彭朝勝,曹悅鞍

近年來,血糖波動已成為繼空腹血糖、餐后血糖及糖化血紅蛋白(HbA1c)之后又一臨床評估體內血糖情況的新指標。研究發(fā)現(xiàn)血糖波動更能全面、真實地反映人體內血糖的情況,是糖尿病(diabetes mellitus,DM)及其慢性并發(fā)癥的獨立危險因素之一,也是獨立于血糖水平、餐后血糖和HbA1c之外與DM的發(fā)生、發(fā)展及預后顯著相關的因素。

1 血糖波動的概念

血糖波動是指體內血糖在高峰與低谷之間波動的不穩(wěn)定狀態(tài),是人體為適應環(huán)境在體內精密的神經(jīng)內分泌系統(tǒng)調節(jié)下的一種生理反應。正常人群血糖通常為3.9～7.8 mmol/L。血糖一般在餐后10 min左右開始上升,1 h左右達峰值,2～3 h內恢復到餐前水平。全天血糖最高點多見于早餐后1 h;凌晨2:00―3:00胃腸道已沒有碳水化合物而且體內各種升糖激素又都處于低水平,所以血糖達到低谷。黎明期間因升糖激素的分泌,肝糖輸出又形成一個小的高峰。1 d內的血糖波動幅度小于2～3 mmol/L,頻率為每日5次。日間血糖波動幅度一般在0.8 mmol/L以內。

2 血糖波動的評估

隨著動態(tài)血糖監(jiān)測(continuous glucose monitoring,CGM)技術在臨床上的應用,已成為評估血糖波動的主要手段。評估血糖波動的參數(shù)很多,但均存在一定局限性。目前一般從4個方面評估血糖波動,即日內、日間、進餐相關性血糖波動以及嚴重低血糖現(xiàn)象[1]。

2.1 日內血糖波動 評估指標包括全天血糖水平的標準差(standard deviation of blood glucose,SDBG)、平均血糖波動幅度(mean amplitude of glycemic excursions,MAGE)、最大血糖波動幅度、血糖值在設定范圍的時間百分比、曲線下面積或頻數(shù)分布及平均值等。其中SDBG 、MAGE為最常用的指標。SDBG代表日內所有血糖測定值偏離平均血糖的程度,反映血糖的離散特征,是估測血糖穩(wěn)定性的簡易參數(shù),但其無法區(qū)別主要的和細小的血糖波動,無法分析血糖波動的頻率,正常參考值＜1.4 mmol/L[2]。MAGE是統(tǒng)計日內波動幅度大于設定值(一般設定為1個標準差)的血糖波動,以波動峰值到谷值的方向計算其波動幅度,MAGE為所有血糖波動幅度的平均值。它可以不依賴于血糖的整體水平真正反映血糖波動的程度而不是離散特征,目前被認為是評估日內血糖波動的“金標準”,正常參考值＜3.4 mmol/L[2]。

2.2 日間血糖波動 評估指標包括空腹血糖變異系數(shù)和日間血糖平均絕對差。前者指日間空腹血糖測定值偏離平均血糖的程度,其優(yōu)點在于其可以消除血糖平均水平不同對變異程度比較的影響。后者指連續(xù)2 d血糖譜相匹配血糖絕對差的均值,它不依賴日內血糖的波動程度,可精確評估日間血糖波動。日間血糖平均絕對差正常參考值＜1.4 mmol/L。

2.3 進餐相關性血糖波動 評估指標包括進餐后血糖最高值、達峰時間、血糖波動幅度、達峰1 h后血糖的下降百分比、餐后血糖波動時間、日三餐血糖峰值均值、餐后血糖曲線下面積增值等,其中血糖曲線下面積增值可綜合評估餐后血糖的狀況。

2.4 嚴重低血糖現(xiàn)象 評估指標包括最低血糖值、低血糖發(fā)生頻率與持續(xù)時間百分比、低血糖指數(shù)等。其中低血糖指數(shù)可綜合分析嚴重低血糖發(fā)生的頻率和程度[3]。也有學者提出了評估血糖波動的新參數(shù)——平均每日風險范圍[4]和HbA1c的標準差[5]。認為平均每日風險范圍能較好的評估與預測高血糖和低血糖的風險,并同樣適用于1型DM(T1DM)和2型DM(T2DM)。HbA1c的標準差能反應患者體內長期的血糖波動情況。

