高 明， 張爭光, 李德江(三峽大學(xué) 化學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院,湖北 宜昌 443002)

1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑類化合物具有多種藥理活性，如殺蟲、消炎、抗腫瘤、殺菌、舒張血管等[1～8]。若把兩個(gè)1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑環(huán)構(gòu)筑于同一分子，生成雙稠雜環(huán)化合物，其生物活性可能會發(fā)生變化。文獻(xiàn)[9，10]報(bào)道，雙-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑類化合物具有更強(qiáng)的抗菌活性和抗癌活性。為此，本文以庚二羧和3-取代芳基-4-氨基-5-巰基-1,2,4-三氮唑(1a～1f)為原料，首次合成了未見文獻(xiàn)報(bào)道的6種1,5-雙三唑并噻二唑戊烷類衍生物(2a～2f， Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR， IR， MS及元素分析表征。對2的抗菌活性進(jìn)行了初步測試。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

北京泰克有限公司X-4型熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未經(jīng)校正)；Varian Mercury 400型400 MHz核磁共振儀(氘代三氟乙酸為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；NicoletNexus 470型紅外光譜儀(KBr壓)；Finnigan Trace型質(zhì)譜儀；Vario EL Ⅲ型元素分析儀。

Scheme 1

1a～1f參照文獻(xiàn)[9]方法合成；其余所用試劑為國產(chǎn)(或進(jìn)口)化學(xué)純或分析純。

1.2 2的合成通法[6,10]

在反應(yīng)瓶中加入1 2.2 mmol，庚二酸1 mmol，四丁基碘化銨(TBAI)0.5 mmol及POCl37 mL，攪拌下于55 ℃～60 ℃反應(yīng)3 h；回流反應(yīng)7.0 h～9.0 h，減壓蒸出過量的POCl3，倒入冰水中，劇烈攪拌直至油狀物完全固化。用10%NaOH溶液調(diào)至pH10，抽濾，濾餅依次用水、乙醇洗滌，干燥后用DMF-乙醇重結(jié)晶得純品2a～2f。

2a： 白色固體，產(chǎn)率73%, m.p.>250 ℃;1H NMRδ: 2.26～2.41(m, 6H, CH2), 3.42(t,J=7.5 Hz, 4H, SCCH2), 7.61～7.74(m, 6H, ArH), 8.25～8.36(m, 4H, ArH); IRν: 1 626, 1 243, 712 cm-1; MSm/z(%): 472(M+, 4), 297(25), 176(100), 102(87), 77(66)； Anal.calcd for C23H20N8S2: C 58.45, H 4.27, N 23.71; found C 58.27, H 4.33, N 23.90。

2b： 灰色固體，產(chǎn)率60%, m.p.>250 ℃;1H NMRδ： 2.21～2.36(m, 6H, CH2), 3.49(t,J=7.4 Hz, 4H, SCCH2), 7.52～7.82(m, 3H, ArH), 7.89～8.04(m, 3H, ArH), 8.18～8.29 (m, 2H, ArH); IRν： 1 619, 1 262, 720 cm-1; MSm/z(%): 542(2), 540(M+, 3), 331(12), 210(46), 137(100), 111(31)； Anal.calcd for C23H18N8S2Cl2: C 51.01, H 3.35, N 20.69; found C 51.22, H 3.24, N 20.51。

2c： 灰色固體，產(chǎn)率62%, m.p.>250 ℃;1H NMRδ： 2.24～2.35(m, 6H, CH2), 3.50(t,J=7.4 Hz, 4H, SCCH2), 7.49～7.76(m, 5H, ArH), 8.21～8.27(m, 3H, ArH); IRν： 1 631, 1 234, 718 cm-1; MSm/z(%): 542(2), 540(M+， 4), 331(18), 210(32), 137(100), 111(29); Anal.calcd for C23H18N8S2Cl2: C 51.01, H 3.35, N 20.69; found C 51.18, H 3.39, N 20.48。

