蔣麗麗 李兆申

·綜述與講座·

自身免疫性胰腺炎診療進(jìn)展

蔣麗麗 李兆申

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)是由自身免疫介導(dǎo)的一種胰腺慢性特異性炎癥。1961年，Sarles等[1]首次報(bào)道，1995年，Yoshida等[2]提出了AIP的概念并得到廣泛認(rèn)同。自此，越來(lái)越多的病例被報(bào)道。

一、流行病學(xué)

AIP是一種較為少見(jiàn)的疾病，目前對(duì)于它的發(fā)病率及流行情況仍不是很明確。慢性胰腺炎(CP)患者中有4%～6%為AIP[3]，約23% AIP患者被診斷為胰腺腫瘤而行胰腺切除手術(shù)?；疾∪巳耗挲g跨度較大(30歲～70歲)，但多數(shù)患病者在50歲以上，平均年齡為56歲[4]，男女比例為1.7∶1～2.1∶1[4]。

在AIP合并其他自身免疫性疾病中，胃腸道受累最多見(jiàn)。意大利流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，AIP合并潰瘍性結(jié)腸炎達(dá)到30%[3]。近期，美國(guó)對(duì)于AIP合并潰瘍性結(jié)腸炎已經(jīng)開(kāi)始系統(tǒng)研究[5]，探討潰瘍性結(jié)腸炎是AIP的一個(gè)并發(fā)癥還是兩種疾病都是由IgG4介導(dǎo)的全身免疫反應(yīng)中的一部分。

二、發(fā)病機(jī)制

AIP確切發(fā)病機(jī)制尚未明確，但已有證據(jù)證明其發(fā)病與自身免疫相關(guān)。60%的患者合并其他自身免疫性疾病，如原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、炎癥性腸病等等。研究表明[6]，日本人群中AIP患者單倍體基因DRB1*0405-DQB1*0401顯著高于其他CP患者。有研究表明，幽門(mén)螺桿菌(Helicobacterpylori,Hpylon)可以引起肝膽和(或)肝外系統(tǒng)類(lèi)似纖維化和T細(xì)胞功能異常的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，考慮其可能與AIP的發(fā)生和發(fā)展有一定關(guān)系。

AIP患者都伴有高γ球蛋白血癥和血清IgG4水平的升高，患者許多臟器中都可以發(fā)現(xiàn)IgG4陽(yáng)性的漿細(xì)胞浸潤(rùn)[7]。Kamisawa等[8]報(bào)道了AIP患者胰腺外器官損傷與血漿中IgG4的關(guān)系。這些研究都提示IgG4在AIP的發(fā)病機(jī)制中起重要的作用。大部分文獻(xiàn)都認(rèn)為，血清中IgG4水平用于診斷AIP敏感性及特異性都較低[9-11]。Ghazale等[9]強(qiáng)調(diào)不僅是AIP患者血清IgG4升高，大約10%的胰腺癌患者血清IgG4也有非特異性升高(小于2倍)。如果將>140 mg/dl作為IgG4的診斷標(biāo)準(zhǔn)，那IgG4用于診斷的特異性為93%、敏感性為76%，而陽(yáng)性預(yù)測(cè)值僅為36%；如上調(diào)為280 mg/dl，特異性上升到99%、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為75%，而敏感性則下降到53%。

自身免疫性抗體如抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體(ASMA)、類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)、乳鐵轉(zhuǎn)移蛋白(LF)、人類(lèi)碳酸酐酶抗體(CA-Ⅰ和CA-Ⅱ)、α-2A抗淀粉酶抗體等自身抗體在AIP患者都有陽(yáng)性表達(dá)[12]，這些自身抗體可以加重炎癥因子對(duì)胰腺的損傷。正常胰腺組織中CA-Ⅱ位于胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞中，LF位于胰腺腺泡中。CA-Ⅱ和LF同時(shí)存在于胰外器官如乳腺、膽管、遠(yuǎn)端腎小管、唾液腺、支氣管和胃的腺泡細(xì)胞中，所以AIP患者易合并身體其他臟器的損傷。在上述所有的自身抗體中，CA-Ⅱ特異性最高，是胰腺免疫病理生理過(guò)程中可以識(shí)別的胰腺外分泌導(dǎo)管細(xì)胞靶抗原之一，CA-Ⅱ和IgG4同時(shí)升高，對(duì)診斷AIP有很大意義。

