付 芳,崔建梅,于 芳

有氧運動對老年大鼠學(xué)習(xí)記憶及海馬CA1區(qū)一氧化氮合酶表達的影響

付 芳,崔建梅,于 芳

目的:探討有氧運動對老年大鼠學(xué)習(xí)記憶能力、血清睪酮及海馬CA 1區(qū)nNOS表達的影響。方法:選擇SD雄性老年大鼠,分成老年對照組及有氧訓(xùn)練組。對照組不運動,有氧訓(xùn)練組采用遞增負荷訓(xùn)練,連續(xù)8周。8周后檢測血清睪酮,測試大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力,對海馬CA 1區(qū)nNOS神經(jīng)元的數(shù)量、面積及灰度進行測量和分析。結(jié)果:1)與老年對照組比較,有氧運動組大鼠血清睪酮水平增高(P<0.05),完成八臂迷宮時間縮短,錯誤次數(shù)顯著減少(P<0.05);2)與老年對照組比較,有氧運動組海馬CA 1區(qū)nNOS免疫陽性細胞數(shù)量和陽性產(chǎn)物面積均增加(P<0.05)。結(jié)論:有氧運動可提高老年大鼠的記憶能力,機理可能與長期有氧運動提高老年大鼠的血清睪酮水平及增強大腦海馬CA 1區(qū)nNOS的表達有關(guān)。

有氧運動;學(xué)習(xí)記憶;雄激素;海馬;nNOS;鼠;動物實驗

衰老是人類生命過程中整體形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能逐漸衰退現(xiàn)象的總稱。伴隨生殖衰老所發(fā)生的性激素分泌改變,不僅導(dǎo)致生殖功能減退,也影響到神經(jīng)系統(tǒng),學(xué)習(xí)記憶伴隨著機體的老化,也出現(xiàn)了明顯減退。近年來,隨著世界人口的老齡化趨勢,老年人學(xué)習(xí)記憶能力減退相關(guān)疾病的發(fā)生率逐年上升,引起國內(nèi)外的關(guān)注。據(jù)研究,適宜的運動訓(xùn)練可以強身健體,促進身體健康,同樣,越來越多的研究也表明,適宜的運動訓(xùn)練也可以促進心理健康,從而有利于全面的身心健康。人和動物實驗都證明了運動可以改善認知功能[10,24],但是,具體機制尚不清楚。現(xiàn)有的資料表明,雄激素水平與老年認知功能有密切關(guān)系[8,31]。海馬(Hippocampus)是研究動物和人類學(xué)習(xí)記憶、情緒、行為功能的經(jīng)典腦區(qū),海馬神經(jīng)的突觸可塑性可直接影響學(xué)習(xí)與記憶功能[9],而海馬CA 1區(qū)神經(jīng)元與動物的學(xué)習(xí)記憶能力密切相關(guān)[6],是長時程增強(LTP)形成及學(xué)習(xí)記憶的重要部位。NO作為一種神經(jīng)遞質(zhì)在神經(jīng)元之間起信息傳遞作用,參與神經(jīng)發(fā)育、調(diào)節(jié)導(dǎo)向軸突生長,尤其在學(xué)習(xí)與記憶過程中發(fā)揮重要作用[20]。NO不穩(wěn)定,現(xiàn)多以生成NO的酶(NOS)表示NO的活性。NOS是一種同工酶,有3種亞型:神經(jīng)元型NOS(nNOS)、內(nèi)皮型NOS (eNOS)和誘導(dǎo)型NOS(iNOS)。研究表明,nNOS在海馬(尤其CA 1區(qū))nNOS表達較多,而且,與學(xué)習(xí)及記憶過程有關(guān)[11]。因此,本實驗以海馬CAl區(qū)為研究重點,觀察老年大鼠有氧運動8周后,大鼠血清睪酮水平,測試大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力及海馬CA 1區(qū)nNOS的變化,探討有氧運動提高老年大鼠記憶能力的可能機制。

1 材料及方法

1.1 動物及分組

雄性健康老年SD大鼠24月齡40只,體重330～350 g,成年組20只,體重200～250 g,均由山西醫(yī)科大學(xué)動物飼養(yǎng)中心提供,標準嚙齒類飼料飼養(yǎng),自由攝食和飲水,室溫(20±2)℃,濕度(45±10)%。將40只老年大鼠隨機分為2組:即老年對照組、有氧運動組,每組20只,成年對照組20只,其中每組10只用于睪酮水平的測試,其余10只用于八臂迷宮及大腦NOS的測試。

