朱茂根，沈棟國，葉 柳，徐廣宇

(湖南師范大學化學化工學院, 中國 長沙 410081)

芳基膦酸酯是一類重要的具有生理活性的醫(yī)藥有機中間體[1]，很多生物活性物質(zhì)含有芳基膦酸酯結(jié)構(gòu)[2]．工業(yè)上，它可用作阻燃劑，聚合物添加劑．農(nóng)藥方面的研究表明其具有較強的殺蟲活性[3]．目前已應(yīng)用于芳基膦酸酯合成方法主要包括：(1)碘代芳烴與亞磷酸二烷基酯的Na或K鹽發(fā)生光引發(fā)反應(yīng)[4]；(2)電化學氧化法合成芳基膦酸酯[5]；(3) 陰離子磷-Fries重排法[6]；(4) 芳基自由基與亞磷酸三烷基酯反應(yīng)[7]；(5)過渡金屬催化碳-磷鍵的交叉偶聯(lián)反應(yīng)．其中以過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)研究最多,研究成果也最顯著，包括銅催化[8]、Mn(Ⅱ)/Co(Ⅱ)/O2催化[9]、Ni催化[10]以及鈀催化[11]．但這中間存在不少需要改進的地方，如使用了價格昂貴，高污染的含膦配體，或者是使用了毒性較大的有機溶劑，以及部分芳基雜原子化合物的產(chǎn)率較低等[12]．近年來的研究表明[13]，胺類化合物可以作為高效的配體應(yīng)用于偶聯(lián)反應(yīng)中，其中Dabco(1,4-二氮雙環(huán)[2,2,2]辛烷，俗稱：三亞乙基二胺)已經(jīng)作為一種既便宜又高效的配體成功地應(yīng)用于鈀催化的碳-碳鍵的交叉偶聯(lián)反應(yīng)中[14-15]，它具有毒性小，容易操作且催化效果較好等特點. 作者對Pd(OAc)2/Dabco作為催化體系優(yōu)化芳基膦酸酯的偶聯(lián)合成條件進行了研究．

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

所有試劑和催化劑均為分析純．熔點由YRT-3熔點儀測定．所有1H NMR 和13C NMR 譜由500 MHz超導(dǎo)傅立葉變換核磁共振儀測定(德國Bruker 公司),內(nèi)標為TMS,溶劑為CDCl3．質(zhì)譜由GC-MS QP2010(Shimadzu)測定．

1.2 制備的一般方法

在Schlenk管中加入4.6 mg (0.02 mmol) Pd(OAc)2，4.6 mg (0.04 mmol)Dabco和1 mL 溶劑，在室溫下攪拌10 min，待Pd(OAc)2與Dabco形成穩(wěn)定的黃色絡(luò)合物后，加入1 mmol 對鹵代芳烴1和152 mg (1.1 mmol) 亞磷酸二乙酯2和2 mmol 的堿，加入4 mL 溶劑，抽成真空，充氬氣保護，110～115 ℃油浴加熱攪拌反應(yīng)．TLC監(jiān)測反應(yīng)進展，待反應(yīng)完全后冷卻，抽濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀抽除溶劑后，殘余物用EtOAc溶解，水洗(3×10 mL), 水洗液用EtOAc萃取3次，合并有機相，無水Na2SO4干燥，減壓濃縮．最后用硅膠層析柱分離(干法上柱，梯度洗脫，洗脫劑的極性由PE∶EtOAc=1∶2到1∶6)，得產(chǎn)物3．

1.3 典型產(chǎn)物結(jié)構(gòu)分析

4-甲氧基苯基膦酸二乙酯(3a)：淡黃色液體,1H NMR (CDCl3) δ:1.32 (t,J=8.0 Hz, 6 H), 3.05 (s, 3H), 3.84～4.12 (m, 4H), 6.94～6.97 (m, 2H), 7.71～7.76 (m, 2H);13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ:14.1 (d,J= 6.5 Hz), 53.4, 68.2 (d,J= 5.1 Hz), 126.4, 128.8, 130.8, 132.4, 137.8, 167.7;31P NMR (202 MHz, CDCl3) δ:17.60; MS (EI, 70 eV):m/z (%) = 244 (M+,42).