Okazaki等[13]推測(cè)，在胰腺細(xì)胞和CD4+細(xì)胞上有HLA-DR的變異表達(dá)，CD4+和CD8+細(xì)胞可識(shí)別HLAⅡ類(lèi)復(fù)合物、CA-Ⅱ、乳鐵蛋白等自身抗原。在AIP患者CD4+T細(xì)胞分泌γ-干擾素顯著增加。

三、臨床特征

AIP可以發(fā)生于任何年齡的人群，目前有10歲兒童發(fā)生AIP的病例報(bào)道[14]。但通常多見(jiàn)于60～70歲的老年男性，癥狀表現(xiàn)為黃疸、食欲及體重下降、無(wú)或僅有輕微腹痛等，很少有AIP患者表現(xiàn)為劇烈腹痛，目前為止也沒(méi)有發(fā)生重癥壞死性胰腺炎的相關(guān)報(bào)道[15]。大部分AIP患者都伴有胰腺內(nèi)、外分泌功能的減退[16]，很多患者發(fā)病當(dāng)時(shí)出現(xiàn)血糖異常，也有一部分患者AIP發(fā)作加重原有糖尿病癥狀。大部分患者診斷為2型糖尿病，較少診斷為1型糖尿病。

約有20%～40%的AIP患者伴隨有身體其他部位自身免疫性疾病，如干燥綜合征、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、Crohn病、全身或系統(tǒng)性紅斑狼瘡[17-21]。

四、影像學(xué)變化

AIP的影像學(xué)改變較有特征性，主要改變包括：(1)大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維組織增生使胰腺腫大，失去正常胰腺的“羽毛狀”結(jié)構(gòu)而呈現(xiàn)“臘腸樣”外觀。多數(shù)病例表現(xiàn)為全胰腺?gòu)浡阅[大，少數(shù)病例表現(xiàn)為胰腺局限性腫大。(2)正常的胰腺組織被淋巴細(xì)胞及纖維化組織替代，在MR表現(xiàn)為T(mén)1WⅠ上信號(hào)明顯降低，T2WⅠ上信號(hào)輕度升高。(3)由于胰周的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化，病變胰腺周?chē)？沙霈F(xiàn)增厚的包膜樣結(jié)構(gòu)，CT平掃呈等或低密度，MRI中T2WⅠ上呈現(xiàn)低信號(hào)，增強(qiáng)呈現(xiàn)明顯延時(shí)強(qiáng)化。(4)胰管管壁被淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維化使胰管在ERCP中呈現(xiàn)為不規(guī)則狹窄，通常為彌漫性，少部分為局限性。(5)與普通CP患者不同，胰管內(nèi)通常沒(méi)有鈣化。(6)胰周血管沒(méi)有侵犯、包繞，多數(shù)病例未見(jiàn)腫大淋巴結(jié)，胰周脂肪間隙清晰。

五、病理特征

從病理學(xué)角度出發(fā)，AIP屬于一種特殊類(lèi)型的胰腺炎癥。從大體形態(tài)觀察，胰腺整體或局部變硬，組織學(xué)上可見(jiàn)膽管周?chē)仔约?xì)胞浸潤(rùn)(淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞)，彌漫性纖維增生伴閉塞性靜脈炎。淋巴細(xì)胞以CD4+及CD8+T細(xì)胞為主，很少有B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。

病理學(xué)把AIP分為兩種類(lèi)型，一種以炎癥為主，被稱(chēng)之為特發(fā)性管道為中心的慢性胰腺炎(idiopathic duct-centric chronic pancreatitis, IDCP)；另一種以廣泛硬化為主，被稱(chēng)為淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎。這兩種類(lèi)型胰腺炎之間的關(guān)系目前尚不明確。