1.2 試劑

睪酮放射免疫試劑(天津德普生物技術(shù)醫(yī)學(xué)產(chǎn)品有限公司);一氧化氮合酶(nNOS)測定試劑盒(武漢博士德生物工程有限公司)。

1.3 訓(xùn)練方案

成年對照組,老年對照組不施加任何干擾因素,籠中自由飲食、飲水、自由活動。有氧運動組運動8周,運動負荷參照Bedford跑臺訓(xùn)練方法略加改動。有氧訓(xùn)練組適應(yīng)性訓(xùn)練3 d,正式實驗時,起始訓(xùn)練速度為15 m/min,時間為15 min,遞增速度3 m/min、時間5 min,運動至速度為20 m/min,時間為60 min后增加跑臺坡度為5°,每周5 d,共8周。每組大鼠各取10只麻醉后通過大鼠心臟取血,低溫離心分離血清,置于4℃冰箱保存,用放射免疫分析法測睪酮。

1.4 八臂迷宮實驗程序

正式實驗前,先對每組剩余10只大鼠進行訓(xùn)練,訓(xùn)練前所有大鼠先在迷宮中適應(yīng)2 d,每天2次。適應(yīng)時3～4只大鼠同時置于迷宮中,自由活動和攝取食物10 min。適應(yīng)后進行每天2次的訓(xùn)練。每次訓(xùn)練中,八臂中只有四臂放置了食物(分別為1、3、4、6號臂),整個實驗過程均維持此順序。第9周周三進行八臂迷宮實驗,將大鼠置于迷宮中央?yún)^(qū),此時中央?yún)^(qū)四周用鼠門關(guān)住15 s后將門打開并開啟分析測試軟件。大鼠可選擇進入任意一臂,以攝取食物。大鼠進入有食物的臂且攝取了食物為1次正確選擇;當大鼠正確選擇了四臂食物為完成八臂迷宮的時間,一次訓(xùn)練結(jié)束。分析記憶的記錄參數(shù)為進入不放食物臂稱為錯誤選擇的次數(shù),每只大鼠測試2次,取平均值進行統(tǒng)計分析。

1.5 腦組織的取材與切片

行為測試結(jié)束后即刻,大鼠經(jīng)2%戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉動物(50 mg/kg),打開胸腔,從心尖將穿刺針插入升主動脈,然后迅速剪破右心耳,300 ml冷生理鹽水快速沖洗血管,隨后灌入4%多聚甲醛(0.1 mo l/L PBS配制, p H 7.4)300 m l,進行前固定,再以10%蔗糖PBS液灌入300 m l,灌注結(jié)束后迅速取腦,取出放在4%多聚甲醛PBS溶液中4℃后固定2 h,再浸入20%蔗糖PBS溶液中4℃保存過夜。組織完全沉底后,腦冠狀位連續(xù)冰凍切片,片厚40μm,隔4張取1張。

1.6 ABC免疫組織化學(xué)染色

切片經(jīng)0.5%Triton X-100 PBS液孵育(37℃)1 h,然后加入10%山羊血清工作液孵育(37℃)1 h,加入c-fos血清第一抗體(兔抗鼠),37℃孵育5 h后,4℃再孵育36 h;隨后加入生物素羊抗兔第二抗體,37℃孵育1 h;接著入卵白素生物素復(fù)合物中,37℃孵育40 min,以上各步驟均用0.01M PBS(p H 7.2～7.4)5 min×3次充分漂洗3遍(每次5 min);DAB呈色,緩沖液中止顯色,用蒸餾水反復(fù)漂洗。0.2%明膠裱片,梯度酒精脫水,二甲苯透明,中性樹膠封片。

1.7 圖像分析和統(tǒng)計學(xué)處理

用數(shù)碼生物顯微鏡和江蘇捷達形態(tài)學(xué)顯微圖像分析系統(tǒng),參照大鼠腦立體定位圖譜測定大鼠海馬CA 1區(qū)的nNOS免疫陽性產(chǎn)物。每組大鼠各隨機選取20張海馬CA 1區(qū)nNOS的片子在10×40倍下進行測量,計數(shù)陽性細胞個數(shù)、陽性產(chǎn)物面積和灰度。

采用SPSS 3.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計分析,描述性資料采用平均數(shù)±標準差表示,采用單因素方差分析法,檢驗水準a=0.05。

