秦 凱， 李 偉， 崔小兵

(南京中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，江蘇 南京 210029)

川芎嗪(四甲基吡嗪)是從傘形科藁本屬植物川芎中分離提純出的生物堿，具有抑制血小板聚集、抗自由基、抗組織纖維化、改善學(xué)習(xí)記憶功能等多種藥理作用[1]。

本課題組發(fā)現(xiàn)2,5-二羥甲基-3,6-二甲基吡嗪對正常大鼠離體心臟具有正性肌力作用[2,3]。為進(jìn)一步研究川芎嗪多羥基衍生物及其酯在正性肌力活性方面的構(gòu)效關(guān)系，本文合成了2,3,5-三乙酰氧甲基-6-甲基吡嗪(4)， 2,3,5,6-四乙酰氧甲基吡嗪(5)， 2,3,5-三羥甲基-6-甲基吡嗪(6)和2,3,5,6-四羥甲基吡嗪(7， Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)UV，1H NMR，13C NMR， IR和MS表征。

Scheme1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

BUCHI B-540型熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未校正)；島津 UV-2401型紫外分光光度計(jì)(MeOH為溶劑)；Bruker AV-500型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Thermo Nicolet 100型紅外分光光度計(jì)(KBr壓片)；ZAB-HS型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為市售分析純或化學(xué)純。

1.2 合成

(1) 4和5的合成

在反應(yīng)瓶中加入無水四甲基吡嗪6.8 g(50 mmol)和四氯化碳80 mL，緩慢振搖使其溶解。加入N-溴代丁二酰亞胺(NBS)35.6 g(200 mmol)和過氧化苯甲酰0.4 g，在白熾燈照射下回流反應(yīng)33 h。冰水中冷卻，抽濾，濾液減壓蒸除四氯化碳得橙黃色液體。加入冰醋酸50 mL和乙酸鈉16.4 g(200 mmol)，回流反應(yīng)10 h。減壓蒸去乙酸，加入無水乙醇70 mL，攪拌、抽濾、減壓濃縮濾液，殘留物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=8 ∶1]分離純化得4和5。

4: 淡黃色液體，產(chǎn)率27.1%； UVλmax: 213, 275 nm;1H NMRδ: 5.24(s, 6H, OCH2), 2.53(s, 3H, ArCH3), 2.09(s, 3H, CH3), 2.07(s, 3H, CH3), 2.06(s, 3H, CH3);13C NMRδ: 20.49(CH3), 20.58, 20.59(CH3CO), 63.40, 63.51, 63.92(CH2O), 145.76, 147.65, 147.91, 151.37(C=N), 170.05, 170.09, 170.12(C=O); IRν: 1 746(C=O), 1 430(C=C), 1 375(C=N), 1 234(CH3), 1 039(C-O) cm-1; EI-MSm/z(%): 310(M+, 0.10), 268(M-CH2CO, 12.79), 225(268-COCH3, 11.20), 208(225-OH, 93.98), 207(225-H2O, 12.31), 165(208-COCH3, 96.98), 166(208-CH2CO, 29.34), 148(166-H2O, 100)； HR-MS: Calcd for {[C14H19N2O6]+} 311.123 7, found 311.122 3。

5: 白色固體，產(chǎn)率23．9%(用石油醚-乙酸乙酯重結(jié)晶得白色針狀結(jié)晶)， m.p.93 ℃～95 ℃; UVλmax: 213， 273 nm；1H NMRδ: 5.28(s, 6H, OCH2), 2.08(s, 6H, CH3CO);13C NMRδ: 20.55(CH3CO), 63.15(CH2O), 147.87(C=N), 170.02(C=O); IRν: 1 746(C=O), 1 433(C=C), 1 369(C=N), 1 243(CH3), 1 050(C-O) cm-1; EI-MSm/z(%): 368(M+， 0.02), 325(M-COCH3， 1.05), 283(325-CH2CO， 1.41), 266(283-OH， 17.35), 223(266-COCH3， 3.36), 206(223-OH， 4.50), 164(206-CH2CO， 68.94)； HR-MS: Calcd for {[C16H21N2O8]+} 369.129 2, found 369.129 3。

(2) 6和7的合成

在反應(yīng)瓶中加入41.1 g(4 mmol)和10%氫氧化鈉溶液10 mL,激烈震蕩后攪拌24 h。用冰醋酸中和過量的氫氧化鈉，減壓蒸餾，殘留物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(二氯甲烷) ∶V(甲醇)=6 ∶1]純化得6[用石油醚(60℃～90℃)-無水乙醇重結(jié)晶得黃色針狀結(jié)晶]。

用類似的方法制得7。

6: 黃色固體，產(chǎn)率95.1%， m.p.114 ℃～116 ℃; UVλmax: 214, 276 nm;1H NMR(D2O)δ: 2.57(s, 3H, CH3), 4.82(s, 2H, CH2), 4.83(s, 2H, CH2), 4.84(s, 2H, CH2);13C NMR(D2O)δ: 20.79(CH3), 63.62, 64.28(CH2OH), 151.34, 152.61, 153.55, 153.72(C=N); IRν: 3 355(OH), 2 860(CH3), 1 414(C=N), 1 171(C-O) cm-1; EI-MSm/z(%): 184(M+， 2.35), 166(M-H2O， 100), 148(166-H2O， 74.72)； HR-MS: Calcd for {[C8H13N2O3]+} 185.092 0, found 185.093 8。

7： 白色固體,產(chǎn)率60．0%; UVλmax: 215, 275 nm;1H NMR(D2O)δ: 4.87(s, 8H, CH2);13C NMR(D2O)δ: 63.63(CH2OH), 153.72(C=N); IRν: 3 433(OH), 2 931, 2 860(CH3), 1 414(C=N), 1 144(C-O) cm-1; EI-MSm/z(%): 200(M+， 0.31), 182(M-H2O， 17.44), 164(182-H2O， 40.49)； HR-MS: Calcd for {[C8H12N2O4Na]+} 223.068 8, found 223.071 6。

2 結(jié)論

(1) 用N-氯代丁二酰亞胺[4]和N-溴代丁二酰亞胺均得到相應(yīng)的四甲基吡嗪鹵代產(chǎn)物及其酯化產(chǎn)物。

(2) 在四甲基吡嗪的溴代過程中用薄層層析進(jìn)行監(jiān)測，結(jié)果表明反應(yīng)時(shí)間33 h較為合適。此反應(yīng)產(chǎn)率略低，疑在反應(yīng)過程中產(chǎn)生了不同取代程度的鹵代物。

(3)2和3可以不經(jīng)分離純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，從而簡化了操作步驟。

[1] 王艷萍,李文蘭,范玉奇. 川芎嗪藥理作用的研究進(jìn)展[J].藥品評價(jià),2006,3(2):144-146,150.

[2] 劉崢,周淑媛,李偉,等. Liguzinediol對正常大鼠離體心臟的正性肌力作用[J].中國新藥與臨床雜志,2009,28(4):293-296.

[3] 劉崢,卞慧敏,陳龍,等. Liguzinediol 對正常大鼠心臟血流動(dòng)力學(xué)的影響[J].中國藥學(xué)雜志,2009,44(15):1155-1158.

[4] Uwe E, Claus K, Franz A N,etal. [2.2](2,6)- and [2.2](2,5)pyrazinophanes:Synthesis and molecular structure[J].Chemische Berichte,1990,123(3):523-533.