胰腺及胰腺外組織中出現(xiàn)IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞可被看作是AIP的特異性標(biāo)志。但Kojima等[22]報(bào)道，72.5%的AIP患者和63.1%非AIP性CP患者可發(fā)現(xiàn)IgG4陽(yáng)性細(xì)胞。

六、診斷

截止目前為止，日本、韓國(guó)、美國(guó)于2002及2006年先后提出對(duì)于AIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[23-25]。

日本胰腺協(xié)會(huì)2002年公布了“自身免疫性胰腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)”，2006年，該標(biāo)準(zhǔn)被加以完善，主要包括三個(gè)方面：(1)影像學(xué)改變：主胰管彌漫性或局限性狹窄(>1/3主胰管)，胰管管壁不規(guī)則增厚，胰腺?gòu)浡曰蚓衷钚栽龃螅?2)實(shí)驗(yàn)室檢查：血清丙種球蛋白或IgG/IgG4升高或存在自身抗體，如抗核抗體、類(lèi)風(fēng)濕因子等；(3)胰腺組織學(xué)改變：小葉間纖維化，導(dǎo)管周?chē)馨图?xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)，偶伴有胰腺淋巴濾泡增生。診斷需要(1)加上(2)或(3)中任意一條，但要排除一些惡性疾病如胰腺或膽管癌。

韓國(guó)2006年公布的診斷標(biāo)準(zhǔn)更為明確，可行性更強(qiáng)，同樣也從以下4個(gè)方面來(lái)診斷：(1)影像學(xué)：CT示胰腺?gòu)浡阅[大，ERCP示主胰管彌漫或局灶性不規(guī)則狹窄；(2)實(shí)驗(yàn)室檢查：IgG或IgG4升高，發(fā)現(xiàn)自身抗體；(3)組織病理學(xué)：纖維化和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)；(4)合并其他自身免疫性疾病。明確診斷：(1)+(2)+(3)+(4)或(1)+(2)+(3)或(1)+(3)；可能診斷：(1)+(4)明確，且皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)藥物治療有效；疑似診斷：(1)明確，且皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)藥物治療有效。

美國(guó)Mayo醫(yī)院2006年提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)了臨床表現(xiàn)、血清學(xué)指標(biāo)及病理組織學(xué)改變?cè)谠\斷中的意義，而減少了影像結(jié)果對(duì)最終診斷的作用，筆者認(rèn)為對(duì)于目前臨床工作更為適用。(1)組織學(xué)(至少有下述一項(xiàng))：導(dǎo)管周?chē)馨图?xì)胞浸潤(rùn)合并有閉塞性靜脈炎和間質(zhì)纖維化；淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)伴有纖維化，組織學(xué)檢出IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞，每高倍視野內(nèi)大于9個(gè)。(2)影像學(xué)：典型改變包括胰腺?gòu)浡栽龃蟀橛醒舆t增強(qiáng)，主胰管彌漫性不規(guī)則衰減；其他一些改變包括胰腺局部腫塊或增大，胰管局部狹窄，胰腺萎縮，胰腺鈣化或胰腺炎。(3)血清學(xué)：IgG4升高(正常值8～140 mg/dl)。(4)其他臟器受損：肝門(mén)部或肝內(nèi)膽管狹窄，遠(yuǎn)端膽管持續(xù)性狹窄；腮腺和(或)淚腺腺體受損；縱隔淋巴結(jié)腫大；腹膜后纖維化。(5)對(duì)類(lèi)固醇藥物治療反應(yīng)：緩解/胰腺明確改善/胰腺外損害治療后明顯改善。

意大利研究者依據(jù)是否手術(shù)將患者區(qū)分為兩個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于未行手術(shù)患者：(1)有病理學(xué)或組織學(xué)證據(jù)，可以排除胰腺癌并且能證實(shí)粒細(xì)胞上皮損傷；(2)影像學(xué)檢查可疑有AIP改變；(3)合并其他臟器的自身免疫性疾病；(4)激素治療有效。上述4條標(biāo)準(zhǔn)符合3條可診斷。已行手術(shù)患者由術(shù)后組織病理給予診斷。