3 血糖波動與DM

研究顯示,DM前期及正常的T2DM一級親屬中已經(jīng)存在血糖波動的異常,T2DM患者血糖波動異常更為明顯。DM患者由于胰島β細胞功能缺陷、胰島素分泌異常,胰島素抵抗和胰島α細胞對葡萄糖的反應受損等,導致血糖調節(jié)機制障礙[6],引起了血糖的異常波動;加之患者如存在不合理的飲食結構和生活方式,治療方案不合理,用藥依從性差等都可以加重血糖的不穩(wěn)定[7]。DM血糖波動主要表現(xiàn)為:①整體血糖水平升高,餐后血糖過度升高,并伴有血糖達峰的延遲;②胰島素峰值延遲又容易導致餐后低血糖;③日內及日間血糖波動幅度明顯增大,日內可達正常糖調節(jié)人群的3倍,日間為2～5倍。不加控制的餐后高血糖以及因治療不當引發(fā)的嚴重低血糖是血糖異常波動的主要原因。

4 血糖波動的致病機制

血糖波動致病機制錯綜復雜,迄今尚未完全闡明,主要影響因素包括血管內皮損傷、氧化應激、炎癥反應及各種細胞因子的產生等。

4.1 血管內皮損傷 異常的血糖波動可誘導作為DM及其血管并發(fā)癥始動環(huán)節(jié)的血管內皮細胞功能失調與損傷。Quagliaro等[8]在培養(yǎng)人臍靜脈內皮細胞時,分別給予正常葡萄糖濃度、穩(wěn)定高糖濃度和波動性高糖濃度培養(yǎng)2周后,發(fā)現(xiàn)波動性高糖比穩(wěn)定性高糖更能增加蛋白激酶C的表達,激活絲裂原活化蛋白激酶通路,且伴隨著凋亡相關基因Bcl-2表達下降和Bax表達的上升,促使細胞凋亡和血管內皮細胞損傷。Ceriello等[9]對15名T2DM 患者評價了在不同的血糖值下血管內皮功能情況。結果發(fā)現(xiàn)隨著血糖升高,血流介導的血管舒張功能下降,且血糖波動組血管舒張功能水平下降更為明顯,提示波動性高糖對血管內皮功能的損傷更大。最近一項基礎研究也證實[10],急性血糖波動引起的血糖峰值變化對血管內皮細胞的損傷作用是持續(xù)性的。由此可見,波動性高糖較持續(xù)高糖更易使細胞內正常糖代謝途徑受損;同時,波動性高糖又減弱了穩(wěn)定的高糖濃度狀態(tài)下,細胞通過調節(jié)性反饋來部分適應高糖毒性作用的能力,加速了內皮細胞形態(tài)和功能的受損。

4.2 氧化應激 過度的氧化應激已被認為是DM及其并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的最重要原因。Piconi等[11]研究發(fā)現(xiàn),波動性高血糖能使反映內皮細胞氧化應激的重要指標——硝基酪氨酸顯著增加。Monnier[12]采用24 h尿游離8-異前列腺素F-2α排泄率的測定來評估T2DM患者氧化應激的程度,結果提示餐后血糖波動比慢性持續(xù)性高血糖對啟動氧化應激作用更大。國內一些研究[13]也支持以上的觀點,認為整體血糖的異常波動能通過增強PKC活性,促進活性氧的產生,誘導細胞內氧化應激反應,進而導致血管內皮的損傷,促進DM并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)展。