2 實驗結(jié)果

2.1 大鼠血清睪酮測試結(jié)果

表1結(jié)果顯示,與成年對照組比較,老年對照組及有氧訓(xùn)練組大鼠血清睪酮水平明顯降低(P<0.01);與老年對照組比較,有氧訓(xùn)練組大鼠血清睪酮水平顯著增高(P< 0.05),平均值增加61.12 ng/dl,提示長期有氧運動可以增加雄性老年大鼠的血清睪酮水平。

2.2 大鼠八臂迷宮測試結(jié)果

表2結(jié)果顯示,與成年對照組比較,老年對照組及有氧運動組完成八臂迷宮時間顯著增加(P<0.01,P< 0.05),增加幅度分別為44%及29%;與成年對照組比較,老年對照組的錯誤臂數(shù)顯著增多(P<0.01),平均增加3次;而有氧運動組錯誤次數(shù)比成年對照組平均值增加1次,但沒有顯著差異(P>0.05);與老年對照組比較,有氧運動組錯誤次數(shù)顯著減少(P<0.05),減少2次,完成八臂迷宮的時間顯著減少(P<0.05),減少77.22 s,提示有氧運動可以改善老年大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。

2.3 各組大鼠海馬CA 1區(qū)nNOS免疫陽性細胞數(shù)量、面積及灰度

從圖3可見,海馬CA 1區(qū)nNOS陽性表達產(chǎn)物為深褐色,染色均勻,但細胞核未被染色,突起較明顯。測量結(jié)果顯示,與成年對照組比較,老年對照組及有氧訓(xùn)練組海馬CA 1區(qū)的nNOS免疫陽性細胞數(shù)量及面積均顯著減少(P<0.01,P<0.05),灰度沒有顯著差異(P>0.05);與老年對照組比較,有氧訓(xùn)練組海馬CA 1區(qū)的nNOS免疫陽性細胞數(shù)量和陽性產(chǎn)物面積表達均增加(P<0.05),灰度增加,但沒有顯著差異(P>0.05)(表3,圖3)。

表1 大鼠血清睪酮測試結(jié)果一覽表(X±S)Table 1 Results of testosterone blood plasma in rats

表2 大鼠八臂迷宮測試結(jié)果一覽表( ±S)Table 2 Results of 8-arms radial maze in rats

表2 大鼠八臂迷宮測試結(jié)果一覽表( ±S)Table 2 Results of 8-arms radial maze in rats

注:##P<0.01,#P<0.05,與成年對照組比較;Compared with the adult control group;＊P<0.05,與老年對照組比較;Compared with the aged control group。

例數(shù)(n)完成八臂迷宮時間(s) time of 8-arms radial maze(s)錯誤的臂數(shù)erro r frequency成年對照組the adult control group 10 360.32±87.89 3.11±1.12老年對照組the aged control group 10 527.45±103.56##6.01±2.56##有氧運動組the aerobic training group 10 450.23±87.54#＊4.12±1.85＊

表3 各組大鼠海馬CA1區(qū)n NOS免疫陽性細胞數(shù)量、面積和灰度一覽表(X±S)Table 3 Number,area and gray degree of n NOS immunopositive neurons in the hippocampus CA1

圖1 大鼠腦切片圖(箭頭所示海馬CA 1)Figure 1 The brain slices of rats(Hippocampus CA 1)

3 討論

3.1 有氧運動對老年雄性大鼠血睪酮水平及學(xué)習(xí)記憶能力的影響

下丘腦-垂體-性腺軸功能衰退是人類衰老的主要環(huán)節(jié),人在進入老年期后由于血管硬化,供血不足等原因使睪丸發(fā)生逐漸萎縮或纖維化,睪丸間質(zhì)細胞數(shù)量逐漸減少,細胞內(nèi)脂褐素增多,加之睪丸組織促性腺激素受體數(shù)目減少,或敏感性下降,導(dǎo)致睪酮水平低下[2]。本研究得出了相同的結(jié)果,與成年對照組相比,老年對照組大鼠的血清睪酮水平顯著下降,平均值下降98.91 ng/dl,下降幅度為30%,而經(jīng)過8周的訓(xùn)練,血清睪酮水平顯著增加,盡管遠低于成年對照組,但與老年對照組相比顯著增加,平均值增加61.12 ng/dl。