4-甲基苯基膦酸二乙酯(3b)：淡黃色液體,1H NMR(CDCl3) δ:1.26 (t,J= 7.0 Hz, 6H), 2.33 (s, 3H), 3.96～4.08 (m, 4H), 7.19～7.21 (m, 2H), 7.60 (dd,J=8.0, 13.5 Hz, 2H);13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ:16.3(d,J= 6.5 Hz), 21.6, 62.0(d,J= 5.1 Hz), 125.8(d,J= 63.9 Hz), 129.1, 129.3, 131.8, 131.9,143.0 (d,J= 2.9 Hz);31P NMR(202 MHz, CDCl3):δ=19.53; MS(EI,70 eV):m/z (%) = 228 (M+,32.7), 91(100).

4-乙?；交⑺岫阴?3d)：淡黃色液體,1H NMR (CDCl3) δ:1.35 (t,J= 8.0 Hz, 6H), 2.64 (s, 3H), 4.06～4.22 (m, 4H), 7.88～7.96 (m, 2H), 8.01～8.05 (m, 2H).

噻吩-2-膦酸二乙酯(3f):棕黃色液體,1H NMR (CDCl3) δ:1.37 (t,J= 6.0 Hz, 6H), 4.06～4.22 (m, 4H), 7.16～7.20 (m, 1H), 7.65～7.72 (m, 2H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ:16.2, 63.6, 128.2, 133.3, 136.6;31P NMR (202 MHz, CDCl3):δ:11.98; MS(EI, 70 eV):m/z (%) = 220 (M+, 25), 84(100).

噻吩-2-膦酸二異丙酯(3g):紅棕色液體,1H NMR(CDCl3) δ:1.27(d,J= 6.0 Hz, 6H), 1.38 (d,J= 6.0 Hz, 6H), 4.69～4.71 (m, 2H), 7.15～7.16 (d,J= 5.2 Hz, 1H), 7.64～7.67 (m, 2H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ:23.7, 23.8, 23.9, 24.0, 73.2, 71.4, 127.7, 128.0, 133.0, 136.3; MS(EI, 70 eV):m/z(%) = 248(M+, 19), 206 (31), 191(21), 165(100), 147(57).

吲哚-6-膦酸二乙酯(3h):深黃色黏稠液體,1H NMR (CDCl3) δ:1.29～1.33 (t, 6H), 4.01～4.17 (m, 4H), 6.58～6.60 (m, 1H), 7.39～7.47 (m, 1H), 7.70～7.74 (m, 1H), 8.16～8.22(m, 1H), 9.67(s, 1H).

喹啉-3-膦酸二乙酯(3i):無色液體,1H NMR(CDCl3) δ:1.39 (dt,J= 0.4, 9.6 Hz, 6H), 4.10～4.31 (m, 4H), 7.62～7.68 (m, 1H), 7.84～7.94 (m, 1H), 8.19 (dd,J= 0.8, 11.2 Hz, 1H), 8.69～8.70 (m, 1H), 8.74～8.75 (m, 1H), 9.17 (dd,J= 2.4, 6.0 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ:16.4 (d,J= 6.0 Hz), 62.8 (d,J= 5.3 Hz), 119.3, 125.1, 126.9, 128.1, 129.4, 130.7, 136.4, 147.7, 151.7;31P NMR (202 MHz, CDCl3) δ:19.51; MS (EI, 70 eV):m/z (%) = 265 (M+, 73), 265 (24), 236 (46), 209 (91), 193 (63), 156 (100), 129 (75), 101 (51).

6-甲氧基吡啶-3-膦酸二乙酯(3j)：淡黃色液體;1H NMR (CDCl3) δ:1.35 (t,J= 9.0 Hz, 6H), 4.00 (s, 3H), 4.06～4.19 (m, 4H), 6.80 (dd, J =3.0, 10.5 Hz, 1H), 7.90～7.96 (m, 1H), 8.59 (dd,J= 2.5, 9.0 Hz, 1H);13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ:16.3 (d,J= 6.9 Hz), 53.8, 62.2 (d,J= 5.3 Hz), 111.1 (d,J= 3.0 Hz), 117.7, 141.4 (d,J= 9.9 Hz), 151.5 (d,J= 14.5 Hz), 166.4;31P NMR (202 MHz, CDCl3) δ:17.60; MS (EI, 70 eV):m/z (%) = 245 (M++1, 87), 216(100), 172(91).

