汪繼兵,王人衛(wèi)

1 前言

目前關(guān)于鍛煉對癌癥發(fā)生和進(jìn)展的影響已有大量的流行病學(xué)研究[23],癌變研究的經(jīng)典觀點(diǎn)認(rèn)為,癌癥是啟動、促發(fā)和增殖的連續(xù)模式,過程非常復(fù)雜。關(guān)于癌癥的臨床研究取得了很大進(jìn)展,但是,對于鍛煉干預(yù)癌變過程的生物學(xué)機(jī)制研究卻很少。鍛煉對癌癥發(fā)生和發(fā)展的作用及其機(jī)制仍不清楚,鑒于此,本文在總結(jié)當(dāng)前對癌變過程的基本認(rèn)識的基礎(chǔ)上,綜述了鍛煉干預(yù)癌癥的生物學(xué)機(jī)制,指出鍛煉可調(diào)節(jié)哪些與癌變有關(guān)的過程及其途徑。

2 鍛煉對致癌物致癌作用的調(diào)節(jié)

2.1 鍛煉對致癌物激活的抑制作用

腫瘤啟動開始于細(xì)胞內(nèi)的遺傳突變,這可能是因?yàn)樽园l(fā)的或致癌物誘導(dǎo)的DNA改變,例如,原癌基因和抑癌基因?qū)僬＜?xì)胞基因,但可以被引發(fā)突變導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控或增加新生物轉(zhuǎn)化幾率[15]。多數(shù)化學(xué)致癌物具遺傳毒性,與核和線粒體中的DNA形成共價加合物,所有致癌物代謝活化的一個共同特征是它們最終的DNA反應(yīng)性致癌物是親電子性的[53],致癌物轉(zhuǎn)化為DNA反應(yīng)性中間體通常由細(xì)胞色素 P450酶通過氧化作用催化[17],還有其他涉及致癌物激活作用的酶系統(tǒng),如過氧化物酶和某些轉(zhuǎn)移酶(如N-乙酰轉(zhuǎn)移酶和硫轉(zhuǎn)移酶）,這些酶均可提供調(diào)節(jié)致癌物激活的潛在靶點(diǎn)[24]。因此,用可清除親電子體的內(nèi)源性抗氧化劑或抗氧化酶來直接清除DNA反應(yīng)性中間體,是調(diào)整癌變早期階段的合理策略。

長期鍛煉可影響外源性物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化,Frenkl等證明規(guī)律鍛煉誘導(dǎo)了肝臟微粒體單加氧酶系統(tǒng)活性的增強(qiáng),尤其是細(xì)胞色素P450、細(xì)胞色素b5、NADPH細(xì)胞色素還原酶[29]。有兩項(xiàng)研究顯示,8周跑臺運(yùn)動增加了肝臟[48]和腎臟[63]中的總細(xì)胞色素 P450含量,也增加了腎對乙酰氨基酚的脫乙?；饔煤桶被攘?N脫甲基酶的活性[63]。對健康男性的研究表明,細(xì)胞色素 P450 IA 2(CYPIA 2）活性在30天的訓(xùn)練后得到提高[80]。

2.2 鍛煉對致癌物解毒的影響

除致癌物激活酶外,一系列II相酶對活化的致癌物有去毒作用,阻止它們結(jié)合到DNA,谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GSTs）的誘導(dǎo)作用是外源性化學(xué)物質(zhì)解毒的一個重要途徑[64],這類酶耦聯(lián)大量不同底物到谷胱甘肽,把它們排出體外[30],這些酶對致癌物的解毒效率是決定外源性化學(xué)物質(zhì)致癌性的關(guān)鍵因素。

鍛煉增加肝臟谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)[48]。在一項(xiàng)研究中,跑籠運(yùn)動訓(xùn)練6周的雄性大鼠肝臟質(zhì)量更高,肝臟中若干典型的生物轉(zhuǎn)化酶總活性也更高,包括苯乙烯氧化水解酶、芐非他明 N-脫甲基酶、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶等[85]。盡管只有有限的研究探究鍛煉與致癌物解毒間的關(guān)系,但這些結(jié)果提示,鍛煉可增強(qiáng)致癌物解毒途徑中所需酶的可選擇性。

3 鍛煉對DNA修復(fù)過程和氧化損傷的調(diào)節(jié)