認知功能包括感知覺、記憶、注意、語言、思維、意識、情感、結(jié)構(gòu)運用及高級執(zhí)行能力、定向力和自知力等。認知功能隨著年齡的增加有下降趨勢,而老年人的性激素水平隨著年齡的增加也有下降趨勢,研究發(fā)現(xiàn),性激素水平的變化與認知功能有密切關(guān)系。MULLER等對400例40～80歲之間的男性進行橫斷面研究,檢測睪酮水平和記憶功能,發(fā)現(xiàn)睪酮水平和記憶呈倒U形曲線關(guān)系[17]。

圖2 海馬CA1區(qū)NOS陽性神經(jīng)元(100倍)圖Figure 2 The distribution of the nos in the Hippocampus CA1

圖3 海馬CA1區(qū)NOS陽性神經(jīng)元分布圖Figure 3. The distribution of the nos immunoreactive neurons in the Hippocampus CA1

八臂迷宮已被公認為是一種比較理想的學(xué)習(xí)和記憶模型,動物通過觀察周圍一些固定的參照物,經(jīng)過反復(fù)識認,從而在其腦內(nèi)將參照物同空間方位聯(lián)系起來,來學(xué)習(xí)和記憶自身與餌(置于迷宮臂末端的白色小食丸)的相對位置,獲得辨別該空間方位的能力,是一種評估嚙齒動物空間學(xué)習(xí)記憶能力的工具,已被廣泛接受和應(yīng)用[5,23]。在本實驗中,與老年對照組比較,經(jīng)過8周跑臺運動,老年大鼠完成八臂迷宮時間顯著縮短,平均時間縮短77.22 s;臂的錯誤次數(shù)顯著減少,平均值減少2次,說明長期有氧運動可以改善老年大鼠腦組織形態(tài)和結(jié)構(gòu)上的退行性變化,進而改善學(xué)習(xí)記憶能力下降及老年健忘等癥狀,這與Evers等研究結(jié)果一致[12]。老年大鼠經(jīng)過長期跑臺運動后血清睪酮水平增加,因此,可以推斷長期有氧運動增強記憶能力可能與血清睪酮水平的增加有關(guān)。

3.2 有氧運動對老年大鼠海馬CA 1區(qū)nNOS表達的影響

海馬是內(nèi)側(cè)顳葉系統(tǒng)中與學(xué)習(xí)記憶最密切相關(guān)的結(jié)構(gòu),大量研究發(fā)現(xiàn),海馬參與空間學(xué)習(xí)記憶能力,是將短時記憶轉(zhuǎn)化為長時程記憶(即記憶鞏固)所必需的,而且,在陳述性記憶的形成過程中也發(fā)揮重要作用[15],海馬CA 1區(qū)又與海馬內(nèi)部及海馬外結(jié)構(gòu)有廣泛的纖維聯(lián)絡(luò),是長時程增強(LTP)形成及學(xué)習(xí)記憶的重要部位[13]。NO作為一種神經(jīng)遞質(zhì)在神經(jīng)元之間起信息傳遞作用,與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān),主要表現(xiàn)在一氧化氮可影響突觸長時程增強,可調(diào)節(jié)與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,增強學(xué)習(xí)記憶[26]。據(jù)報道,NO可以調(diào)節(jié)不同的學(xué)習(xí)及記憶過程,例如學(xué)習(xí)動機、嗅覺學(xué)習(xí)及空間學(xué)習(xí)等[25]。Paul等研究發(fā)現(xiàn),老年大鼠記憶減退與海馬NO減少有關(guān),注射L-精氨酸可以增強大鼠的認知能力[21];國內(nèi)李寧川等研究表明,8周中等負荷的運動訓(xùn)練可增加大鼠腦組織中cNOS活性,對改善大腦的功能有一定的作用,并認為運動時血流速度加快、切應(yīng)力增加及細胞內(nèi)Ca2+濃度升高可能是導(dǎo)致腦組織中cNOS活性升高的機制之一[1]。