吡啶-3-膦酸二乙酯(3k):褐色液體;1H NMR (CDCl3) δ:1.38 (t,J= 10.0 Hz, 6H), 4.09～4.24 (m, 4H), 7.27～7.44 (m, 1H), 8.08～8.15 (m, 1H), 8.76～8.79 (m, 1H), 8.80～8.99 (m, 1H).

6-氨基吡啶-3-膦酸二乙酯(3m):褐色固體; mp 108℃;1H NMR (CDCl3) δ:1.34 (t,J= 7.0 Hz, 6H), 4.04～4.15 (m, 4H), 4.98 (brs, 2H), 6.54 (dd,J= 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.78 (td,J= 2.0, 8.5 Hz, 1H), 8.45 (d,J= 6.5 Hz, 1H);13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ:14.3 (d,J= 6.4 Hz), 61.5 (d,J= 5.7 Hz), 119.0 (d,J= 13.7Hz), 129.4 (d,J= 28.1 Hz), 138.4 (d,J= 236.0 Hz), 139.4, 145.3(d,J= 3.1Hz);31P NMR (202 MHz, CDCl3):δ:18.80; MS (EI, 70 eV):m/z (%) = 230 (M++1, 46), 202 (55), 185 (14), 174 (100), 158 (80), 157 (65), 121 (30), 94 (90).

2 結(jié)果與討論

2.1 不同條件下鈀催化芳基膦酸酯的合成研究

首先選取對甲氧基溴苯(1 mmol)和亞磷酸二乙酯(1.1 mmol)為底物的反應(yīng)模型,尋找C-P偶聯(lián)反應(yīng)的最佳條件，實驗結(jié)果見表1．

選取Pd(OAc)2為Pd源，在不加入Dabco配體時，使用K2CO3為堿丙酮為溶劑，雖然也能得到目標產(chǎn)物，但產(chǎn)率很低(13%、表1序號1)；但是在相同條件下，加入4 mmol%的Dabco后，產(chǎn)率升高到88%(表1序號7)，這說明Dabco可以作為高效配體促進鈀催化溴代芳烴與亞磷酸二乙酯的偶聯(lián)反應(yīng)．溶劑的選擇被認為是該反應(yīng)進行的關(guān)鍵，分別以堿性較弱的無機堿K2CO3來考察不同溶劑的效應(yīng)．選用乙醇溶劑時，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)率不高只有38%(表1序號2)，接著考察常用的有機溶劑，乙腈(41%、表1序號3)、甲苯(59%、表1序號4)、二氧六環(huán)(38%、表1序號5)、DMF(19%、表1序號6)的產(chǎn)率都不高，均沒有超過60%．

丙酮作溶劑時的產(chǎn)率普遍高于其他幾類溶劑，因此以丙酮為溶劑，考察不同堿對反應(yīng)的影響．在無機堿中，價格較貴的Cs2CO3，其產(chǎn)率并不高(46%、表1序號8)．Pd源為PdCl2時收率下降到30%(表1序號9)．KHCO3和K3PO4為堿時產(chǎn)率中等，只有68%和32%(表1序號10，11)．使用有機堿，如三乙胺或N-甲基嗎啉，產(chǎn)率很低，都只有13%(表1序號12，13)，表明該類反應(yīng)更適用于無機堿作為堿試劑．

實驗結(jié)果表明：在110～115 ℃下，以Pd(OAc)2為催化劑，Dabco 為配體，K2CO3為堿, 丙酮為溶劑的反應(yīng)體系下，生成芳基膦酸酯的產(chǎn)率最高．

表1不同條件下鈀催化芳基膦酸酯的合成a

序號催化劑配體堿溶劑時間/h產(chǎn)率b/%1Pd(OAc)2—K2CO3Acetone40132Pd(OAc)2DabcoK2CO3EtOH36383Pd(OAc)2DabcoK2CO3CH3CN48414Pd(OAc)2DabcoK2CO3Toluene50595Pd(OAc)2DabcoK2CO3Dioxane33386Pd(OAc)2DabcoK2CO3DMF30197Pd(OAc)2DabcoK2CO3Acetone40888Pd(OAc)2DabcoCs2CO3Acetone22469PdCl2DabcoK2CO3Acetone243010Pd(OAc)2DabcoKHCO3Acetone246811Pd(OAc)2DabcoK3PO4Acetone243212Pd(OAc)2DabcoEt3NAcetone241313Pd(OAc)2DabcoN-MethylmorpholineAcetone2413

a條件：1.0 mmol對甲氧基溴苯，1.1 mmol亞磷酸二乙酯，2 mmol堿，2 mol% Pd(OAc)2, 4 mol%Dabco, 5 mL溶劑，110 ℃, 氬氣保護下；b分離收率.