3.1 DNA的損傷和修復(fù)過程

正常情況下,細(xì)胞可通過不同的策略修復(fù)DNA損害,取決于損害的結(jié)構(gòu)和在基因組中的位置[2],例如,DNA基鏈像烷基化這樣的細(xì)小損傷可通過稱為“基鏈切補(bǔ)修復(fù)”這一機(jī)制得到修復(fù)[72],這一過程包括損傷基鏈的移除,如移除一些核苷酸的“小型切補(bǔ)修復(fù)”,甲基化發(fā)生在鳥嘌呤或胸腺嘧啶的O6或O4位,則通過直接移植甲基團(tuán)到轉(zhuǎn)甲基酶完成[70]。大量致癌物誘導(dǎo)的DNA加合物和紫外線二聚體可通過“大型切補(bǔ)修復(fù)”機(jī)制得到修復(fù),稱為“核苷酸切除修復(fù)”[71]。遺傳信息的完整性不僅受到各種環(huán)境暴露的威脅,也受到DNA復(fù)制中產(chǎn)生的錯誤的威脅,但細(xì)胞也有發(fā)達(dá)的錯配修復(fù)機(jī)制以修正錯誤復(fù)制[57]。實(shí)驗(yàn)性研究已經(jīng)證明活性氧族(ROS）在腫瘤的啟動和促發(fā)階段,通過損害關(guān)鍵的細(xì)胞大分子如DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì),并充當(dāng)類似NO的細(xì)胞信號分子的角色而發(fā)揮作用[32],對DNA最常見的氧化修飾是鳥嘌呤C8的羥基化,8-羥基脫氧鳥嘌呤(8-OHdG）的形成作為DNA氧化損傷的結(jié)果,被公認(rèn)為是與致癌作用有關(guān)的關(guān)鍵生物標(biāo)記[43]。對癌癥來說, ROS對DNA的作用被認(rèn)為是最重要的[26]。

3.2 鍛煉增強(qiáng)DNA修復(fù)能力和適應(yīng)、修復(fù)氧化損傷的能力

最近有研究顯示,ROS同時參加 Ras-Raf-M EK1/2-ERK1/2信號途徑和p38 MAPK途徑,前者與腫瘤生成有關(guān),后者則抑制腫瘤,因此,ROS不完全是致癌因子或抑癌因子,可能有促進(jìn)和抑制癌癥的雙重作用[61]。關(guān)于鍛煉的研究提示急性一次鍛煉引起代謝增強(qiáng)并產(chǎn)生更多的ROS[65],因此,鍛煉可能通過提高抗氧化能力和增強(qiáng)對氧化損傷的耐受、適應(yīng)能力而影響DNA的損傷和修復(fù),并且鍛煉誘導(dǎo)的這些改變可能具有組織特異性[59]。規(guī)律鍛煉可有效降低若干類型的癌癥風(fēng)險,提示長期鍛煉在防止DNA氧化損傷的應(yīng)答中可能存在生理適應(yīng)[45]。大量研究證明,長期鍛煉增加骨骼肌中抗氧化酶超氧化物歧化酶(SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px）的基因表達(dá)[22]和蛋白水平[69],II相酶NADPH也被證明具有抗氧化劑的功能,年輕和中年大鼠NADPH氧化還原酶的活性均在9周游泳后提高[68]。多種組織中的抗氧化酶可能因?yàn)殚L期鍛煉適應(yīng)而上調(diào)[42,44],同時,鍛煉也可上調(diào)非酶修復(fù)系統(tǒng)以阻止和修復(fù) ROS所致?lián)p傷[4,68,84]。而且,8-OHdG也被證明存在鍛煉適應(yīng)[43],有研究顯示,習(xí)慣鍛煉的男性白細(xì)胞DNA中的8-OHdG基礎(chǔ)水平顯著低于那些習(xí)慣于坐式生活的男性[60]。但也有少數(shù)研究顯示,中等和大強(qiáng)度運(yùn)動訓(xùn)練并未改變鼠肝臟中的8-OHdG水平[59]。

除了抗氧化防御的酶系統(tǒng)之外,DNA修復(fù)酶也由于長期鍛煉上調(diào)[68,69,60,84],哺乳動物細(xì)胞具有多重修復(fù)酶,以阻止ROS誘導(dǎo)的8-OHdG和其他誘變劑誘發(fā)的突變效應(yīng)。hM TH1是若干 8-OHdG修復(fù)酶的一種,通過水解 8-OHdGTP為8-0HdGMP[31],阻止8-OHdG摻入DNA,習(xí)慣鍛煉者h(yuǎn)M TH1信使RNA(mRNA）水平顯著高于習(xí)慣坐式生活者[60]。另外,在動物和人的研究中,鍛煉都增加了其他OHdG修復(fù)酶和8-oxoGDNA轉(zhuǎn)葡糖基酶(hOGG1）的活性[69]。也有研究顯示,長期鍛煉增加復(fù)合蛋白體的活性[68],它在被氧化應(yīng)激改變的蛋白質(zhì)降解中的作用非常重要。上述這些資料說明,長期鍛煉可通過增加各種DNA修復(fù)系統(tǒng)和改進(jìn)胞內(nèi)蛋白質(zhì)修復(fù)系統(tǒng)以減少損害。

