楊仁池(中國醫(yī)學科學院血液學研究所血液病醫(yī)院血栓止血診療中心，天津 300020)

特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)是一種常見的獲得性自身免疫性出血性疾病，主要是由于人體內(nèi)產(chǎn)生抗血小板自身抗體導致網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)破壞血小板過多從而造成血小板減少［1，2］。盡管脾臟切除術(shù)是目前為止唯一可能“治愈”本病的方法［3］，藥物治療仍然是本病的主要治療方法，慢性特別是難治性ITP是治療的重點和難點。

1 ITP的治療原則

研究表明，患者對于出血的憂慮和治療費用的考慮是影響患者生活質(zhì)量的主要因素［4］。因此，ITP的治療應(yīng)該主要是針對出血，目的是將血小板提升至安全水平，不能過分強調(diào)將血小板數(shù)提高至正常水平。惟有如此，才能既確?；颊卟灰虺鲅＜芭K器功能乃至生命，又不因過度治療而引起嚴重不良反應(yīng)［5，6］。目前尚無證據(jù)表明使用腎上腺皮質(zhì)激素以及其他治療措施可以降低ITP患者變成慢性ITP的風險。有證據(jù)表明因為免疫抑制治療的并發(fā)癥導致ITP患者死亡的發(fā)生率高于因為出血致死的發(fā)生率［7］。對于慢性ITP患者而言，由于長期治療的不良反應(yīng)對患者生活質(zhì)量的影響往往高于疾病本身(主要是出血)的影響，大系列回顧性分析結(jié)果也證明了此點［8，9］。因此，在做出治療決策時，必須慎重考慮，仔細權(quán)衡利弊。

2 急癥的處理

對于有腦出血或其他嚴重出血并發(fā)癥者，應(yīng)緊急輸注血小板或(和)大劑量靜脈丙種球蛋白(IVIg)，后者劑量為0.4～1.0 g·kg－1。對于無泌尿道出血者可使用6-氨基己酸，但應(yīng)密切觀察有無血栓性并發(fā)癥。此外，也可用大劑量甲潑尼龍(30 mg·kg－1·d－1)。

3 治療

3.1 一線治療

3.1.1 腎上腺皮質(zhì)激素:腎上腺皮質(zhì)激素是治療初治ITP患者的首選治療手段。目前主要有以下 4 種方案［5，6，10］:(1)醋酸潑尼松 1 mg·kg－1·d－1，口服，共 21 d，然后逐漸減量至停藥;(2)醋酸潑尼松 4 mg·kg－1·d－1，口服 7 d，然后減量，共21 d;(3)甲潑尼龍 10 ～ 30 mg·kg－1·d－1，口服或靜脈滴注，共3～4 d;(4)地塞米松 40 mg·d－1，共 4 d，若在 6 個月之內(nèi)血小板計數(shù)降至30×109·L－1以下，則重復 1 次，然后用醋酸潑尼松15 mg·d－1維持，并逐漸減量。其中第4種方案只能用于成年人。文獻報道的醋酸潑尼松最低初始劑量為0.25 mg·kg－1·d－1;由于腎上腺皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)為劑量和時間依賴性，為減少其不良反應(yīng)，應(yīng)盡可能縮短腎上腺皮質(zhì)激素的療程。

3.1.2 人靜脈丙種球蛋白(IVIG):IVIG通常在24 h內(nèi)就可以明顯提高血小板計數(shù)，因此多用于臨床出血癥狀較重、血小板計數(shù)較低的重癥ITP患者或者脾切除術(shù)前。目前對IVIG劑量還沒有達成統(tǒng)一的認識，0.4 g·kg－1·d－1×5 d和 1次性給予1 g·kg－1·d－1其療效類似。有些研究則表明IVIG的療效呈劑量相關(guān)性，我們的經(jīng)驗表明，0.4 g·kg－1·d－1×5 d 和0.2 g·kg－1·d－1×5 d這 2 個劑量組療效無顯著差異［5，6］。

3.2 二線治療

3.2.1 達那唑:達那唑是一種雄激素，其男性化作用比其他雄激素明顯減弱，歐美等國的劑量為400～800 mg·d－1，至少用藥4個月。該藥起效較慢，一般在用藥3個月左右血小板計數(shù)開始升高。達那唑需逐步減量，以維持安全止血水平的血小板計數(shù)為宜。若6個月內(nèi)停藥大多數(shù)患者很快復發(fā)，若維持治療達1年以上，部分患者可在停藥后持續(xù)緩解。達那唑與潑尼松有協(xié)同作用，與潑尼松合用可減少潑尼松用量，尤其適用于需較大量潑尼松維持治療的患者。為減少肝損害和其他不良反應(yīng)，我們在臨床上通常將達那唑的劑量控制在 400 mg·d－1以內(nèi)［5，6］。

