周郁斌，袁中文，李海剛，關(guān)世俠，李中桂，曹麗萍，許淑芹，李杜軍，楊艷

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，510006)

對于固體藥物制劑而言，溶出是影響吸收的重要因素［1］。藥物溶出規(guī)律通常采用 Weibull模型擬合［2］。但是，人工進行Weibull擬合過程復(fù)雜，工作量大，需要計算機的輔助［3］。目前，對藥物溶出度數(shù)據(jù)進行Weibull曲線擬合及參數(shù)計算的軟件有 Excel、MATLAB、SAS、SPSS 等［3-6］，但是 Excel和 SPSS 擬合步驟較多，結(jié)果不直觀，需要較多的手動操作，MATLAB和SAS要求使用者有一定的編程知識基礎(chǔ)。Origin是國際上權(quán)威的科研作圖工具。筆者采用Origin軟件對藥物溶出度進行Weibull曲線擬合及參數(shù)計算，操作簡單，速度快，明顯比上述其他軟件擬合方便快捷，同時自動生產(chǎn)Weibull參數(shù)和圖形，方便直觀分析。

1 材料

1.1 數(shù)據(jù)處理軟件 數(shù)據(jù)處理使用Origin pro8軟件。

1.2 資料數(shù)據(jù) 本文溶出數(shù)據(jù)來自文獻［7］，即某藥廠生產(chǎn)的糖衣四環(huán)素片在 20，25，30，35，40，50，60，90，120，180 min 時的累積溶出率分別為 4.6%，11.0%，19.0%，22.0%，27.0%，31.0%，42.0%，59.0%，72.0%，86.0%。

2 方法與結(jié)果

2.1 數(shù)據(jù)輸入 啟動Origin pro8軟件，選中“book1”窗口進入Origin數(shù)據(jù)編輯窗口，在第一列A(X)“Long Name”處輸入“t”，定義為時間“t”，輸入各溶出度測定時間，在第二列 B(Y)“Long Name”處輸入“F(t)”，定義為累計溶出度“F(t)”，輸入各溶出度測定時間的累積溶出百分?jǐn)?shù)。

2.2 Weibull曲線的擬合

2.2.1 藥物溶出的Weibull分布模型 Weibull分布函數(shù)為，其中F(t)為累計溶出度，t為溶出度的測定時間，t0為尺度參數(shù)，τ為位置參數(shù)，反映溶出時滯，m為形狀參數(shù)［8］。

2.2.2 曲線的擬合 在數(shù)據(jù)輸入后，選中第二列B(Y)，在主菜單中選擇 Analysis→Fitting→Nonlinear Curve Fit→Open Dialog...彈出 NLFit對話框，見圖 1。在“Category”選項中選擇“Growth/Sigmoidal”，然后再“Function”選項中選擇“SWeibull1”，以此選擇Weibull擬合。然后點擊下方菜單的“Formula”選項，查看Weibull曲線擬合方程。見圖2。

圖1 NLFit對話框

可見，在圖 2Weibull方程中，y，x，xc，k-d，d，分別是文獻［8］中的 F(t)，t，τ，t0，m 。而 A 應(yīng)該為1，但是由于原始數(shù)據(jù)是以百分?jǐn)?shù)的形式輸入的，所以應(yīng)該把A賦值為100。

然后進行一些擬合的參數(shù)設(shè)置。選擇左則“Advanced”選項，在“Find Specific X/Y”項下勾選“Find X from Y”，這樣可以使得在曲線擬合后的同時，生成一個由Y(F(t))推算出X(t)的表格，以便于計算參數(shù)Td。在“Parameters”選項中把 A的“Fixed”選項勾選，并在“Value”處把A賦值為100。

最后按“Fit”按鈕進行曲線擬合。產(chǎn)生Weibull曲線擬合結(jié)果(圖3)，同時自動生成溶出曲線(圖4)。

2.3 擬合結(jié)果 從“FitNL1”處可以查看擬合結(jié)果。由圖4可見，曲線和實驗數(shù)據(jù)相當(dāng)吻合。擬合所得的參數(shù)為 xc=15.1151 ，k=0.01200 ，d=0.9909 ，即 τ=xc=15.1151 ，t0=k-d=80.3814 ，m=d=0.9909 。