4 鍛煉對腫瘤免疫的調(diào)節(jié)

4.1 影響腫瘤免疫的主要因素

免疫監(jiān)視理論認(rèn)為,正常的免疫系統(tǒng)監(jiān)視身體的腫瘤特異性信號或相關(guān)信號(如抗原）并清除腫瘤,腫瘤發(fā)展是免疫機(jī)能障礙、免疫效應(yīng)的抵抗機(jī)制不足或不能識別腫瘤的結(jié)果,因此,容易理解病毒感染引起腫瘤的免疫應(yīng)答,但很難理解自發(fā)性腫瘤引起的免疫應(yīng)答改變。Smyth的研究對癌癥中的免疫監(jiān)視理論提供了另外的支持,例如,潛在抗腫瘤機(jī)制如穿孔素、γ干擾素(IFNγ）、IL-12、IL-18和腫瘤壞死因子α(TNFα）缺陷影響了小鼠的自發(fā)性腫瘤和化學(xué)誘導(dǎo)腫瘤的形成,穿孔素或 IFNγ敲除的年老小鼠的遲發(fā)腺癌發(fā)生率顯著高于其野生復(fù)本[73]。

除對穿孔素或 IFNγ敲除小鼠的研究,也有研究指出了NK細(xì)胞和 T細(xì)胞在免疫監(jiān)視中的清除作用。眾多研究顯示,在體NK細(xì)胞的消失引起肺中腫瘤生長加快和轉(zhuǎn)移灶數(shù)目增加,NK細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移給受到腫瘤攻擊的免疫缺陷動物,發(fā)現(xiàn)其腫瘤廓清率升高[83]。已經(jīng)發(fā)現(xiàn) T淋巴細(xì)胞在免疫監(jiān)視網(wǎng)絡(luò)中有一定作用,在很多 T細(xì)胞缺陷的小鼠模型中都可發(fā)現(xiàn)化學(xué)誘導(dǎo)和自發(fā)性腫瘤發(fā)生率升高[20],綜合這些資料,提示NK細(xì)胞和 T細(xì)胞是抗腫瘤免疫的主要調(diào)節(jié)因子。

4.2 鍛煉增強(qiáng)抗腫瘤免疫作用

運(yùn)動對免疫系統(tǒng)影響的研究較多,陳佩杰進(jìn)行了綜述[1],但運(yùn)動對免疫系統(tǒng)的影響與運(yùn)動對腫瘤免疫的影響是否一致,運(yùn)動對免疫功能的有利作用能否轉(zhuǎn)變?yōu)閷δ[瘤的有效抑制,有待更多的研究探索。目前,鍛煉對 NK細(xì)胞功能的影響已經(jīng)過在體、離體實(shí)驗(yàn)所證實(shí),一些研究證實(shí)了運(yùn)動訓(xùn)練對脾NK細(xì)胞細(xì)胞毒作用的有利影響,長期鍛煉增強(qiáng)了小鼠在體和離體天然免疫[39]和對肺腫瘤轉(zhuǎn)移灶[40]的細(xì)胞毒作用。Hoffman研究發(fā)現(xiàn),運(yùn)動訓(xùn)練可降低經(jīng)靜脈注射后貯留肺中的腫瘤細(xì)胞數(shù)量(被部分學(xué)者認(rèn)為是NK細(xì)胞活性的標(biāo)記）,遺憾的是,這些對免疫的明顯益處并不一定可轉(zhuǎn)變?yōu)榉文[瘤轉(zhuǎn)移灶的減少[39],造成這種結(jié)果有多種原因,更可能是鍛煉影響肺腫瘤轉(zhuǎn)移灶的過程或許牽涉不止一種免疫細(xì)胞,也牽涉其他過程,如細(xì)胞粘附、炎癥和血管發(fā)生。關(guān)于動物的研究資料在很大程度上說明,多種類型和強(qiáng)度的鍛煉對先天性免疫具有有利作用,而這對于癌癥防治來說非常重要。

