L）內(nèi) 12例（48.00%），大于 10 mg/L 9例（36.00%），小于 5 mg/L 4例（16.00%）；峰濃度在正常范圍（20～40 mg/L）18例（72.00%）；大于40 mg/L 4例（16.00%）；小于20 mg/L 3例（12.00%）。

圖1 用藥后萬古霉素血藥濃度

2.3 合理用藥及不良反應(yīng)

25例患者中，21例(84.00%)合并其他抗生素，包括泰能、頭孢菌素（3代）、喹諾酮類;4例(16.00%)合用呋塞米（速尿），劑量為20 mg，每天2次，靜脈滴注。

2.4 腎功能改變

21例患者應(yīng)用萬古霉素，另4例患者在使用萬古霉素后均合并應(yīng)用呋塞米。治療前后的BUN，SCr和CCr的變化見表1?？梢姡?1例患者用萬古霉素前后 SCr，BUN，CCr均無顯著性差異（P＞0.05），4例合并呋塞米患者存在顯著性差異（P＜0.05）。

表1 萬古霉素治療前后BUN，SCr和CCr的變化

3 討論

萬古霉素是三環(huán)糖肽類抗菌素，主要通過3種機(jī)制來起作用：抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，主要抑制黏肽側(cè)鏈形成的第2步，使細(xì)菌不能生長繁殖，對繁殖期細(xì)菌有快速殺菌作用；損傷細(xì)菌細(xì)胞膜，改變細(xì)胞膜通透性，破壞其屏障作用；阻礙細(xì)菌合成，影響遺傳信息的復(fù)制。萬古霉素可以有效地對抗MRSA及MRSE、腸球菌、難辨梭狀桿菌、類白喉菌，臨床上對青霉素過敏、不能使用其他抗菌藥物（如青霉素、頭孢菌素類）或使用后治療無效的葡萄球菌和腸球菌感染的患者，以及對萬古霉素敏感細(xì)菌引起的感染均有效。選用萬古霉素治療之前有必要進(jìn)行病原學(xué)檢查，可避免因選藥錯(cuò)誤造成的藥源性疾病及萬古霉素濫用導(dǎo)致的耐藥菌株發(fā)展。近年來已發(fā)現(xiàn)對萬古霉素敏感性降低的葡萄球菌，如異質(zhì)性萬古霉素耐藥金黃色葡萄球(hetero-VRSA)和萬古霉素中介耐藥金黃色葡萄球菌(VRSA)的檢出，應(yīng)引起醫(yī)學(xué)界高度重視。一旦萬古霉素耐藥成為普遍現(xiàn)象，臨床將面臨無藥可選擇的被動局面。

萬古霉素主要以原形從腎小球?yàn)V過，經(jīng)近端腎小管重吸收和分泌而排泄，其血清半衰期與腎功能有關(guān)，若在體內(nèi)蓄積，可能引起腎功能損害，從而進(jìn)一步影響其消除。老年人腎血流量僅為青年人的40% ～50%[1]，腎小球?yàn)V過率下降50%，萬古霉素的清除更易受到影響。Rybak等[2]報(bào)道，萬古霉素血清谷濃度超過10 mg/L是腎毒性發(fā)生率上升的危險(xiǎn)因素之一。目前有關(guān)萬古霉素腎毒性的發(fā)病機(jī)制尚缺乏試驗(yàn)研究證實(shí)。通常的觀點(diǎn)認(rèn)為，其所含的雜質(zhì)是導(dǎo)致腎毒性的重要因素。因此，隨著制造工藝的進(jìn)步，萬古霉素純度的顯著提高，其腎毒性的發(fā)生率可明顯降低[3]。

研究發(fā)現(xiàn)，萬古霉素腎毒性的發(fā)生與合用氨基苷類抗感染藥、呋塞米、環(huán)孢素A、兩性霉素B等密切相關(guān)。萬古霉素與氨基苷類抗感染藥合用對覆蓋敏感菌群有協(xié)同作用，但同時(shí)也加重了腎臟負(fù)擔(dān)。Vance等[4]在多元回歸分析中發(fā)現(xiàn)，老年人同時(shí)使用髓袢利尿劑與腎毒性的發(fā)生呈正相關(guān)。因此，臨床在合并使用上述藥物時(shí)應(yīng)更加謹(jǐn)慎。本組中有4例合并應(yīng)用呋塞米，用藥后腎毒性明顯增加。為了預(yù)防和避免腎毒性發(fā)生，老年患者應(yīng)用萬古霉素應(yīng)密切監(jiān)測血藥濃度，谷濃度控制在5～10!g/mL、峰濃度控制在30～40!g/mL為宜，沒有條件查血藥濃度時(shí)，可根據(jù)患者的肌酐清除率調(diào)整用藥劑量和給藥間隔，連續(xù)用藥時(shí)間應(yīng)短于2周，并密切觀察腎功能指標(biāo)及尿量；高齡患者合并使用氨基苷類抗生素、環(huán)孢素A、兩性霉素B等藥要謹(jǐn)慎，尤其應(yīng)小心使用呋塞米；病情危重的高齡患者應(yīng)用萬古霉素更易發(fā)生腎毒性，一旦發(fā)生易引起多臟器功能衰竭，死亡率高，應(yīng)特別注意。要安全使用萬古霉素，應(yīng)在積極治療患者基礎(chǔ)疾病與并發(fā)癥的同時(shí)，注意血藥濃度監(jiān)測、實(shí)行個(gè)體化給藥方案、及時(shí)糾正加重腎損害的有關(guān)因素（如合并用藥、療程）等。

[1]陳新謙，金有豫，湯 光.新編藥物學(xué)[M].第14版.北京:人民衛(wèi)生出版社，1997:14-18.

[2]Rybak MJ，Albrecht LM，Boike SC，et al.Nep hrotoxicity of vancomycin，alone and with an amino glucoside[J].Antimicrob Chemother，1990，25(4):679.

[3]謝曉慧，劉法永.萬古霉素臨床應(yīng)用進(jìn)展及相關(guān)問題[J].中國藥房，1999，10（1）：40-42.

[4]Vance Bryan K，Rot schafer JC，Gilliland SS，et al.A comparative assessment of vancomycin-associated nephrotoxicity in the young versus the elderly hospitalized patient[J].Antimicrob Chemother，1994，33(4):811.