湯華琴，申 斌

(1.威海市文登中心醫(yī)院，山東文登264400;2.日照市潤(rùn)生堂大藥房有限公司，山東日照276800)

2011年6月15日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)百時(shí)美施貴寶公司(BMS)的Nulojix(belatacept，貝拉西普)用于預(yù)防成年腎移植病人的急性排異反應(yīng)。本藥被批準(zhǔn)與其他免疫抑制劑(抑制免疫系統(tǒng)藥物)使用——特別是巴利昔單抗(basiliximab)，麥考酚酸酯(mycophen－olate mofetil)和皮質(zhì)激素。

通用名:Belatacept，貝拉西普

商品名:Nulojix

1 作用機(jī)理

Nulojix是一類被稱為選擇性T細(xì)胞(淋巴細(xì)胞)共刺激因子阻斷劑的藥物，在抗原呈遞細(xì)胞上與CD80和CD86結(jié)合，從而阻斷CD28介導(dǎo)的T－淋巴細(xì)胞共同刺激。在體外，貝拉西普抑制T－淋巴細(xì)胞增殖和細(xì)胞活素類白細(xì)胞介素－2、干擾素－β，白細(xì)胞介素－4和腫瘤壞死因子－α。

2 藥效學(xué)

在T細(xì)胞對(duì)細(xì)胞因子產(chǎn)生的抑制作用中，貝拉西普介導(dǎo)的共同刺激阻斷結(jié)果需要B細(xì)胞產(chǎn)生的抗原－特異抗體。在臨床試驗(yàn)中，與環(huán)孢霉素A治療的患者相比，從基線到移植后6個(gè)月和12個(gè)月，貝拉西普組患者的平均免疫球蛋白(lgG、lgM和lgA)濃度減小的更加明顯。一項(xiàng)探測(cè)亞群分析中，6個(gè)月時(shí)觀察到隨著貝拉西普谷濃度的增加，lgG濃度呈一種減小趨勢(shì)，并且在探測(cè)亞群分析中，貝拉西普治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)移植后淋巴增生性障礙(PTLD)、CNS感染包括進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)、其他嚴(yán)重感染，患者在6個(gè)月時(shí)lgG濃度低于正常范圍的下限(＜694 mg· dL－1)機(jī)率高于未患這些疾病的患者。當(dāng)貝拉西普高于推薦劑量時(shí)，這種現(xiàn)象就更加顯著。

3 藥動(dòng)學(xué)

靜脈注射給予成人健康受試者單次劑量10 mg·kg－1、腎移植患者移植后12周時(shí)靜脈注射給予10 mg·kg－1和12個(gè)月時(shí)每4周靜脈注射給予5 mg·kg－1后，貝拉西普的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)見表1。

表1 健康受試者和腎移植患者靜脈注射給藥5 mg·kg－1和10 mg·kg－130 min后貝拉西普的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)

表1 健康受試者和腎移植患者靜脈注射給藥5 mg·kg－1和10 mg·kg－130 min后貝拉西普的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)

注*AUC:單次劑量后AUC(INF)和多次劑量后AUC(TAU)，TAU=4周

藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù) 健康受試者(單次劑量10 mg·kg－1后，N=15)腎移植患者(重復(fù)劑量10 mg·kg－1后，N=10)腎移植患者(重復(fù)劑量5 mg·kg－1后，N=14) Cmax(μg·mL－1) 300±77(190～492) 247±68(161～340) 139±28(80～176) AUC*(μg·mL－1) 26 398±5 175(18 964～406 84) 22 252±7 868(13 575～42 144) 14 090±3 860(7 906～20 510)終末半衰期t1/2(天) 9.8±2.8(6.4～15.6) 9.8±3.2(6.1～15.1) 8.2±2.4(3.1～11.9)系統(tǒng)清除率CL(mL·h－1·kg－1) 0.39±0.07(0.25～0.53) 0.49±0.13(0.23～0.70) 0.51±0.14(0.33～0.75)分布容量Vss(L·kg－1) 0.09±0.02(0.07～0.15) 0.11±0.03(0.067～0.17) 0.12±0.03(0.09～0.17)

