馬成章, 黃紹軍, 李　超

(1.昆明理工大學材料科學與工程學院;2.昆明理工大學分析測試研究中心，昆明 650093)

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1,3,4-噻二唑衍生物的合成與應用

馬成章1, 黃紹軍2*, 李超1

(1.昆明理工大學材料科學與工程學院;2.昆明理工大學分析測試研究中心，昆明 650093)

摘要：綜述了近年來幾種1,3,4-噻二唑衍生物包括典型的2,5-位取代衍生物的主要合成方法及應用。1,3,4-噻二唑衍生物作為環(huán)境友好的極壓抗磨劑、殺菌殺蟲劑、植物生長調(diào)節(jié)劑、除草劑以及高效低毒的抗菌藥物，在工業(yè)、農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥等領域都將顯示出誘人的應用前景。

關鍵詞：1,3,4-噻二唑；衍生物；合成；應用

l,3,4-噻二唑是一類含有S和N原子的五元雜環(huán)化合物，具有緊密穩(wěn)定的化學結(jié)構(gòu)，其衍生物主要是以2,5位上的氫被取代以后的形式存在，這類1,3,4-噻二唑衍生物在工業(yè)、農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥等相關領域用途非常廣泛。本文總結(jié)了幾種典型的1,3,4-噻二唑衍生物及其2,5位取代衍生物的合成方法，并對1,3,4-噻二唑衍生物的用途進行了介紹。

一、1,3,4-噻二唑類衍生物的合成

1,3,4-噻二唑衍生物具有特殊性能，已被廣泛應用于醫(yī)藥、材料、農(nóng)藥等領域。其中部分衍生物已經(jīng)進入工業(yè)化生產(chǎn)階段。目前主要有以下幾種比較成熟的1,3,4-噻二唑衍生物合成方法：

方法一：以酰肼及取代酰肼類化合物為原料來制備1,3,4-噻二唑衍生物[1]，反應過程如圖 1：

圖1　2,5-二取代-1,3,4-噻二唑

方法二：利用二硫化碳與氨基腙或硫酰肼縮合得到巰基取代的1,3,4-噻二唑衍生物[2]，反應如圖2：

圖2巰基取代的1,3,4-噻二唑衍生物的合成

方法三：在濃硫酸、磷酸或乙酸催化下，腙、氨基硫脲或1-?；?4-取代氨基硫脲脫水生成2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑衍生物[3]，反應如圖 3：

圖3　2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑衍物的合成

方法四：微波輻射近幾年也被利用到噻二唑的合成中。李政等人利用微波輻射，在一定條件下使1,5,-二?；虼ò碗旅撍h(huán)化，從而簡單、快捷的合成了2-酰肼基-5-取代-1,3,4-噻二唑[4]，反應過程如圖 4。

圖4　2-酰肼基-5-取代-1,3,4-噻二唑的合成

方法五：由于超聲波可以加快反應速度、提高反應產(chǎn)率、降低反應溫度及反應條件，李英俊等人利用超聲波輻射與相位轉(zhuǎn)移催化聯(lián)用技術(shù)即一鍋法合成2,5-二取代-1,3,4-噻二唑衍生物[5]，反應過程如圖 5。

圖52-(1-萘乙酰氨基)-5-芳氨甲基-1,3,4-噻二唑化合物的合成

在上述五種1,3,4-噻二唑衍生物的合成方法中，方法四操作簡單，方法五的反應條件比較溫和，而且這兩種方法反應產(chǎn)率高、時間短，相對其他三種合成方法具有一定優(yōu)越性。

二、1,3,4-噻二唑2,5位取代衍生物

1,3,4-噻二唑是一類具有明顯的共軛效應和芳香效應的化合物，其2,5位含有多個反應活性位點，所以2,5位上的取代基可以參與很多化學反應，是有機合成和藥物化學中的重要的中間體，因此，對其2,5位修飾，進一步衍生出更多的化合物有著重大意義。本文將介紹常見的2,5-二巰基-1,3,4-噻二唑(DMTD)、5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇(AMT)以及最新的1,3,4-噻二唑2,5位取代衍生物的合成方法。