2.2 鈀/Dabco體系催化芳基膦酸酯的合成

通過上述實驗，得到價廉且有效的催化體系后，繼續(xù)探討了該催化體系對于芳基膦酸酯偶聯(lián)反應(yīng)的適用性，結(jié)果見表2．實驗結(jié)果表明，該方法適用的范圍很廣，產(chǎn)物的產(chǎn)率取決于底物自身的特性．在相同的取代基的條件下，鹵代芳烴的活性順序為碘代芳烴優(yōu)于溴代芳烴，溴代芳烴優(yōu)于氯代芳烴 (表2序號1～3，6), 氯代芳烴的活性很低，基本上反應(yīng)不進行．同時底物1的反應(yīng)位點受到對位取代基上電子效應(yīng)的影響，對位上含推電子基團的化合物產(chǎn)率好于拉電子基團化合物(表2序號3，4，11～14)．另外用亞磷酸二異丙酯代替反應(yīng)底物2，也同樣具有活性(表2序號7，8)．作者發(fā)現(xiàn)，該催化體系對過去文獻報道中比較難合成且產(chǎn)率較低的芳雜環(huán)膦酸酯化合物有較高的收率 (表2序號7～14)．并且該體系對雜環(huán)類的底物適用性很廣，無論是五元環(huán)還是六元環(huán)，無論是含N還是含S，都有活性．電子效應(yīng)也影響到雜環(huán)類底物的反應(yīng)活性．含氨基的化合物N上有孤對電子也有可以作為一元胺配體參與反應(yīng)，產(chǎn)率較高(表2序號14)．

綜上所述，Pd(OAc)2/Dabco/碳酸鉀/丙酮的催化體系能高效催化溴代芳烴與亞磷酸二乙酯合成芳基膦酸酯，尤其對芳雜環(huán)膦酸酯的合成產(chǎn)率較高．Dabco作為叔胺配體用在C-P偶聯(lián)反應(yīng)中，尚屬首次．與傳統(tǒng)的膦配體的比較，Dabco毒性微小、價格便宜．該體系所使用的堿與溶劑均具有低毒，便宜的特點．

表2不同底物在鈀/Dabco體系中的反應(yīng)情況a

a反應(yīng)條件：鹵代芳烴(1 mmol)，亞磷酸二乙酯(1.1當量)，K2CO3(2當量)，Pd(OAc)2(2 mol%),Dabco(4 mol%),在4 mL丙酮、氨氣保護下，110 ℃回流；b分離產(chǎn)率；c亞磷酸二異丙酯.

圖 1 3步催化循環(huán)過程

2.3 鈀催化芳基膦酸酯合成的反應(yīng)機理

通常認為傳統(tǒng)的Pd(OAc)2及配體催化偶聯(lián)芳基膦酸酯的反應(yīng)機理為3步催化循環(huán)過程[8](見圖1)，首先活性零價鈀與鹵代芳烴進行氧化加成生成中間體ArPd(Ⅱ)X，然后HP(O)(OR)2在堿輔助下與中間體ArPd(Ⅱ)X發(fā)生置換生成ArPd(Ⅱ)P(O)(OR)2，最后，中間體ArPd(Ⅱ)P(O)(OR)2發(fā)生還原消除，生成目標物ArP(O)(OR)2和活性零價鈀，從而開始新的催化循環(huán)．在這一循環(huán)過程中，Dabco起到了穩(wěn)定過渡金屬鈀的作用，使其形成絡(luò)合物均勻分布在反應(yīng)體系中，并使其保持較高催化活性，防止形成鈀黑沉淀導(dǎo)致催化體系失去活性．

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