周淑晶,魏 濤,李秋萍,張楠楠,劉素云

(1.佳木斯大學(xué)藥學(xué)院·黑龍江省高校生物藥制劑重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,黑龍江佳木斯154007;2.北京科萊博醫(yī)藥開發(fā)有限公司,北京102600)

6-甲基-4-苯基-3,4-二氫香豆素的合成工藝改進(jìn)

周淑晶1,魏 濤1,李秋萍1,張楠楠1,劉素云2

(1.佳木斯大學(xué)藥學(xué)院·黑龍江省高校生物藥制劑重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,黑龍江佳木斯154007;2.北京科萊博醫(yī)藥開發(fā)有限公司,北京102600)

目的:以濃磷酸為催化劑制備6-甲基-4-苯基-3,4-二氫香豆素。方法:以對(duì)甲酚和苯甲醛為主要原料,經(jīng)脫水、環(huán)合等方法制備目標(biāo)產(chǎn)物。結(jié)果:產(chǎn)品收率達(dá)74.2%。結(jié)論:該方法有效降低了酸對(duì)設(shè)備的腐蝕程度,使合成工藝條件得到了優(yōu)化,利于工業(yè)化生產(chǎn)。

6-甲基-4-苯基-3,4-二氫香豆素;托特羅定;中間體;合成

6-甲基-4-苯基-3,4-二氫香豆素,又名3,4-二氫-6-甲基-4-苯基-2H苯并吡喃-2-酮[1],是抗尿失禁藥托特羅定(M受體拮抗劑)的主要中間體[2]。

據(jù)文獻(xiàn)[1～4]報(bào)道,6-甲基-4-苯基-3,4-二氫香豆素的合成路線主要有三條,一種是以對(duì)甲酚和肉桂酸為原料經(jīng)氯化氫脫水、環(huán)合而成的。第二種方法使用對(duì)甲苯磺酸為催化劑,經(jīng)脫水、環(huán)合制得。第三種方法是以濃硫酸為催化劑脫水、環(huán)合制得。三種方法均存在不同程度的缺點(diǎn):一法中使用了刺激性很強(qiáng)的氯化氫氣體,對(duì)設(shè)備腐蝕嚴(yán)重;二法中使用了價(jià)格較高的對(duì)甲苯磺酸,不僅生產(chǎn)成本高,而且涉及減壓操作,使操作難度增大;三法中使用了腐蝕性很強(qiáng)的濃硫酸,試劑對(duì)設(shè)備的要求較高,嚴(yán)重腐蝕設(shè)備,給工業(yè)生產(chǎn)帶來(lái)了諸多不便。

本文根據(jù)文獻(xiàn)[5]改用價(jià)廉易得且腐蝕性小的濃磷酸為脫水劑,不僅有效降低了使用濃硫酸對(duì)反應(yīng)設(shè)備造成的腐蝕,同時(shí)降低了反應(yīng)溫度、縮短了反應(yīng)時(shí)間,也降低了人員操作的風(fēng)險(xiǎn)性,優(yōu)化了生產(chǎn)條件,有利于工業(yè)化生產(chǎn),收率較為理想。

1 實(shí)驗(yàn)儀器與試劑

1.1 主要儀器

1100型高效液相色譜儀(美國(guó)A gilent科技有限公司);A vatar 360傅里葉變換紅外光譜儀(美國(guó)N icolet公司);WRS-1A 數(shù)字熔點(diǎn)儀(上海精密科學(xué)儀器有限公司)。

1.2 試劑

苯甲醛、醋酐、無(wú)水碳酸鉀、對(duì)甲酚、乙酸乙酯、無(wú)水硫酸鎂等所用試劑均為市售分析純。

2 方法

2.1 肉桂酸的合成

將新蒸餾過(guò)的15mL(0.15mol)苯甲醛、新蒸餾過(guò)的40mL(0.36mol)醋酐以及研細(xì)的22g(0.16mol)無(wú)水碳酸鉀加入250mL的三頸瓶中,加熱回流攪拌2h,維持在150～170℃。稍冷后,加入50mL溫水,水蒸氣蒸餾,至餾出液中無(wú)油滴為止。向剩余液體中滴加10%NaOH溶液,調(diào)至pH值等于8,抽濾,濾液傾入250mL的燒杯中,冷至室溫,攪拌下用濃鹽酸酸化至剛果紅試紙變藍(lán)。冷卻,得白色晶體。抽濾,少量水洗滌沉淀,抽干。粗產(chǎn)品用5:1的水-乙醇重結(jié)晶,用于下一步反應(yīng)。