2d： 灰色固體，產(chǎn)率67%, m.p.>250 ℃;1H NMRδ： 2.22～2.34(m, 6H, CH2), 3.46(t,J=7.4 Hz, 4H, SCCH2), 7.58～7.72(m, 4H, ArH), 8.17～8.23(m, 4H, ArH); IRν： 1 627, 1 230, 719 cm-1; MSm/z(%): 542(1), 540(M+, 2), 331(32), 210(28), 137(100), 111(54)； Anal.calcd for C23H18N8S2Cl2: C 51.01, H 3.35, N 20.69; found C 51.20, H 3.47, N 20.52。

2e： 灰色固體，產(chǎn)率56%, m.p.>250 ℃;1H NMRδ： 2.27～2.32(m, 6H, CH2), 2.52(s, 6H, CH3), 3.40(t,J=7.3 Hz, 4H, SCCH2), 7.40～7.52(m, 3H, ArH), 7.51～7.62(m, 2H, ArH), 8.11～8.22(m, 3H, ArH); IRν： 1 632, 1 253, 714 cm-1； MSm/z(%): 500(M+, 1), 341(23), 190(31), 117(100); Anal.calcd for C25H24N8S2: C 59.97, H 4.83, N 22.38; found C 59.78, H 4.98, N 22.49。

2f： 灰色固體，產(chǎn)率60%, m.p.>250 ℃;1H NMRδ： 2.21～2.28(m, 6H, CH2), 2.48(s, 6H, CH3), 3.47(t,J=7.3 Hz, 4H, SCCH2), 7.40～7.64(m, 5H, ArH), 8.21～8.27(m, 3H, ArH); IRν： 1 624, 1 241, 711 cm-1； MSm/z(%): 500(M+, 2), 341(30), 190(27), 117(100); Anal.calcd for C25H24N8S2: C 59.97, H 4.83, N 22.38; found C 59.80, H 4.69, N 22.51。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

環(huán)合過程中，由于1和庚二羧酸在POCl3中的溶解度較小，改用相轉(zhuǎn)移催化劑TBAI，先在55 ℃～60 ℃反應(yīng)3 h，然后升溫回流反應(yīng)9.0 h，以良好的產(chǎn)率得目標(biāo)化合物。在沒有催化劑的條件下，該反應(yīng)也能進(jìn)行，但產(chǎn)率較低。以2a為例，不用TBAI，產(chǎn)率僅40%，用TBAI后，產(chǎn)率達(dá)73%。由于1中N-NH2是作為親核基團(tuán)參與成環(huán)，所以當(dāng)Ar為供電子基團(tuán)時(shí)，有利于反應(yīng)的進(jìn)行；反之，若Ar為吸電子基團(tuán)，則不利于反應(yīng)進(jìn)行。

2．2 波譜特征

在2a～2f的IR譜(略)中，C=N伸縮振動吸收出現(xiàn)在1 615 cm-1～1 640 cm-1； 1 250 cm-1附近的吸收峰為N-N=C吸收峰；C-S-C吸收峰出現(xiàn)在709 cm-1附近；在2a～2f的1H NMR譜(略)中，7.00～8.70的多重峰為芳環(huán)上質(zhì)子的吸收峰；對2a～2f的質(zhì)譜研究發(fā)現(xiàn)，它們均有很強(qiáng)的分子離子峰，分子離子峰與結(jié)構(gòu)分子相吻合。

2．3 抗菌活性

用杯盤培養(yǎng)法[10]測定了2a～2f[c(2)=100 mg·L-1]對金黃色葡萄球菌(S.aureus， A)，大腸桿菌(E.coli, B)和枯草桿菌(B.subtilis, C)的抗菌活性(表1)。初步測試結(jié)果表明，2a～2f對以上三種細(xì)菌均有一定程度的抑制活性,其中2b,2c和2d對金黃色葡萄球菌的抑制活性和相同濃度用作參比的氯霉素(chlomycetin)的抑制活性相近。

表1 化合物的抗菌活性*Table 1 Antibacterial activity of compounds

*c(2 orchlomycetin)=100 mg·L-1； A．S.aureus； B．E.coli； C．B.subtilis； Zone diamerter of growth inhibition: <10 mm(-),10 mm～12 mm(+),13 mm～15 mm(++),16 mm～20 mm(+++); diamater of the cup=8 mm

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