關(guān)于鍛煉對 T細(xì)胞功能和細(xì)胞因子的產(chǎn)生及其對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用的研究很少,研究較多的是關(guān)于鍛煉、衰老和 T細(xì)胞功能的相互作用,卻缺乏鍛煉對腫瘤特異性 T細(xì)胞增殖作用的研究資料,T細(xì)胞數(shù)量受衰老過程的影響最大[7],這種免疫衰老的假設(shè)提示,隨著年齡的增長,腫瘤形成和感染的風(fēng)險增加,因此,阻止和延緩與年齡相關(guān)的免疫功能的下降引起了很大研究興趣,以便為老年疾病的預(yù)防提供可能的臨床干預(yù)。有些非荷瘤動物的研究表明,中等強(qiáng)度耐力訓(xùn)練(15周跑臺運(yùn)動）對老年小鼠的 T細(xì)胞功能具有利影響,顯著提高了 IL-2的產(chǎn)生[58]。Wistar鼠經(jīng) 21個月飲食限制和每日鍛煉(從 2月齡開始）,發(fā)現(xiàn) T細(xì)胞對絲裂原的增殖反應(yīng)增強(qiáng)[79]。Kohut指出,8周跑臺運(yùn)動增強(qiáng)了年長小鼠(16～18個月）IL-2和IFNγ的產(chǎn)生,而對年輕(2個月）小鼠沒有影響[45],IL-2和IFNγ在產(chǎn)生強(qiáng)有力的抗腫瘤應(yīng)答上很重要,可是今后對于鍛煉能否特定地增強(qiáng)年輕和年長動物的抗腫瘤免疫功能還需要進(jìn)一步研究。

一些研究者調(diào)查了鍛煉對種植腫瘤中免疫功能的影響,有研究提示,中等強(qiáng)度運(yùn)動訓(xùn)練可減緩腫瘤生長,在該研究中受過訓(xùn)練的大鼠生存率、脾淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)均升高[6]。也有研究顯示,腫瘤的最終重量和體積沒有受到鍛煉的影響,但各種免疫功能上升,如脾細(xì)胞絲裂原反應(yīng)和巨噬細(xì)胞的吞噬作用,對同種基因 EL-4淋巴瘤細(xì)胞生長和退化的研究發(fā)現(xiàn),反復(fù)大強(qiáng)度運(yùn)動延遲了腫瘤體積峰值的出現(xiàn)時間,引起腫瘤的快速退化[36]。

大量研究調(diào)查了鍛煉對腫瘤轉(zhuǎn)移灶的作用以觀察固有免疫細(xì)胞活性,急性一次力竭運(yùn)動和每周6天,每次1 h的高強(qiáng)度運(yùn)動,緊接著靜脈注射黑色素瘤細(xì)胞,都降低了肺腫瘤細(xì)胞的數(shù)量[9]。對其他鍛煉模型的研究發(fā)現(xiàn),長期和短期重復(fù)急性運(yùn)動都能增加巨噬細(xì)胞的在體抗腫瘤細(xì)胞毒作用[13]?？偟膩碚f,這些研究揭示了多種類型運(yùn)動對巨噬細(xì)胞功能的有益作用。

多個研究提示,免疫功能的變化是鍛煉影響癌癥轉(zhuǎn)歸的一個潛在機(jī)制,這些研究的一個重要問題,是雖對鍛煉后的固有免疫功能進(jìn)行了觀察,尤其是巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用,但對抗腫瘤免疫(如溶解性T細(xì)胞功能）非常重要的適應(yīng)性免疫應(yīng)答,產(chǎn)生在體抗腫瘤應(yīng)答所必須的固有性免疫和適應(yīng)性免疫相互作用等方面卻缺乏研究。還沒有研究揭示鍛煉誘導(dǎo)的免疫功能增強(qiáng)在調(diào)節(jié)自發(fā)性腫瘤啟動或增殖中的作用。另外,多數(shù)鍛煉對腫瘤作用的研究觀察的是轉(zhuǎn)移或種植腫瘤中的免疫,對于研究免疫系統(tǒng)的抗腫瘤機(jī)制可能并不是最恰當(dāng)?shù)摹?/p>

5 鍛煉對炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)