4.3 炎癥反應 DM是自身免疫反應介導的慢性炎癥反應,炎性細胞的激活及炎性介質的釋放在其病理生理機制中的重要作用已達成共識。研究發(fā)現(xiàn)[14],血糖異常波動的患者血清中P-選擇素的水平明顯升高,其他炎癥因子如E-選擇素、細胞間黏附分子-1、血管細胞黏附分子-1等也有升高 。一項用GotoKakizaki(GK)鼠的基礎研究證實[15],反復的餐后血糖波動會加劇單核細胞黏附到主動脈血管內皮,比持續(xù)性高血糖更嚴重。國內有學者[16]研究發(fā)現(xiàn),波動性高血糖能促使樹突狀細胞表面協(xié)同刺激分子CD86表達、特征性表面標志CD1a、成熟度標志CD83以及人類白細胞抗原(HLA-DR)表達明顯增高,并明顯高于穩(wěn)定性高血糖,認為波動性高血糖能通過增強樹突狀細胞的成熟分化促進血管內皮炎癥反應。

4.4 其他 Jones等[17]發(fā)現(xiàn),間歇性暴露在高血糖環(huán)境可增加腎小管細胞的增生、膠原的合成以及轉移生長因子β1、血小板生長因子、胰島素樣生長因子結合蛋白3等細胞因子的產生,影響DM并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。

5 血糖波動與DM并發(fā)癥

臨床研究[18-19]證實了DM的預后及慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展不僅與血糖水平、HbA1c密切相關,也與血糖波動程度密切相關。

5.1 血糖波動與心血管疾病 心血管疾病是DM重要的并發(fā)癥之一。英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)的10年隨訪研究發(fā)現(xiàn)在同一個HbA1c下,強化降糖組的大血管事件少于常規(guī)治療組,分析原因認為與強化組患者更多的接受胰島素治療、血糖波動較少有關。最近的3個大型臨床研究糖尿病治療和血管保護行動(ADVANCE)、控制糖尿病心血管風險行動(ACCORD)和退伍軍人糖尿病研究(VADT)其結論都發(fā)現(xiàn)盡管嚴格控制血糖,但未能降低DM大血管病變發(fā)生的風險。這些研究未公布分析血糖波動的數(shù)據(jù),但足以讓人深思血糖波動所發(fā)揮的作用。

餐后高血糖與嚴重低血糖是血糖異常波動的主要原因。預防非胰島素依賴型糖尿病研究(STOP-NIDDM)探討了餐后血糖與心血管并發(fā)癥關系,結果發(fā)現(xiàn)使用阿卡波糖控制餐后高血糖不但可以減少糖耐量異常人群向DM的轉化,同時可以減少心血管事件,其中降低心肌梗死的發(fā)生率達92%、降低高血壓34%、降低任意心血管事件31%。餐后高血糖可顯著增加心血管疾病的危險,而嚴重低血糖的危險甚至比高血糖還大。Fisman等[20]對14 670例冠心病患者進行了8年隨訪,結果發(fā)現(xiàn)低血糖是冠心病患者全因病死率和癌癥病死率增加的重要因素。

5.2 血糖波動與DM腎病 DM腎病(diabetic nephropathy,DN)是DM的重要微血管并發(fā)癥之一。我們前期的研究發(fā)現(xiàn)[21],HbA1c相同的T2DM腎病患者,MAGE并不相同,血糖波動幅度大的患者其患微量白蛋白尿的也較多。國外也有類似的發(fā)現(xiàn),顯示血糖的高波動比單純高血糖更易促進腎小球系膜細胞膠原合成增加和細胞外基質積聚,加速腎小球內皮細胞和腎小管上皮細胞凋亡,同時引起腎臟許多局部致腎病的內分泌激素或細胞因子如胰島素樣生長因子、血小板源生長因子及轉化生長因子β及氧化亞氮等的分泌增加[22]。陳海燕等[23]對老年DM患者進行的血糖波動與早期DN關系研究發(fā)現(xiàn),早期DN患者與對照組的SDBG值差異無統(tǒng)計學意義,認為血糖波動與早期DN無相關性。