(一)2,5-二巰基-1,3,4-噻二唑(DMTD)合成

呂軍文等[6]采用三乙胺(TEA)作為催化劑合成DMTD反應產(chǎn)率高達90.01%，其反應機理如圖 6：

圖6　2,5-二巰基-1,3,4-噻二唑的合成

Salimon等[7]以吡啶、水合肼和二硫化碳反應制得DMTD，但是其成本過高，而且有難處理的副產(chǎn)物生成，產(chǎn)率不高。高永健等[8]通過硫酸肼和二硫化碳反應DMTD，產(chǎn)率為82.5%。付蕾等[9]用復合催化劑合成DMTD，在最佳反應條件下，產(chǎn)率高達92%，同時，該反應副反應少、反應時間短、堿用量少，對比可知，該方法為合成DMTD的最優(yōu)方法。其反應過程如圖 7：

圖7　2,5-二巰基-1,3,4-噻二唑的合成

(二)5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇(AMT)的合成

(1)實驗室：CS2與氨基硫脲反應，脫去一分子的H2S，可得AMT ，如圖8。

圖8　AMT的合成

(2)工業(yè)生產(chǎn)：硫氰酸銨、硫酸肼縮合重排的雙硫脲，再經(jīng)環(huán)合得ATM，如圖9。

圖9　ATM的合成

(三)最新1,3,4-噻二唑2,5位取代衍生物的合成

方法一：通過對5-氨基-2-巰基-1,3,4-噻二唑上的巰基、氨基及雜環(huán)上的N原子進行修飾，李文有等[10]合成了新型1,3,4-噻二唑衍生物，如圖10。

方法二：依據(jù)Michael反應原理，王富軍[11]等人通過亞乙烯基雙膦酸四乙基酯與2-胺基-5-巰基-1,3,4-噻二唑反應，不同量反應物，合成了不同的產(chǎn)物，如圖11。

圖10　新型1,3,4-噻二唑衍生物的合成

圖11　含有雙膦酸酯基的1,3,4-噻二唑衍生物的合成

近幾年來1,3,4-噻二唑2,5位取代衍生物被人們?nèi)諠u重視，越來越多的科學工作者投入其中，相信在不久的將來會合成出更多的性能優(yōu)越的新型1,3,4-噻二唑2,5位取代衍生物。

三、1,3,4-噻二唑類衍生物的應用

(一)1,3,4-噻二唑衍生物在工業(yè)上的應用

1,3,4-噻二唑衍生物在工業(yè)上主要被用作潤滑油脂極壓抗磨劑, 在氧化銅等礦物浮選方面也有一定的應用。

潤滑脂添加劑中, 最重要的是極壓抗磨劑，以二烷基二硫代磷酸和二烷基二硫代氨基甲酸的重金屬鹽最為常見。目前使用較廣泛的潤滑油添加劑是二烷基二硫代磷酸鋅(ZDDP)，但隨著現(xiàn)代機械性能的不斷提高和環(huán)境方面的要求日益苛刻，例如；在新的ILSAC GF-4規(guī)格草案中，規(guī)定磷的含量不超過0.08%[12，13]。1,3,4-噻二唑衍生物不含磷和重金屬元素，而且為無灰型添加劑，是環(huán)境友好的極壓抗磨劑。1,3,4-噻二唑衍生物不僅能克服由于添加傳統(tǒng)添加劑而導致的摩擦副表面燒結(jié)或劃傷、熱穩(wěn)定性差等問題[14-17]，而且它與有機鉬添加劑具有良好的抗磨、減磨協(xié)同作用[18]，從而使得1,3,4-噻二唑衍生物用作潤滑脂極壓抗磨劑越來越受到關注。胡建強[19]等人將聚乙二醇與2,5-二巰基-1,3,4-噻二唑二聚物(DMS2)保持溫度在50-55 ℃之間反應，反應一段時間后冷卻，經(jīng)洗滌、過濾得到2,5-二巰基-1,3,4-噻二唑-聚乙二醇(DMS2-G1)復合添加試劑，實驗表明，DMS2-G1作為潤滑脂添加劑具有優(yōu)良極壓性能和腐蝕抑制性；劉琳[20]等人以2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑為原料，通過反應合成了2-芐基巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑(TM)，實驗表明，TM具有良好的抗磨減摩性能。然而，1,3,4-噻二唑衍生物在抗磨減摩性能方面也存在著不足，即硫與金屬表層形成邊界膜之前，會有一個短暫腐蝕磨損的過程[21,22]，因此這將是未來1,3,4-噻二唑衍生物在抗磨減摩性能方面的一個研究方向。