5.1 炎癥反應(yīng)與癌癥

慢性炎癥和癌癥之間聯(lián)系的資料很多,Coussens進(jìn)行了回顧[18],慢性低度的系統(tǒng)炎癥被視作衰老過程和某些癌癥的一部分[47]。當(dāng)組織中的巨噬細(xì)胞識別外來病原體時,即典型啟動炎癥應(yīng)答,巨噬細(xì)胞激活,引起細(xì)胞因子、趨化因子和其他介質(zhì)釋放,對于宿主防御機(jī)制具有廣泛有利作用,感染位置局部的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生致炎細(xì)胞因子、腫瘤壞死因子α(TNFα）和 IL-1β,并刺激 IL-6的釋放,IL-6既有促炎癥反應(yīng)作用也有抗炎作用[22]。另外,IL-10作為一種抗炎細(xì)胞因子由 T細(xì)胞產(chǎn)生,通過滅活巨噬細(xì)胞發(fā)揮作用,對于控制炎癥應(yīng)答也很重要[66]。

5.2 鍛煉對減輕慢性炎癥作用

大量流行病學(xué)研究揭示了缺乏鍛煉和系統(tǒng)炎癥間的關(guān)系[38,62],鍛煉降低癌癥風(fēng)險的一個機(jī)制是減少慢性炎癥,有研究顯示,C反應(yīng)蛋白(CRP）水平因長期鍛煉適應(yīng)而下降[38],另一研究顯示,急性一次運(yùn)動可阻止健康受試者服用低劑量的內(nèi)毒素后 TNFα升高[74],而且鍛煉可阻止可溶性腫瘤壞死因子受體(sTNF-R）敲除小鼠 TNFα水平的升高。鍛煉者循環(huán)IL-6水平顯著升高,訓(xùn)練后則下降, IL-6的升高與鍛煉強(qiáng)度、持續(xù)時間和耐力有關(guān)[28]。這種鍛煉誘導(dǎo)的IL-6增加可能通過減少促炎介質(zhì)和增加抗炎介質(zhì)使慢性炎癥減輕。

轉(zhuǎn)錄因子、核因子kappaB(NF-kB）和激活蛋白因子-1 (AP-1）在調(diào)節(jié)適應(yīng)性和固有免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖、致腫瘤性和細(xì)胞凋亡方面非常重要,有研究提示,急性一次鍛煉激發(fā)動物[54]和人[33]骨骼肌NF-kB和AP-1活性,另有研究顯示,規(guī)律的中等強(qiáng)度鍛煉能降低與年齡有關(guān)的NF-kB活性和NF-kB的p50、p65亞基的表達(dá)[67]。以上研究提示,NF-kB和AP-1可能是調(diào)節(jié)訓(xùn)練對免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞增殖作用的重要途徑,但是還需要進(jìn)一步研究是否規(guī)律的中等強(qiáng)度的鍛煉通過顯著降低NF-kB和AP-1活性以減輕系統(tǒng)性炎癥反應(yīng),因?yàn)殄憻捳T導(dǎo)的共同轉(zhuǎn)錄因子活性的改變會影響到腫瘤發(fā)展。

6 鍛煉對細(xì)胞增殖和凋亡過程的調(diào)節(jié)

6.1 腫瘤細(xì)胞的增殖和凋亡

腫瘤的促發(fā)階段涉及到啟動細(xì)胞的克隆擴(kuò)增,腫瘤促發(fā)因子不像致癌物那樣引起遺傳改變,而是改變基因表達(dá),其結(jié)果是細(xì)胞過度增殖、凋亡、組織變性和炎癥,基因表達(dá)的改變通常由外部刺激物作為腫瘤促進(jìn)因子激活特殊信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑引起的[10]。腫瘤促進(jìn)因子也通過正常細(xì)胞機(jī)制的旁路途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖,部分致癌基因(特別是ras）、激素、生長因子和細(xì)胞因子可激活這些信號途徑[27],所有這些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因表達(dá)的變化顯然有助于啟動細(xì)胞群的選擇和生長。已經(jīng)明確,腫瘤生長的條件是啟動細(xì)胞在促發(fā)過程中引起的細(xì)胞增殖加強(qiáng)和凋亡減弱的凈效應(yīng)[76],因此,除細(xì)胞增殖之外,細(xì)胞凋亡是鍛煉抗癌的重要研究方向。

已有證據(jù)表明,腫瘤促進(jìn)因子普遍增強(qiáng)多種生長因子和細(xì)胞因子表達(dá),TPA可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子α(TGFα）、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGFβ）、TNFα、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF）、IL-1和IL-6[21],多數(shù)生長因子可誘導(dǎo)TGFα mRNA的表達(dá),經(jīng) TPA處理也增加表皮生長因子受體(EGFR）的表達(dá),可能是激活c-Ha-ras的結(jié)果,而高 TGFα水平可引起 EGFR的自身誘導(dǎo)[27]。不論如何,EGFR及其主要配體、TGFα的升高都與腫瘤形成密切相關(guān)。