5.3 血糖波動與視網(wǎng)膜病變 DM視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)作為DM 微血管并發(fā)癥之一,是DM患者致盲的主要原因。糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(DCCT)研究組比較分析了HbA1c水平相近的強化治療組與常規(guī)治療組DR的發(fā)病率,結果發(fā)現(xiàn)在HbA1c無區(qū)別的情況下,強化治療組DR的發(fā)病率低于常規(guī)治療組,于是研究者們認為血糖波動較大者發(fā)生DR的風險更大。進一步隨訪研究發(fā)現(xiàn)[5],雖每日餐前及餐后7個點的血糖波動與DR視網(wǎng)膜病變的發(fā)生或進展無明顯相關,但長期的血糖波動指標HbA1c的標準差與之密切相關。

5.4 血糖波動與神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥 DM患者多伴神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。研究顯示血糖波動參與了該類并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。動物實驗發(fā)現(xiàn)[24],血糖迅速變化引起機械性痛覺過敏、損傷神經(jīng)傳導速度和神經(jīng)血流量。李淑云等[25]研究發(fā)現(xiàn),血糖波動幅度與DM 外周神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)發(fā)病率呈正相關,而HbA1c與DPN發(fā)病率無明顯相關性。Oyibo等[26]對合并痛性神經(jīng)病變的T1DM患者進行CGM檢查發(fā)現(xiàn),與無痛神經(jīng)病變組相比,該組的血糖整體控制水平更差,血糖波動次數(shù)更多,認為病變的嚴重程度與血糖波動有關。也有觀點[27]指出,血糖波動是DM患者中諸多“加速大腦老化”的因素之一,降低餐后血糖波動,有益于延緩認知能力的減退。

6 血糖波動的優(yōu)化控制

針對血糖波動的危害性,近年國際上提出了“精細降糖,平穩(wěn)達標”這一新的治療理念,即DM 血糖控制要兼顧“HbA1c、空腹血糖、餐后血糖和血糖波動”四位一體的概念[28],既要嚴格控制HbA1c、空腹血糖、餐后血糖,又要盡量減少血糖的波動幅度。

6.1 加強血糖監(jiān)測 減少患者血糖異常波動的前提是加強血糖監(jiān)測,監(jiān)測空腹血糖、餐后血糖及HbA1c,并盡可能采用CGM實時記錄全天血糖波動的情況,為個體化治療方案的制定與調整提供科學數(shù)據(jù)。

6.2 改善生活方式與合理膳食 適當鍛煉、控制體重。選取血糖指數(shù)較低的食物,根據(jù)血糖波動的個體特點,調節(jié)飲食中葡萄糖的腸道吸收和入血速度。實行少量多餐,分次進食方法。

6.3 確定合適的降糖目標 對于病程短、預期壽命長的患者,HbA1c建議控制在6.5%;對于病程長,年齡大的患者控制在7.0%;對于有嚴重低血糖史、合并心血管病變,預期壽命小于10年者,目標可適宜放寬。

6.4 合理選擇藥物 α-糖苷酶抑制劑、格列奈類、二甲雙胍類藥物均可有效降低餐后高血糖,避免血糖的波動。二肽酶抑制劑、胰高血糖樣肽-1類似物、胰高血糖樣肽-1受體激動劑及血糖依賴的促胰島素多肽受體激動劑、胰淀粉樣多肽合成類似物等的運用也為血糖穩(wěn)態(tài)提供了很好的前景。胰島素家族中速效人胰島素類似物能模擬發(fā)揮胰島素第一分泌時相的作用,有效地降低餐后高血糖,顯著減少低血糖事件的發(fā)生[29]。長效胰島素類似物能夠很好地模擬基礎胰島素分泌,沒有明顯的血藥濃度高峰,作用平穩(wěn)而持久,低血糖的危險性較低,較好地降低了空腹血糖波動性。近年來,隨著胰島素給藥技術的長足進步,持續(xù)胰島素泵結合動態(tài)血糖監(jiān)測的雙“C”治療模式已運用于臨床,其可以模擬生理性胰島素分泌,在血糖得以良好控制的同時,在降低血糖的波動方面有著無可替代的優(yōu)勢[30]。

綜上所述,DM及其并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展不僅與空腹血糖、餐后血糖及HbA1c有關,而且與血糖的異常波動關系密切。由于血糖波動在糖尿病及其合并癥中的研究尚處在較初級的階段,其確切的致病機制和對其更加有效干預方法的選擇還有待進一步深入探索。

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