2.2 6-甲基-4-苯基-3,4-二氫香豆素的合成

向裝有球形冷凝管、溫度計(jì)及滴液漏斗的100mL三頸瓶中加入3g(0.028mol)對(duì)甲酚、3.8g(0.026mol)肉桂酸,攪拌加熱至全部熔化,向其中滴加1mL(0.017mol)的濃磷酸。于110℃回流150min后,冷卻,向其中加入8.5mL的乙酸乙酯和7mL蒸餾水,分液。水層用乙酸乙酯萃取2～3次,合并酯層,用飽和碳酸鈉溶液洗滌,無(wú)水硫酸鎂干燥后,過(guò)濾,蒸除溶劑,冷卻結(jié)晶,粗品用乙醇重結(jié)晶,得白色晶體(4.6g,收率74.2%)。熔點(diǎn)82～ 83℃[文獻(xiàn)[3]:收率90.8%,mp83～86℃]。

3 結(jié)果與討論

3.1 反應(yīng)溫度對(duì)6-甲基-4-苯基-3,4-二氫香豆素收率的影響

反應(yīng)按2.2步驟進(jìn)行操作,n(對(duì)甲酚)¨n(肉桂酸)=1.08¨1,反應(yīng)時(shí)間150min,考察反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)物收率的影響,結(jié)果見表1。

表1 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)物收率的影響

通過(guò)表1發(fā)現(xiàn),隨著反應(yīng)溫度的升高,產(chǎn)物收率逐漸提高。當(dāng)反應(yīng)溫度達(dá)到110℃后,再升高溫度,產(chǎn)物收率提高幅度不大,以此確定反應(yīng)溫度為110℃較為合理。

3.2 催化劑用量對(duì)6-甲基-4-苯基-3,4-二氫香豆素收率的影響

反應(yīng)按2.2步驟進(jìn)行操作,n(對(duì)甲酚)¨n(肉桂酸)=1.08¨1,反應(yīng)溫度110℃,反應(yīng)時(shí)間150min,考察催化劑用量對(duì)產(chǎn)物6-甲基-4-苯基-3,4-二氫香豆素收率的影響,由于反應(yīng)物中對(duì)甲酚為過(guò)量投料,因此,實(shí)驗(yàn)考察了催化劑的量與肉桂酸之間的量比,結(jié)果見表2。

表2 催化劑的用量對(duì)產(chǎn)物收率的影響

由表2可見,反應(yīng)收率總體趨勢(shì)隨著對(duì)磷酸量的增加而略有降低,當(dāng)磷酸與肉桂酸的物質(zhì)的量比為0.017¨1時(shí),產(chǎn)物收率最高,達(dá)72.6%,再增大磷酸的量,收率反而降低,為此確定催化劑與肉桂酸的投料比為0.017¨1較為合理。

3.3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)6-甲基-4-苯基-3,4-二氫香豆素收率的影響

反應(yīng)按2.2步驟進(jìn)行操作,n(磷酸):n(肉桂酸)=0.017:1,反應(yīng)溫度110℃,考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)6-甲基-4-苯基-3,4-二氫香豆素收率的影響,結(jié)果見表3。

表3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響

由表3可知,隨著反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng),6-甲基-4-苯基-3,4-二氫香豆素收率逐漸提高,但當(dāng)反應(yīng)時(shí)間至150min,再延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間,產(chǎn)物收率提高幅度不大,因此確定反應(yīng)時(shí)間為150min較為適當(dāng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,使用濃磷酸做催化劑制取目標(biāo)產(chǎn)物獲得成功,收率可達(dá)74.2%,較之使用濃硫酸能夠降低對(duì)設(shè)備的腐蝕,利于工業(yè)化生產(chǎn)。

[1]Gage J R and Cabaj J E.Process to prepare tolterodine:U S,5922914[P].1999-07-13

[2]S imp son J D,Stehphen H.The reaction between cinnam ic acid and phenols in presens of hydrochloric acid[J].J Chem Soc,1956,(6):1382-1384

[3]袁哲東,俞雄,王強(qiáng),等.L-酒石酸托特羅定的合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2005,36(9):521-523

[4]張小華,李王景,魏順金,等.L-酒石酸托特羅定的合成[J].中國(guó)新藥雜志,2007,22(16):1895-1987

[5]照那斯圖,葉紅,吳衛(wèi)平,等.磷酸催化合成4-苯基香豆素類化合物的研究[J].化學(xué)試劑,2005,27(12):755-756

TQ 46

A

1008-0104(2011)02-0039-01

2010-12-06)

黑龍江省教育廳資助項(xiàng)目,編號(hào):11551508。

周淑晶(1968～)女,黑龍江慶安人,教授,碩士,主要從事有機(jī)化學(xué)教學(xué)及科研工作。