在腫瘤增殖期,啟動細(xì)胞和促發(fā)細(xì)胞構(gòu)成的局灶性損害可最終演變?yōu)榍忠u性的惡性腫瘤塊團(tuán),一般是先形成有利于克隆發(fā)展的生長條件,可經(jīng)常發(fā)現(xiàn)的促成惡性增殖的遺傳改變是p53腫瘤抑制基因的突變[37],p53基因產(chǎn)物是轉(zhuǎn)錄因子,它通過增強(qiáng)關(guān)鍵基因的轉(zhuǎn)錄來調(diào)節(jié)許多DNA損害的細(xì)胞應(yīng)答,也調(diào)節(jié)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因和凋亡調(diào)節(jié)基因的表達(dá)[86],對保持基因組的穩(wěn)定性有著重要作用[50]。基因組不穩(wěn)定性是自發(fā)性惡性增殖的標(biāo)志,以連續(xù)的染色體畸變?nèi)缰氐?、缺失、雜合性丟失等為特征,這些不利遺傳改變的迅速積累,最終導(dǎo)致癌細(xì)胞生長。正常細(xì)胞數(shù)量通常在增殖和凋亡調(diào)節(jié)基因的平衡下保持不變。在惡性腫瘤中可經(jīng)常觀察到DNA甲基化,也有利于惡性增殖[11]。

6.2 鍛煉調(diào)節(jié)基因表達(dá)、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡

幾項(xiàng)研究考察了鍛煉與細(xì)胞增殖、凋亡和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白、p53間的關(guān)系。一項(xiàng)隨訪研究表明,紫外線B (UVB）誘導(dǎo)的致癌作用降低伴隨著鍛煉誘導(dǎo)的上皮細(xì)胞凋亡增加[52]。鍛煉可引發(fā)p53敲除小鼠UVB誘導(dǎo)的凋亡細(xì)胞增加,提示鍛煉通過非p53依賴機(jī)制增加細(xì)胞凋亡。另一研究中,9周游泳運(yùn)動顯著降低了實(shí)體腫瘤大小,但未改變腫瘤中的突變體p53蛋白含量[69]。與此不同,男性鍛煉者的血清抑制了前列腺癌細(xì)胞的生長速率,誘導(dǎo)了前列腺癌細(xì)胞的凋亡,并顯著增加了癌細(xì)胞的p53蛋白[3]。這些研究說明,鍛煉可增強(qiáng)多種腫瘤細(xì)胞的凋亡,但p53在這一過程中的作用有賴于腫瘤類型。最近的研究發(fā)現(xiàn),體力活動可通過抑制甜菜堿同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶2 (BHM T2）基因,保護(hù)重要大分子物質(zhì)免受甲基化作用,血管內(nèi)皮生長因子(VEGF）、血管生成素(ANG-2）和鈣非依賴磷脂酶A 2(iPL-A 2）在活躍的Wistar鼠粘膜中的轉(zhuǎn)錄水平顯著降低,可能因此降低結(jié)腸癌的進(jìn)展風(fēng)險[11],這是從基因水平理解運(yùn)動阻止癌癥進(jìn)展分子機(jī)制的一個進(jìn)步。因此,p53、其他的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子和凋亡調(diào)節(jié)因子、基因組不穩(wěn)定性調(diào)節(jié)基因和阻止DNA甲基化是鍛煉阻止癌癥發(fā)展的關(guān)鍵機(jī)制。

7 鍛煉對能量平衡、體重和體成分的調(diào)節(jié)

在鍛煉和癌癥防治中經(jīng)常提及的機(jī)制是鍛煉降低了體重和肥胖,一種合理的假設(shè)是通過鍛煉引起的體重下降也可使致癌作用降低和延遲,在兩項(xiàng)研究中,盡管鍛煉在改變體重上不同,但有降低體脂的趨勢,且都提示鍛煉有利于阻止癌變,起到延遲腫瘤形成、降低經(jīng)亞硝基甲脲(MNU）處理 F344鼠的腺癌發(fā)生率[81],減少經(jīng)二甲基苯并蒽(DMBA）處理SD大鼠總?cè)榉磕[瘤數(shù)目的作用[56]。

鍛煉對致癌作用和體重/身體成分的影響不是一致,鍛煉對體脂無影響的研究發(fā)現(xiàn)其腫瘤發(fā)生率和多樣性下降[77],或?qū)δ[瘤發(fā)生率和多樣性沒有作用[14,82],腫瘤增長速率增加[14],或腫瘤增長速率降低[82],從這些研究中可以看出,鍛煉對體重和體成分的影響與鍛煉對致癌作用的影響之間沒有一致的關(guān)系。