本研究結(jié)果顯示,老年對照組nNOS顯著減少,與Wen等[30]研究結(jié)果一致,有氧運動組大鼠跑臺運動8周后即刻海馬CA 1區(qū)內(nèi)nNOS陽性細胞及面積明顯增多,提示老年大鼠長期有氧運動提高學(xué)習(xí)記憶能力可能與海馬CA 1內(nèi)nNOS表達增強有關(guān),但是,海馬CA 1區(qū)nNOS增強的機制仍不清楚?？赡苡捎陂L期有氧運動使興奮性氨基酸大量釋放[3],導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流[4],激活nNOS使海馬CA 1區(qū)nNOS表達增多。NO作為一種逆向信息傳遞物質(zhì)參與LTP的產(chǎn)生和維持的觀點也已被學(xué)術(shù)界廣泛認同[7,22]。采用NOS抑制劑可阻斷的L TP的形成[28],長期有氧運動激活NOS催化L-Arg產(chǎn)生NO[19];NO可自由而迅速地透過細胞膜,進入突觸前成份,激活可溶型鳥苷酸環(huán)化酶(sGC), NO使sGC活化后引起細胞內(nèi)cGMP水平升高[14],進一步促進谷氨酸合成及遞質(zhì)釋放[16];谷氨酸再作用于突觸后天門冬氨酸(NMDA)及非NMDA受體而實現(xiàn)對LTP的誘導(dǎo)[29],Shimizu等認為,NMDA受體是運動引起海馬神經(jīng)元再生的關(guān)鍵因素之一[27]。近年來的研究還表明,雄激素可促進NO的合成,具有抗氧化、抗興奮性毒素,并通過調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)營養(yǎng)因子或神經(jīng)生長因子等而保護神經(jīng)元,并可能通過NO等來調(diào)節(jié)突觸的可塑性而增強學(xué)習(xí)記憶能力[18]。

本實驗老年大鼠通過長期有氧跑臺運動,血清睪酮水平顯著增加,海馬nNOS陽性神經(jīng)元的數(shù)目和面積均明顯增高,提示有氧運動可能通過增加睪酮水平、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)生長因子、增強nNOS活性誘導(dǎo)L TP的形成,從而增強老年大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力,具體機制有待于進一步研究。

4 小結(jié)

1.老年大鼠機體血清睪酮水平顯著下降,記憶力顯著減弱,長期有氧運動可以增加血清睪酮水平,從而增強老年大鼠的記憶能力。

2.老年大鼠海馬CA 1區(qū)nNOS的表達顯著減少,長期有氧運動可以增加海馬CA 1區(qū)NOS的活性,增加NO的水平,從而增強老年大鼠的記憶能力。

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Influence of the Aerobic Train ing on Learning and Memory and NOS Expression within Hippocampus CA1 in the Aged Rats

FU Fang,CU IJian-mei,YU Fang

Objective:To exp lo re the influence of the aerobic training on learning and memo ry, the level of serum testosterone,and expression of nNOS w ithin Hippocampus CA 1 of brain in the aged rats.M ethods:SD aged rats(24-mouth)were chosen and random ly divided into 2 groups:the aged control group and the aerobic training group.The control group kep t no rmal activities and the aerobic training group undertook the 8-week training w ith p rogressively increasing load.Then each animal’s capability of learning and memo ry and the level of serum testosterone w ere examined,and nNOS expression w ithin Hippocampus CA 1 w as detected and analyzed.Results:1)Compared w ith the aged group,the level of testosterone of blood p lasma increased(P<0.05),the time of comp leting 8-arm s radial maze sho rtened(P<0.05),erro r frequency significantly decreased(P<0.05)in the aerobic training group;2)Compared with the aged group,the amount and area of nNosw ithin Hippocampus CA 1 obviously increased(P<0.05)in the aerobic training group.Conclusion:The aerobic training may enhance the learning and memo ry ability of the aged rats,and its mechanism m ight be that aerobic training increase the level of serum testosterone and reinfo rced exp ression of nNOS w ithin Hippocampus CA 1 at the same time.

aerobic training;learning and mem ory;testosterone;H ip pocam pus CA1;nNOS

中北大學(xué)體育與藝術(shù)學(xué)院,山西太原030051 School of Physical Education,North University of China,Taiyuan 030051,China.

G804.7

A

1000-677X(2011)11-0042-05

2011-09-16;

2011-10-19

國家自然科學(xué)基金項目(30671019)。

付芳(1978-),女,山西人,講師,碩士,研究方向為運動與中醫(yī)康復(fù),E-mail:lionlian007@163.com;崔建梅(1972-),女,河北人,講師,碩士,研究方向為運動與中醫(yī)康復(fù);于芳(1968-),女,山西人,教授,碩士,碩士研究生導(dǎo)師,研究方向為運動與中醫(yī)康復(fù)。