葛建國 (河南鄢陵縣人民醫(yī)院 461200)

5 血液系統(tǒng)疾病

5.7.2 慢性髓細(xì)胞白血病 慢性髓細(xì)胞白血病(CML)是一種發(fā)生在多能造血干細(xì)胞上的惡性骨髓增生性疾病(獲得性造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病)，主要涉及髓系。外周血粒細(xì)胞顯著增多并有不成熟性，在受累的細(xì)胞系中，可找到Ph染色體和BCR-ABL融合基因。本病有從慢性期(CP)演變?yōu)榧铀倨?AP)最終進(jìn)入急變期(BP)這樣一個(gè)病理演變過程。異基因造血干細(xì)胞移植(HSCT)是目前認(rèn)為根治CML的標(biāo)準(zhǔn)治療。骨髓移植應(yīng)在CML慢性期待血象及體征控制后盡早進(jìn)行。

[處方1]

羥基脲1.5g 每日2次 口服

適應(yīng)證：CML CP患者。

分析：羥基脲為細(xì)胞周期特異性抑制DNA合成的藥物，起效快，但持續(xù)時(shí)間短。白細(xì)胞數(shù)在1周內(nèi)開始下降，脾隨之縮小。常用劑量為3g/d，分2次口服，待白細(xì)胞減至20×109/L左右時(shí)，劑量減半。降至10×109/L時(shí)，改為小劑量（0.5～1g/d）維持治療。需經(jīng)常檢查血象，以便調(diào)節(jié)藥物劑量。副作用少，耐受性好，與烷化劑無交叉耐藥性，對患者以后接受HSCT也無不良影響，為當(dāng)前首選化療藥物。

[處方2]

5%葡萄糖注射液 250ml

高三尖杉酯堿 4mg 靜脈滴注 每日1次

適應(yīng)證：CML CP患者。

分析：高三尖杉酯堿是從三尖杉屬植物中提取有抗癌作用的生物酯堿，能抑制真核細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成，使多聚核糖體解聚，干擾蛋白核糖體功能。本品對細(xì)胞內(nèi)DNA的合成有抑制作用，對骨髓各系列的造血細(xì)胞均有抑制作用，用藥過程中可出現(xiàn)白細(xì)胞及血小板減少，停藥后可恢復(fù)。較常見的心臟毒性有竇性心動(dòng)過速、房性或室性期前收縮及心電圖S-T段變化及T波平坦等心肌缺血表現(xiàn)。對嚴(yán)重或頻發(fā)的心律失常及器質(zhì)性心血管疾病患者不宜選用本品。每周應(yīng)檢查1～2次血象。1個(gè)療程5～7天，間斷7～10天重復(fù)。

[處方3]

干擾素-α 500萬U/m2皮下注射 隔天1次

適應(yīng)證：CML CP患者。

分析：干擾素是一種造血負(fù)調(diào)控因子，是CML慢性期早期的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，可直接抑制白血病細(xì)胞增殖，增強(qiáng)非特異性的抗白血病細(xì)胞的免疫反應(yīng)，有助于恢復(fù)CML來源的造血祖細(xì)胞對骨髓基質(zhì)細(xì)胞的黏附作用，從而促使循環(huán)池中的CML造血干細(xì)胞重新分布到骨髓中去。持續(xù)用藥較間歇用藥療效好；大劑量用藥較小劑量可達(dá)到更高的血液學(xué)及遺傳學(xué)緩解率。平均治療6天(3～12天)白細(xì)胞開始下降，白細(xì)胞降至正常不僅可使70%左右的初治CML患者獲得血液學(xué)緩解，而且能使20%的患者獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。干擾素-α劑量為300萬～500萬U/m2皮下或肌內(nèi)注射，每周3～7次，持續(xù)用數(shù)月至數(shù)年不等。干擾素起效較慢，對白細(xì)胞顯著增多者，宜在第1～2周并用羥基脲(見處方4)。50%～70%的患者能獲完全血液學(xué)緩解;10%～26%的患者可獲主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。常見毒副反應(yīng)為流感樣癥狀：畏寒、發(fā)熱、疲勞、頭痛、厭食、惡心、肌肉及骨骼疼痛。用對乙酰氨基酚(撲熱息痛)、苯海拉明等可減輕副反應(yīng)，但部分患者常需減量，約25%的患者因無法耐受而停藥。