在嚙齒動物的腸癌方面,Thorling[78]發(fā)現(xiàn),大負(fù)荷鍛煉導(dǎo)致體重和體脂下降的同時伴隨著腺瘤的發(fā)生率下降,而癌癥發(fā)生率卻沒有變化。Lowenfels等[51]觀察到,自主跑籠對大鼠體重沒有影響,卻發(fā)現(xiàn)結(jié)腸腺癌的發(fā)生率顯著下降,而腺瘤發(fā)生率卻沒有變化。亦有研究顯示,跑臺運(yùn)動未引起隨意喂養(yǎng)動物的體重變化,沒有明顯影響息肉發(fā)展[25]。因此,已有的研究說明以體重和肥胖作為調(diào)節(jié)作用的鍛煉對腸腫瘤影響的研究結(jié)論并不一致。

目前的研究提示,鍛煉產(chǎn)生的能量負(fù)平衡可能不能充分解釋鍛煉抗動物癌癥的作用,這與限制熱卡和鍛煉對衰老影響的研究結(jié)果一致。盡管鍛煉對癌變的影響可能依賴于鍛煉對能量平衡的影響,且有少數(shù)研究做出控制能量平衡方程的嘗試,但遺憾的是,由于該方面的資料有限,還不能得出結(jié)論。另外,鍛煉對年輕動物與鍛煉對絕經(jīng)后婦女和12～19月齡大鼠乳癌的影響并不一致[19]。對年輕和年長動物的能量攝入和能量消耗的比較研究有助于最終解釋體重、體成分和致癌作用的綜合效應(yīng)。

胰島素樣生長因子1(IGF-1）和相關(guān)結(jié)合蛋白被普遍認(rèn)為是鍛煉降低癌癥發(fā)生率的潛在調(diào)節(jié)因子,雖然有 IGF-1與致癌作用相關(guān)的確切證據(jù)[41],但鍛煉和 IGF-1間的聯(lián)系并不一致。在一個致癌物誘導(dǎo)的胰腺癌模型中,敘利亞地鼠在跑籠運(yùn)動訓(xùn)練中測得3個時間點(diǎn)的 IGF-1水平,與對照組相比沒有差異,測得高脂飲食鍛煉組胰島素水平低于同樣高脂飲食的坐式生活對照組,跑籠運(yùn)動訓(xùn)練對高脂與低脂喂養(yǎng)動物的腫瘤發(fā)生率和多樣性都沒有影響[49]。和胰腺癌研究類似,也有研究提示,鍛煉對腫瘤無有益作用。實(shí)際上,如果已知IGF-1在蛋白質(zhì)合成中的作用及其和去脂體重的關(guān)聯(lián)[55],那么,就可在運(yùn)動訓(xùn)練伊始即引起 IGF-1升高,以增加去脂體重。但鍛煉方案、個體差異性、IGF-1測定的時間和形式等的不同使其在人的研究中并無確定結(jié)論[16]。目前有限的研究提示,缺乏鍛煉對 IGF-1的影響與其對腫瘤康復(fù)缺乏有效作用是平行的,即雖然鍛煉對腫瘤康復(fù)有益,但顯然不能說明IGF-1是一個潛在機(jī)制。

8 鍛煉對類固醇激素的影響

類固醇激素水平,尤其雌激素和睪酮的變化可能始終是鍛煉與乳房、前列腺癌聯(lián)系的潛在機(jī)制,這方面的研究較少,可能是因?yàn)樵谔囟〞r刻測定這些激素困難,尤其是生殖周期非常短的嚙齒類動物[19],但對年輕的嚙齒類動物來說,鍛煉量和強(qiáng)度很大必然破壞周期規(guī)律和雌激素水平。8周齡 Harlan SD大鼠經(jīng)過12周跑臺訓(xùn)練降低了雌二醇水平和動情間期狀態(tài),而坐式生活組的16只沒有變化[12]。每周5天每天2.5 h游泳結(jié)合跑籠訓(xùn)練8周引起CD-strain大鼠雌二醇水平下降和規(guī)律周期的破壞,同時體重下降,卵巢脂肪墊重量減輕[5]。這是僅有的從激素角度研究鍛煉對致癌作用影響的研究。同樣,采用跑臺訓(xùn)練的研究中,相同周齡的大鼠經(jīng)低劑量和高劑量的致癌物MNU處理[82],雖然鍛煉對無瘤生存時間、腫瘤發(fā)生率和多樣性沒有影響,但卻使腫瘤重量和生長速率降低。

