白青山,陳 鑫,王 亮

(1.臨沂市藥品檢驗所,山東臨沂 276001;2.臨沂市食品藥品監(jiān)督管理局羅莊區(qū)分局,山東臨沂 276000)

3-甲胺基哌啶 (1)是合成巴洛沙星 (Balofloxacin)的重要中間體。巴洛沙星化學名為 (±)-1-環(huán)丙基 -6-氟 -8 -甲氧基 -7-[3-(甲胺基)哌啶 -1-基]-4-氧代 -1, 4-二氫喹啉 -3-羧酸二水合物[1],系氟喹諾酮類抗菌藥,對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及厭氧菌具廣譜抗菌活性,尤其對耐甲氧西林金葡菌等革蘭陽性菌的體外活性明顯優(yōu)于環(huán)丙沙星 (Ciprofloxacin)或氧氟沙星 (Ofloxacin),與托氟沙星(Tosufloxacin)和司帕沙星(Sparfloxacin)類似,對衣原體和支原體的抑制作用也優(yōu)于環(huán)丙沙星,臨床用于治療由細菌引起的各系統(tǒng)感染。

巴洛沙星較為成熟的合成方法[2],即以 (±)1-環(huán)丙基-6,7-二氟 -8-甲氧基 -4-氧代 -1,4-二氫喹啉 -3-羧酸乙酯為原料,在乙酐中與硼酸螯合成 (±)1-環(huán)丙基 -6,7-二氟 -8-甲氧基 -4-氧代 -1,4-二氫喹啉 -3-羧酸三乙酸合硼螯合物后,再與 1縮合,最后水解去螯合制得巴洛沙星(圖 1)。

在巴洛沙星的合成反應中,1的合成決定著整個反應終產(chǎn)物巴洛沙星的收率。本文參考相關文獻[2],并以實驗為依據(jù),以 3-溴吡啶為原料,用甲胺取代而得 3-甲胺基吡啶,3 -甲胺基吡啶經(jīng)催化氫化而得 1,收率約為 48%(圖 2)。與相關文獻[2]關于 1的合成比較,本路線只需兩步即可得到 1,較易于工業(yè)化生產(chǎn),收率較高。

圖1 巴洛沙星的合成

路線圖:

圖2 1的合成實驗部分

1 原料與規(guī)格

乙醇,工業(yè)級(濟南酒精廠);3-溴吡啶,工業(yè)級(河北亞諾化工有限公司);30%甲胺水溶液,工業(yè)級 (滕州永興化工廠);乙醚 ,工業(yè)級(淄博溶劑廠);鹽酸,工業(yè)級(泰興磷肥廠);氫氧化鈉,工業(yè)級(濰坊三星化工有限公司)。

2 實驗部分

3-甲胺基吡啶的制備:于 2 L的高壓釜中加入 3-溴吡啶 (200 g,1.27 mol)、甲胺水溶液 (30%)(1000 mL,9.68 mol)和硫酸銅五水合物 (0.2 g,0.8 mol),油浴下加熱至內溫180℃,恒溫 10 h,冷卻放料,向反應物中加入 50 g氫氧化鈉,以 2 000 mL乙醚分 3次提取,無水硫酸鈉干燥后回收乙醚,余物經(jīng)減壓蒸餾,收取 126～127℃(15 mmHg)餾分,得 3 -甲胺基吡啶的無色油狀液體 116 g,收率 84%。

1的制備:向 1 L的高壓釜中加入 3-甲胺基吡啶 (75.6 g,0.70 mol),濃鹽酸(36.5%)(60 mL,0.72 mol)、乙醇 (700 mL)和催化劑 (30 g),于 90℃加氫 10 h(約為理論吸氫量的1.2倍),冷卻后濾出催化劑,濾液回收溶劑,余物用 200 mL 40%的氫氧化鈉溶液洗滌。以三氯甲烷 (500 mL)提取 2次,無水硫酸鈉干燥后,回收三氯甲烷,余物經(jīng)水真空減壓蒸餾收集 106～108℃(48 mmHg)餾分,得 1的無色結晶體 45 g,收率 48%,熔點 189～192℃(文獻[2]mp 191～193℃)。

3 小結

本路線只需兩步即可得到目標產(chǎn)物 1,較其它方法減少了中間過程,較易于工藝化生產(chǎn),成本較低,收率可達 48%,是相對比較理想的中間體制備途徑。

[1] 廖斌,叢欣,廖清江.2002年世界上市的新藥[J].藥學進展,2003,27(3):190-193.

[2] 劉明亮,劉秉全,孫蘭英.巴洛沙星的合成.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2004,35(7):385-388.