[處方4]

干擾素-α 300萬U/m2皮下注射 隔天1次 5次

羥基脲 1.5g 每日2次 口服

適應(yīng)證：CML CP，白細(xì)胞顯著增多者。

分析：干擾素-α聯(lián)合羥基脲治療CML，降白細(xì)胞效果顯著，血液學(xué)緩解率高等優(yōu)點(diǎn)。與其他仍需要羥基脲維持的治療方法相比，本方法是治療CML的最佳方案。

[處方5]

干擾素-α 300萬U/m2皮下注射 隔天1次 3～6個(gè)月

阿糖胞苷 20mg/m2肌內(nèi)注射 每日1次 每月10天

適應(yīng)證：CML CP患者。

分析：干擾素-α聯(lián)合阿糖胞苷治療CML，療效顯著，能夠延緩CML急變,延長患者生存期。該方案不良反應(yīng)輕微,患者多能耐受。

[處方6]

干擾素-α 300萬U/m2皮下注射 隔天1次 5次

5%葡萄糖注射液 250ml

高三尖杉酯堿 2mg 緩慢靜脈滴注 10天

適應(yīng)證：CML AP患者。

分析：本病復(fù)發(fā)或急變的根源之一是骨髓內(nèi)Ph 1 染色體的存在，三尖杉堿能殺滅幼稚的白血病細(xì)胞，干擾素-α則能減少或消滅骨髓內(nèi)的Ph 1 染色體。使用三尖杉堿聯(lián)合干擾素-α治療CML在療效和防止復(fù)發(fā)或急變方面效果好，對CML的治療相得益彰，且副作用輕。

[處方7]

白消安2mg 每日3次 口服

適應(yīng)證：CML CP患者。

分析：白消安又名馬利蘭，是一種烷化劑，是第一個(gè)廣泛應(yīng)用于CML治療的化療藥物，作用于早期祖細(xì)胞，能夠有效地抑制過度的髓系造血和巨核系造血，使CML慢性期的血象恢復(fù)到正?；蚪咏！Ｆ鹦液笞饔瞄L，劑量不易掌握。初始4～6mg/d，口服。白細(xì)胞降至20×109/L停藥，待穩(wěn)定后改0.5～2mg/d，甚至更低，保持白細(xì)胞在(7～10)×109/L。用藥過量常致嚴(yán)重骨髓抑制，且恢復(fù)較慢。敏感者即使小劑量也可出現(xiàn)骨髓抑制，應(yīng)提高警惕。白消安長期用藥可出現(xiàn)皮膚色素沉著，精液缺乏及停經(jīng)，肺纖維化等，現(xiàn)已較少使用。

[處方8]

別嘌醇 0.1g 每日3次 口服

適應(yīng)證:防止CML化療時(shí)高尿酸血癥引起的尿酸性腎病。

分析：由于白血病細(xì)胞大量破壞，特別在化療時(shí)更甚，血清和尿中尿酸濃度增高，積聚在腎小管，引起阻塞而發(fā)生尿酸性腎病。別嘌醇及其代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇均能抑制黃嘌呤氧化酶，阻止次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尿酸，從而減少了尿酸的生成，使血和尿中的尿酸含量降低到溶解度以下水平，防止尿酸形成結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)及其他組織內(nèi)。用藥至白細(xì)胞正常后停藥。用藥中可出現(xiàn)皮疹、低熱、腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)，嚴(yán)重的皮膚過敏反應(yīng)為剝脫性皮炎，故一旦發(fā)生皮疹應(yīng)立即停藥。服藥期間應(yīng)多飲水，保持每日尿量在2500ml以上。