經(jīng)常鍛煉者前列腺癌潛在風(fēng)險下降的一個機(jī)制是睪酮水平的下降,未發(fā)現(xiàn)鍛煉對動物前列腺癌影響的報道,一般來說,在嚙齒類動物中鍛煉對睪酮影響的研究結(jié)果很不一致。隨著鍛煉和嚙齒動物種類的不同,可發(fā)現(xiàn)訓(xùn)練后基礎(chǔ)睪酮水平增加、下降或保持不變,有賴于訓(xùn)練的強(qiáng)度和何時進(jìn)行激素測定。

9 鍛煉對腫瘤中血管發(fā)生的調(diào)節(jié)

最近的研究發(fā)現(xiàn),體力活動使VEGF、ANG-2在Wistar鼠粘膜中的轉(zhuǎn)錄水平顯著降低,可能因此阻止結(jié)腸癌的進(jìn)展[11]。已有研究提示,運(yùn)動訓(xùn)練后骨骼肌和心肌中的血管發(fā)生過程被上調(diào)[8],一次急性運(yùn)動也可降低健康受試者血漿中的VEGF[35],增加循環(huán)內(nèi)皮他丁[35]和可溶性VEGF受體1[34],提示鍛煉可降低血漿中有效非結(jié)合態(tài)VEGF含量,可是至今只有少數(shù)研究測定了運(yùn)動訓(xùn)練后荷瘤動物的血管發(fā)生標(biāo)記物,比較鍛煉和不鍛煉動物同種基因 EL-4淋巴瘤細(xì)胞的生長和退化,結(jié)果發(fā)現(xiàn),鍛煉動物腫瘤中的血管密度下降[36],有研究測定鍛煉和對照動物的實(shí)體腫瘤中的VEGF,但沒有發(fā)現(xiàn)差異[69],因此,運(yùn)動訓(xùn)練是否改變腫瘤部位的血管發(fā)生過程,減緩腫瘤進(jìn)展,還需要更多的研究。

10 問題與展望

人類的癌變過程和腫瘤形成與發(fā)展是多年形成的結(jié)果,例如,60％新近診斷的惡性腫瘤和70％癌癥死亡發(fā)生在65歲及以上人群,65歲及以上人群年齡癌癥發(fā)生率比年齡在65歲以下人群高10倍以上[87],這些癌癥發(fā)生率的偏態(tài)年齡分布說明,癌癥主要是一種衰老疾病,因此,鍛煉干預(yù)癌癥發(fā)生和發(fā)展的生物學(xué)機(jī)制受到包括年齡在內(nèi)的多種因素調(diào)節(jié),非常復(fù)雜,但這些機(jī)制或過程并不是獨(dú)立的,可能協(xié)同、拮抗或交互作用。本文并未討論諸如與肺癌有關(guān)的降低致癌物的氣道濃度,與結(jié)腸癌有關(guān)的減少結(jié)腸通過時間等類似的非生物學(xué)機(jī)制。

總之,鍛煉似乎在癌變過程的多個階段起到抗癌作用,通過以上生物學(xué)機(jī)制阻止癌癥發(fā)生和發(fā)展,以往研究側(cè)重于鍛煉引起的結(jié)果,而相對缺乏對鍛煉本身的精確定量描述,這可能也是研究結(jié)論不一致的原因之一。既然大量研究都認(rèn)為鍛煉要素的差異與干預(yù)效果緊密聯(lián)系,因此就有必要標(biāo)準(zhǔn)化與鍛煉有關(guān)的變量,以便不同的研究能夠比較,精確的與鍛煉有關(guān)的變量有助于更清晰地辨別哪些生物學(xué)途徑與癌癥有關(guān),有助于確定獲得抗癌效應(yīng)所需的鍛煉劑量,包括運(yùn)動強(qiáng)度、頻率和持續(xù)時間,制定更合理的癌癥康復(fù)運(yùn)動處方；也應(yīng)該注意這些生物學(xué)途徑間的相互影響；還需要明確鍛煉對非荷瘤動物和人的影響與其對荷瘤動物和人的影響是否一致,以了解癌癥受鍛煉影響的最可能生物學(xué)途徑,確定可否從動物轉(zhuǎn)移到人體干預(yù),從臨床干預(yù)轉(zhuǎn)移到鍛煉預(yù)防和康復(fù)。

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