1,3,4-噻二唑衍生物對于氧化銅礦物的浮選具有明顯的活化作用。這是由于1,3,4-噻二唑衍生物中N、S雜原子具有較強的配位能力，其中以含巰基的1,3,4-噻二唑衍生物配位能力尤其突出。昆明冶金研究院趙援教授等人研究DMTD的鹽類,發(fā)現(xiàn)并提出了一種氧化銅礦物浮選新方法[23], 用DMTD 的堿金屬鹽作為活化劑, 黃藥作捕收劑, 來浮選氧化銅礦石, 在此基礎上制成了一種浮選活化劑，目前該活化劑已批量生產(chǎn)供礦山使用。

(二)1,3,4-噻二唑衍生物在農(nóng)業(yè)上的應用

1,3,4-噻二唑衍生物在農(nóng)業(yè)上主要被用作植物生長調(diào)節(jié)劑、殺菌劑、殺蟲劑和除草劑。農(nóng)藥的研發(fā)主要是以雜環(huán)化合物為主，其中含N雜環(huán)和含S雜環(huán)占專利半數(shù)以上，但是同時含N、S的化合物研究較少。

1,3,4-噻二唑衍生物含有的“氮-碳-硫”結(jié)構(gòu)能夠作為活性中心，可以螯合生物體內(nèi)的某些金屬離子，具有良好的組織細胞膜通透性，這類化合物透過植物細胞膜，可以調(diào)節(jié)植物生長。龔銀香等[24]利用活性基團拼接的方法，合成了6個含芳氧烴基的1,3,4-噻二唑類化合物。并通過生物實驗證明，大部分化合物具有較好的植物生長調(diào)節(jié)活性，其中以2-氨基-5-間氯苯氧乙基-1,3,4-噻二唑表現(xiàn)出較好的生長素活性并且接近于吲哚乙酸。

1,3,4-噻二唑衍生物具有殺菌、殺蟲活性由來已久。王守信[25]等人將1,3,4-噻二唑和1,2,3-噻二唑連接到同一分子中，合成一類新的1,2,3-噻二唑聯(lián)1,3,4-噻二唑環(huán)衍生物，通過大量實驗表明，該類衍生物對幼蟲具有一定的殺死效果，尤其是1,2,3-噻二唑聯(lián)1,3,4-噻二唑環(huán)，當濃度達到5 μg/mL時，能100%殺死蚊幼蟲，其結(jié)構(gòu)如圖12。車超[26]通過將吡啶、1,3,4-噻二唑和酰胺拼聯(lián)到同一分子中，得到了2-氨基-5-(2-氯吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑衍生物，實驗表明，該衍生物對葡萄白腐病菌有一定的抑制作用。

圖12　1,2,3-噻二唑聯(lián)1,3,4-噻二唑環(huán)

1,3,4-噻二唑還具有除草活性。卞王東等[27]以冰醋酸為環(huán)化劑，將N-芳酰氨基-5-氟代糠酰硫脲環(huán)化得到1,3,4-噻二唑環(huán)的5-氟代苯基糠酰胺類化合物，其結(jié)構(gòu)如圖13。實驗表明大部分化合物具有較好的除草活性，在100 mg/L的濃度下對單子葉植物、雙子葉植物、莖的抑制率均超過90%。段文貴等[28]以磷酸為催化劑，通過中間體1-去氫樅?；?4-取代基氨基硫脲(結(jié)構(gòu)如圖14)的關環(huán)反應，合成得到目標產(chǎn)物5-去氫樅基-2-取代氨基-1,3,4-噻二唑，其結(jié)構(gòu)如圖15，實驗表明，所有化合物均對油菜表現(xiàn)出良好的抑制作用。

圖13　1,3,4-噻二唑環(huán)的5-氟代苯基糠酰胺類化合物

(三)1,3,4-噻二唑衍生物在醫(yī)藥上的應用

1,3,4-噻二唑衍生物是一類含有N、S原子的具有較高生物活性的雜環(huán)化合物，常作為藥物中間體來合成具有拮抗、抗癌活性的藥物。

作為醫(yī)藥的中間體，1,3,4-噻二唑具有很高的藥理活性和生物活性，是一類高效低毒拮抗劑。李英俊等[29]在咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑核上引入苯并噻唑啉酮/2-苯并噁唑啉酮結(jié)構(gòu)，從而得到一類新型2,6-二取代-咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑衍生物。實驗表明，該類化合物對β2-AR(β2-腎上腺素受體)具有比較明顯的拮抗作用，其中2,6-二取代-咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑衍生物(結(jié)構(gòu)如圖 16)的拮抗效果為最佳，能夠達到70%。