七、治療

腎上腺皮質(zhì)激素為AIP首選的治療方法，一般建議由潑尼松30 mg/d口服開(kāi)始，2～4周后病情開(kāi)始好轉(zhuǎn)十二指腸乳頭腫脹消退時(shí)，開(kāi)始逐漸減量，每周減5 mg，達(dá)5 mg/d時(shí)開(kāi)始維持[26]。也可以初始劑量使用40 mg/d，使用1周后每周減5 mg至維持量[27]，直到完全緩解。已經(jīng)出現(xiàn)胰腺萎縮者不需激素治療，除非合并胰腺外病變。另外，AIP伴嚴(yán)重纖維化者，如胰腺萎縮、胰腺和膽管形狀不規(guī)則及腹膜后纖維化等，在使用激素治療后并不能緩解。激素治療第1周時(shí)部分患者會(huì)出現(xiàn)新發(fā)糖尿病或原有糖尿病加重，隨著治療繼續(xù)，胰腺炎癥改善，血糖平衡逐漸改善。但疾病晚期患者，激素可加重糖尿病，故部分患者需要減量或停藥。6%～54%的AIP患者癥狀反復(fù)發(fā)作，局灶型AIP患者較彌漫型AIP更易出現(xiàn)復(fù)發(fā)[28]。伴有膽管狹窄的AIP恢復(fù)較慢且較易復(fù)發(fā)，對(duì)于這部分患者，激素治療方法也應(yīng)隨之調(diào)整[29]。

對(duì)于部分激素治療無(wú)效的患者，目前有使用利妥昔單抗(rituximab, RTX)治療的相關(guān)報(bào)道，用藥后患者胰腺炎反復(fù)發(fā)作情況明顯改善[30]。RTX可以減少B細(xì)胞活性，臨床觀察RTX對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的治療效果較好[31]。

對(duì)黃疸合并膽道感染者可行ERCP或PTCD引流膽汁。AIP較少提倡外科治療，但對(duì)皮質(zhì)激素治療無(wú)效的遠(yuǎn)端膽總管狹窄患者，需行膽腸吻合術(shù)以解除黃疸，防止發(fā)生膽管炎，避免反復(fù)內(nèi)鏡下更換內(nèi)支架。

部分AIP患者可以自行緩解。Kubota等[19]報(bào)道20例AIP患者中，8例因誤診為急性胰腺炎、原發(fā)性硬化性膽管炎和晚期胰腺癌而未使用激素治療，AIP病情自發(fā)緩解。但AIP患者病情演變差異較大，上述資料中12例經(jīng)激素治療的AIP患者，病情好轉(zhuǎn)后，7例再次復(fù)發(fā)，3例發(fā)生于停藥后，4例復(fù)發(fā)于使用激素維持治療期間。 另外，觀察發(fā)現(xiàn)AIP患者在激素維持劑量時(shí)有發(fā)生惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，上述病例中2例發(fā)生胰腺癌，1例乳腺癌。所以Kubota等提出，AIP或許是癌前狀態(tài)。

一些藥物也可以作為AIP的二線治療，包括通常劑量的質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑及硫酸阿托品(1.5 mg/d分次口服)、氫溴酸東莨菪堿(1.2～2.4 mg/d口服)、加貝酯(100～300 mg/d分次靜滴)等。熊去氧膽酸能使AIP并發(fā)的糖尿病、肝功能損害明顯改善，胰腺體積縮小，有望成為替代激素的藥物，也可以避免長(zhǎng)期使用激素所致不良反應(yīng)。

八、預(yù)后及展望

AIP是一種與自身免疫有關(guān)的良性胰腺疾病，由于目前其病因、發(fā)病機(jī)制及遠(yuǎn)期預(yù)后尚不清楚，自然病史尚未完全闡明，還是具有異質(zhì)性的病種，不是均一性，目前報(bào)道病例數(shù)不多，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Greenberger建議成立中心收集并研究患者資料，這樣AIP的診治水平可以得到進(jìn)一步提高。

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2009-12-28)

(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2011.01.030

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科

李兆申，Email:zhsli@81890.net