圖2 Weibull擬合對話框

圖3 Weibull擬合結(jié)果

圖4 Origin自動擬合的溶出曲線

除了自動生成Weibull的擬合參數(shù)外，Origin還自動輸出擬合曲線的相關(guān)參數(shù)。由輸出結(jié)果可知，曲線的R2=0.9960 ，擬合優(yōu)度好。同時，從回歸的方差分析表可知，p=1.3270 ×10-10(P ＜0.01)，說明回歸方程成立。同時，利用生成的“FitNLFindXfromY1”表格，可以方便地算出藥物不同的累積溶出所需要的時間。如計算藥物溶出度為63.2%的td為98.7864 。把結(jié)果與文獻方法［6］比較，見表 1。

表1 兩種方法擬合的參數(shù)比較

由表1可見，所得結(jié)果與文獻［6］的擬合結(jié)果非常相近。

3 討論

固體制劑的溶出速度在一定程度上反映藥物的吸收情況，可以作為固體制劑內(nèi)在質(zhì)量的指標(biāo)［1］。Weibull分布函數(shù)是處理藥物制劑體外溶出數(shù)據(jù)最常用的一種方法。準(zhǔn)確、快速、方便地利用Weibull分布處理藥物溶出度數(shù)據(jù)十分重要。

筆者尚未見國內(nèi)用 Origin擬合藥物溶出度的Weibull分布。該方法與 Excel、SPSS、SAS、MATLAB 等軟件擬合相比，最顯著優(yōu)點是自身包含Weibull非線性擬合模型，操作簡便、方便，自動生成各個參數(shù)和圖形，無需輸入繁瑣的公式和不必具備編程基礎(chǔ)。利用Origin擬合的結(jié)果與文獻［6］結(jié)果非常接近，而且可以自動產(chǎn)生溶出曲線圖，方便直觀比較。此外，通過勾選“Find X from Y”選項，可以使得在曲線擬合后自動生成一個由Y(F(t))推算出X(t)的表格，可以很方便地計算參數(shù)Td以及作一些其他推算。

綜上所述，利用 Origin軟件計算藥物溶出度Weibull參數(shù)操作簡單，無需編程［8］，方便，快速，自動化［9］，所得結(jié)果準(zhǔn)確、直觀，并能自動根據(jù)方程生成由Y(F(t))推算出X(t)的表格，方便進一步推算藥物溶出不同百分?jǐn)?shù)所需的時間。

［1］梁文權(quán).生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2007:32－35.

［2］丁力，翟怡.SPSS在藥物體外溶出模型擬合優(yōu)度檢驗中的應(yīng)用［J］.山東醫(yī)藥工業(yè)，2003，22(6):41.

［3］張莉，夏運岳.用電子表格Excel計算藥物溶出度Weibull分布參數(shù)［J］.藥學(xué)進展，2002，26(1):48.

［4］曹俊涵，郭曉波.用MATLAB曲線擬合工具箱計算藥物溶出度 Weibull分布參數(shù)［J］.藥學(xué)進展，2006，30(12):556.

［5］潘玉善，李文清，王偉，等.用SAS軟件計算藥物溶出度Weibull分布參數(shù)［J］.廣東藥學(xué)院學(xué)報，2010，26(1):23.

［6］黃獻，劉裕恒，莫智江.用SPSS擬合藥物溶出度Weibull參數(shù)［J］.中國藥房，2006，17(14):1079 －1080.

［7］楊樹勤.中國醫(yī)學(xué)百科全書(醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué))［M］.上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1985:29－30.

［8］胡瑋，曹紅燕，李建平.用Origin繪制三氯甲烷-醋酸-水三元液系相圖［J］.實驗技術(shù)與管理，2007，24(3):46 －48.

［9］朱海濤，陳少秀，蔡華，等.Origin軟件在藥學(xué)研究數(shù)據(jù)作圖中的應(yīng)用［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報，2008，27(9):1089－1091.