5.7.3 慢性淋巴細(xì)胞白血病

慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)是一種單克隆性小淋巴細(xì)胞疾病，細(xì)胞以正?；蚋哂谡５乃俾蕪?fù)制增殖，大量積聚在骨髓、血液、淋巴結(jié)和其他器官，最終導(dǎo)致正常造血功能衰竭的低度惡性疾病。這類細(xì)胞形態(tài)上類似成熟淋巴細(xì)胞，但是一種免疫學(xué)不成熟的、功能不全的細(xì)胞。

[處方1]

苯丁酸氮芥 6mg/m2每日1次 口服

適應(yīng)證：CLL患者。

分析：苯丁酸氮芥是烷化劑，有連續(xù)和間斷兩種用法。連續(xù)用藥劑量為每日4～8mg/m2，連用4～8周。其間需每周檢查血象，調(diào)整藥物劑量，以防骨髓過度受抑制。間斷用藥總量0.4～0.7mg/kg，1天或分成4天口服，根據(jù)骨髓恢復(fù)情況，每2～4周為一循環(huán)。治療劑量主要抑制淋巴細(xì)胞，對中性粒細(xì)胞、血小板和血紅蛋白的作用較小。在中性粒細(xì)胞剛開始下降時(shí)不必停藥，停藥后中性粒細(xì)胞下降仍要持續(xù)10天或更長的時(shí)間。

[處方2]

苯丁酸氮芥 5mg/m2每日1次 口服 28天

潑尼松 25mg 每日3次 口服 第1～5天

適應(yīng)證：CLL合并自身免疫性溶血性貧血或血小板減少性紫癜及對烷化劑有抗藥性者。

分析：此證應(yīng)用潑尼松能特異性溶解CLL淋巴細(xì)胞，較單用苯丁酸氮芥更有效。

[處方3]

氟達(dá)拉濱 25mg/m2靜脈滴注 3天

適應(yīng)證：CLL患者。

分析：嘌呤類似物氟達(dá)拉濱是具有淋巴毒作用的抗代謝類藥物，與傳統(tǒng)治療相比有較高的完全緩解率，目前多將其作為慢性淋巴細(xì)胞白血病治療的一線用藥。用量一般為每日25～30mg/m2，連續(xù)3天靜脈滴注，每4周重復(fù)1次。

[處方4]

氟達(dá)拉濱 25mg/m2靜脈滴注 第1～3天

環(huán)磷酰胺 250mg/m2靜脈滴注 第1～3天每28天1個(gè)療程

適應(yīng)證：難治復(fù)發(fā)CLL患者。

分析：兩藥聯(lián)用效果優(yōu)于單用氟達(dá)拉濱，能有效延長初治CLL的無進(jìn)展生存期，并成為治療難治復(fù)發(fā)CLL的化療方案之一。治療持續(xù)的時(shí)間取決于治療效果及對藥物的耐受性。對CLL患者，氟達(dá)拉濱應(yīng)一直用到取得最佳治療效果(通常需6個(gè)療程)后，方可停用。

5.7.4 毛細(xì)胞白血病

毛細(xì)胞白血病是一種少見的慢性克隆性B細(xì)胞增生性疾病，診斷關(guān)鍵是在血和(或)骨髓中或被浸潤臟器如脾臟中找到特征性的毛細(xì)胞。由于脾臟是毛細(xì)胞的主要來源，因此切除脾是有效的治療方法，切脾后可迅速改善血象和全身情況，故為本病首選治療。

[處方1]

干擾素-α 600萬U 皮下注射 隔天1次4～24周

適應(yīng)證：毛細(xì)胞白血病患者。

分析：用干擾素-α后2～14周，血中毛細(xì)胞消失，血紅蛋白和血小板升高，中性粒細(xì)胞增多，脾臟縮小至不能捫及。干擾素為無脾大表現(xiàn)和脾切除術(shù)后復(fù)發(fā)的首選治療，此療法無明顯毒性作用。