健康受試者中，貝拉西普的藥物動(dòng)力學(xué)是線性的，單次靜脈注射1～20 mg·kg－1后貝拉西普的暴露量按比例增加。貝拉西普的藥物動(dòng)力學(xué)在新的腎移植患者和健康受試者之間是可以比較的。在推薦的用藥方法下，移植后初始期和保養(yǎng)期6個(gè)月貝拉西普平均血漿濃度在第8周達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。在腎移植患者中，每月1次靜脈注射10 mg·kg－1和5 mg· kg－1后，貝拉西普的全身累積分別為20%和10%。

根據(jù)移植后1年對(duì)924例腎移植患者的人口藥物代謝動(dòng)力學(xué)分析，在移植后的不同時(shí)間期限貝拉西普的藥物動(dòng)力學(xué)是相似的。在臨床試驗(yàn)中，移植后6個(gè)月到3年貝拉西普一直維持谷濃度。腎移植患者的人口藥物代謝動(dòng)力學(xué)分析顯示，隨著人體體重的增加，貝拉西普趨向于高清除率。年齡、性別、種族、腎功能(利用合適的腎小球?yàn)V過率GFR進(jìn)行判斷)、肝功能(利用白蛋白判斷)、糖尿病和透析不影響貝拉西普的清除。

4 臨床研究

Nulojix的效能和安全性在兩項(xiàng)標(biāo)簽公開、隨機(jī)、多中心和活性控制試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估(研究1和研究2)。這些試驗(yàn)評(píng)估了Nulojix的兩種劑量給藥方案，推薦的給藥方案與一種較高累積劑量和比推薦給藥方案更頻繁的給藥方案。所有的治療組均同時(shí)接受了巴利昔單抗誘導(dǎo)、麥考酚酸莫酯(MMF)和皮質(zhì)激素。研究1納入了活供體和標(biāo)準(zhǔn)的死者捐贈(zèng)的器官接受者，研究2納入了擴(kuò)展的標(biāo)準(zhǔn)供體器官的接受者。

研究表明，Nulojix的推薦用藥法包括:第1天(移植的當(dāng)天，植入前)給予10 mg·kg－1的劑量、第5天(第1天給藥后大約96 h)、第2周和第4周結(jié)束時(shí)，然后移植后每4周給藥1次，共12周。移植后16周開始，Nulojix采用每4周(前后3天)5 mg·kg－1維持劑量的給藥方法。Nulojix采用靜脈輸注給藥至少30 min。

較高累積劑量和更多頻繁給藥的Nulojix給藥方法伴隨著更多的效能不足。Nulojix的較高劑量和/或更多頻繁給藥是不推薦的。

利用Nulojix的推薦給藥方案和環(huán)孢霉素A對(duì)照治療1年和3年后，研究1和研究2的結(jié)果分別見表2、表3。

表2 1年和3年時(shí)研究1的效能結(jié)果

1年時(shí)效能不足被定義為活組織檢查證明急性排斥(BPAR)、移植失敗、死亡或隨訪丟失。BPAR定義為組織結(jié)構(gòu)上被一名病理學(xué)家通過活組織檢查證實(shí)急性排斥，是否伴隨排斥反應(yīng)的臨床體征。患者和移植存活者同樣分開評(píng)估。

表3 1年和3年時(shí)研究2的效能結(jié)果

5 適應(yīng)證

用于預(yù)防成年腎移植病人的急性排異反應(yīng)。

6 劑量與規(guī)格

低壓凍干粉針劑:每支250 mg;初始期劑量:10 mg· kg－1，維持期:5 mg·kg－1。

7 不良反應(yīng)

在移植患者中觀察到的常見不良反應(yīng)包括紅細(xì)胞計(jì)數(shù)低(貧血)，便秘，腎或膀胱感染和腿、腳踝或腳腫。