圖14　1-去氫樅?；?4-取代基氨基硫脲

圖15　5-去氫樅基-2-取代氨基-1,3,4-噻二唑

圖162,6-二取代-咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑衍生物

近幾年來在癌癥治療的領域中涌現(xiàn)出大量具有不同化學結(jié)構(gòu)，不同作用方式的新型抗癌藥物，其中1,3,4-噻二唑類衍生物在新興抗癌領域表現(xiàn)較為搶眼。鄒霞娟等[30]通過ATDA的母體修飾后得到N1-(5-取代基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N3-苯基-脲類化合物，實驗表明，該化合物對LEWIS肺癌細胞、HL-60白血病、BGC-823胃癌、Bel-7402肝癌和KB鼻咽癌均表現(xiàn)出一定的抗癌活性，尤其對LEWIS肺癌細胞具有極強的抑制作用。巰基上的氫原子被取代形成硫醚后，抗癌活性更加突出，張耀州等[31]用2-巰基-5-苯基-1,3,4-噻二唑與β-氯苯丙酮取代后與水合肼縮合得相應單腙，然后再與芳香醛縮合得系列噻二唑硫醚雙腙類化合物，實驗結(jié)果表明，其帶供電子基的衍生物對白血病具有良好的抗癌作用。

四、展望

隨著人們對1,3,4-噻二唑類衍生物研究的不斷深入，越來越多的新型1,3,4-噻二唑衍生物將會被科學工作者合成出來，其應用領域也將越來越廣，將會在重金屬污染、廢水處理、構(gòu)建高光電轉(zhuǎn)換效率的有機太陽能電池材料[32]、攝影工作、發(fā)光材料[33]等方面有較多應用。1,3,4-噻二唑衍生物的聚合物具有比1,3,4-噻二唑衍生物更優(yōu)越的性能，對其研究將會為聚合物新材料的合成、組裝和功能化提供技術(shù)支持，特別是能擴展導電聚合物在環(huán)境保護領域的應用，為深度處理重金屬污染提供新的方法。最近，本文作者所在課題組采用簡單的化學氧化聚合法獲得了一系列1,3,4-噻二唑衍生物的聚合物，聚合物具有較長的分子鏈，優(yōu)良的耐溶劑性和熱穩(wěn)定性。而且，考慮到單體聚合后，生成的聚合物單位分子中的功能基團含量大大提高，可以推測，1,3,4-噻二唑衍生物的聚合物對重金屬吸附和抗菌能力也將大大提升。因此，1,3,4-噻二唑衍生物的聚合物將是未來新型的多功能有機聚合物材料領域的一個新的發(fā)展方向。

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(責任編輯夏侯國論)

收稿日期：2016-05-18

基金項目：國家自然科學基金項目(批準號51363012), 昆明理工大學人才引進科研啟動項目(KKSY201232041),昆明理工大學測試基金(2014ZX01, 2014ZX03, 2014ZX05, 20151022, 20150122)

作者簡介：黃紹軍，男，昆明理工大學分析測試研究中心講師，博士。

中圖分類號：TQ252.1

文獻標識碼：A

文章編號：1674-0408(2016)02-0017-06

1,3,4-Thiadiazole Derivatives

MA Cheng-zhang1, HUANG Shao-jun2*, LI Chao1

(1.School of Materials Science and Engineering, 2.Research Center for Analysis and Measurement;Kunming University of Science and Technology, Kunming 650093, China)

Abstract：The development of synthesis and application of several kinds of 1,3,4-thiadiazole derivatives including typical 2,5-position substituent in recent years was reviewed. 1,3,4-Thiadiazole derivatives were used as environmentally friendly anti-wear agents at extreme pressure, sterilization insecticides, plant growth regulators, herbicides and efficient antimicrobial drugs with low toxicity. It can be predicted that these derivatives have a promising application prospect in the fields of industry, agriculture and medicine.

Key words：1,3,4-Thiadiazole; derivatives; synthesis; application