任鶯歌, 錢曉波, 沈 寧, 劉騫峰, 馬 科

(西安瑞聯(lián)近代電子材料有限公司,陜西 西安 710077)

4-(4-嗎啉)哌啶鹽酸鹽(1)作為一種重要的醫(yī)藥中間體，被廣泛應(yīng)用于新藥研發(fā)[1，2]。1的現(xiàn)有合成方法[3]的瓶頸在于合成4-氨基-1-芐基哌啶(5)，為解決這一難題，本文重點探索了合成5的工藝條件。4-甲酸乙酯哌啶(2)與溴芐反應(yīng),再經(jīng)酰胺化和氨化反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體5; 5與2,2-二溴二乙醚經(jīng)環(huán)化反應(yīng)制得N-芐基-4-(4-嗎啉)哌啶，再經(jīng)成鹽，加氫合成了1(Scheme 1)?？偸章?4.9%,1的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR, IR和GC-MS確認。

以2為起始原料合成5的方法具有原料易得、成本低廉、適宜大批量生產(chǎn)等優(yōu)點。另外，對脫芐基的反應(yīng)條件也進行了優(yōu)化，用10%Pd/C替代文獻[3]方法的20%Pd(OH)2，使研發(fā)成本大幅降低。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

島津DSC-60型差熱掃描儀;Bruker Avanceav 500型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Bruker Tensor-27型紅外光譜儀(KBr壓片);島津GC-14C型氣相色譜儀(DB-1毛細管柱，氦火焰檢測器);島津LC-10ATVP plus型高效液相色譜儀;島津GCMS-QP2010型氣質(zhì)聯(lián)用色譜儀(GC-MS)。

2,工業(yè)級，臺州紅日化工有限公司；3,工業(yè)級，金壇市華東化工有限公司；7,工業(yè)級，寧波憶諾化工有限公司；其余所用試劑均為分析純，色譜所用試劑為色譜純。

Scheme 1

1.2 合成

(1)N-芐基-4-甲酸乙酯哌啶(3)的合成

在三口瓶中加入220 g(127 mmol),碳酸氫鈉11 g, DMF 60ml，攪拌30 min后滴加溴芐22 g(129 mmol)的DMF(40 mL)溶液,滴畢,于室溫反應(yīng)7 h(GC監(jiān)測)。加水100 mL,用氯仿(3×100 mL)萃取，合并萃取液，用飽和食鹽水(500 mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得紅色液體3 31.6 g,收率99%。

(2)N-芐基-4-甲酰肼哌啶(4)的合成

在三口瓶中加入3 40 g(162 mmol),水合肼120 mL(2.4 mol),攪拌下回流反應(yīng)3 h。自然冷卻至室溫后置冰柜中冷凍30 min，有大量白色固體析出，抽濾，濾餅用正己烷淋洗兩次，抽干得白色固體421.5 g，收率81%。

(3)5的合成

在三口瓶中加入450 g(215 mmol), 10%鹽酸80 mL，冰鹽浴冷卻，分批加入亞硝酸鈉16 g(控制溫度在0 ℃～5 ℃),保溫反應(yīng)3 h;于室溫反應(yīng)1 h;回流反應(yīng)1 h。冷卻至室溫，用40%氫氧化鈉溶液調(diào)至pH 10，用氯仿(3×100 mL)萃取，合并萃取液，用水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得黃色液體520.5 g，收率50%。

(4)N-芐基-4-(4-嗎啉)哌啶(6)的合成

在三口瓶中加入520 g(92 mmol),碳酸鉀32 g， DMF 100 mL，攪拌下于50 ℃滴加2,2-二溴二乙醚26 g，滴畢，于80 ℃反應(yīng)10 h。減壓蒸除溶劑，殘余物用氯仿(300 mL)溶解，水洗至中性，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得黃色液體618.3 g，收率81%;1H NMRδ: 7.31(m, 4H), 7.26(m, 1H), 3.72(t,J=4.7 Hz, 4H), 3.49(s, 2H), 2.94(brd,J=5.9 Hz, 2H), 2.54(t,J=4.7 Hz, 4H), 2.19(tt,J=11.5 Hz, 3.9 Hz, 1H), 1.96(td,J=11.7 Hz, 2.2 Hz, 2H), 1.78(brd,J=12.5 Hz, 2H), 1.55(m, 2H); GC-MSm/z: 261{[M+1]+}。

(5)N-芐基-4-(4-嗎啉)哌啶鹽酸鹽(7)的合成

在三口瓶中加入650 g(192 mmol)的甲醇(500 mL)溶液，攪拌下于室溫通入氯化氫氣體至飽和(約15 min)，有大量白色固體析出后再反應(yīng)30 min。抽濾，濾餅用氯仿(500 mL)淋洗，抽干，在真空烘箱中于50 ℃烘干5 h得白色固體757 g，收率90%。

(6)1的合成

在2L的高壓反應(yīng)釜中依次加入7100 g(300 mmol),水400 mL，甲醇800 mL和10%Pd/C 10 g，密封體系，用氫氣置換空氣三次，壓強0.6 MPa,于70 ℃反應(yīng)至體系不再吸氫為止(10 h～12 h)。在室溫常壓下過濾，濾液減壓濃縮至干，用甲醇重結(jié)晶得白色固體162 g，收率85.1%,純度99%(HPLC), m.p.96 ℃;1H NMRδ: 3.52(br s, 4H), 3.30(v br s, 1H), 2.93(brd,J=11.7 Hz, 1H), 2.41(s, 4H), 2.35(t,J=11.7 Hz, 2H), 2.12(br t, 1H), 1.65(br d,J=11.7 Hz, 2H), 1.18(br q,J=10.9 Hz, 2H); IRν: 3 387, 2 557, 2 478, 1 625, 1 111, 5 64 cm-1; GC-MSm/z: 171{[M+1]+}, 126, 114, 84。

[1] A Michael C, Randall L, Heinz G,etal. Synthesis of nitrosourea derivatives of pyridine and piperidine as potential anticancer agents[J].Journal of Medicinal Chemistry,1980,23:248-851.

[2] Guenther Huchler, Werner Rall, Uwe ries production method[P].US 0 045 705A1,2008.

[3] Mattson M, Vojkovsky T, Liang Congxin,etal. 3-[4-(substituted heterocyclyl)-pyrrol-2-ylmethylidene]-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors[P].WO 03 031 438A1,2003.