3.2.2 利妥昔單抗:利妥昔單抗(rituximab，RTX，商品名:美羅華)是采用基因工程改造的人鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體，它由人源性IgG1抗體恒定區(qū)和鼠源性抗CD20單抗可變區(qū)構(gòu)成，含1 328個氨基酸，分子量約144 kD。利妥昔單抗與B淋巴細胞上的CD20結(jié)合，通過抗體依賴的細胞毒作用、補體依賴的細胞毒作用，另外，利妥昔單抗與CD20分子結(jié)合后還可通過直接效應(yīng)殺傷細胞［11］。利妥昔單抗最初由美國FDA批準用于惡性B淋巴瘤的治療，隨著對B細胞及其功能機制認識的深入，利妥昔單抗的治療范圍已從B淋巴細胞惡性腫瘤擴展至類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、ITP等其他存在B淋巴細胞數(shù)量和功能異常的自身免疫性疾病。Zaja等的前瞻性隨機、對照臨床試驗表明，標準劑量(每次375 mg·m－2，每周1次，共4周)的利妥昔單抗與大劑量地塞米松(40 mg·d－1，共4 d)合用，持續(xù)緩解(半年)率達63%，不良反應(yīng)并不明顯增加［12］。為節(jié)省治療費用，我們嘗試用小劑量利妥昔單抗(每次100 mg，每周1次，共4周或一次性給予375 mg·m－2)治療慢性 ITP患者，有效率可達50% ～58%，無明顯不良反應(yīng)［13，14］。

3.2.3 血小板生成素及其受體激動劑:血小板生成素(TPO)及其受體激動劑是近年來ITP治療方面的最新進展［15］。體內(nèi)天然的TPO可以與其受體c-mpl結(jié)合，調(diào)節(jié)巨核細胞的分化和血小板的生成。由于在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)給藥后可產(chǎn)生與內(nèi)源性TPO起交叉反應(yīng)的中和性抗體并導致持久血小板減少，美國已經(jīng)停止了PEG-rhMGDF相關(guān)臨床試驗。第1代產(chǎn)品中只有我國的特比澳因為療效和安全性均較好而獲準上市，ITP患者治療有效率達到60%［16］。2008年，美國FDA批準了2個第2代促血小板生成劑romiplostim和eltrombopag用于ITP的治療。接受此類藥物治療的患者一般在7～10 d血小板計數(shù)上升，但停藥后血小板計數(shù)很快下降。

3.3 難治性ITP的治療

難治性ITP是指對一線和二線治療和脾切除術(shù)反應(yīng)差的患者。成人難治性ITP大約占總患者數(shù)的11% ～35%。由于難治性ITP的治愈率很低，這時的治療目的主要為:控制出血癥狀，使血小板計數(shù)維持在一個相對安全的水平同時盡可能減少不良反應(yīng)。

3.3.1 長春新堿:主要不良反應(yīng)是骨髓抑制和末梢神經(jīng)炎。臨床常與其他藥物合用，很少單用。一般1～2 mg·d－1(成人)，每周1次。完全緩解率大約25% ～50%，但維持時間短。

3.3.2 環(huán)磷酰胺:劑量為 2 ～4 mg·kg－1·d－1，口服，一般用藥2個月后起效，需治療6個月以維持療效。不良反應(yīng)包括血小板生成受抑使出血加重、白細胞計數(shù)減少、肝炎、出血性膀胱炎、繼發(fā)性腫瘤等。

3.3.3 硫唑嘌呤:劑量一般為 150 mg·d－1或 1 ～2 mg·kg－1·d－1，平均見效時間為4個月。不良反應(yīng)很少，但對于長期使用者應(yīng)警惕誘發(fā)惡性腫瘤。

3.3.4 聯(lián)合化療:對于嚴重的難治性ITP，嘗試腎上腺皮質(zhì)激素、長春新堿、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和高三尖杉酯堿5種藥物聯(lián)合應(yīng)用，在32例患者中，獲得了較好的療效，但多數(shù)患者療效短暫［17］。這種方案主要適用于其他治療無效的難治的ITP患者。

3.4 其他

盡管有了上述諸多治療方法，但是總的來說療效仍不令人滿意。文獻報道的方法還有氨苯砜、血漿置換、抗幽門螺桿菌治療、造血干細胞移植、IFN-α、環(huán)胞素、霉酚酯酸等。這些方法尚待進一步積累資料。霉酚酯酸與環(huán)胞素的作用機理相似，但副作用很少。已有一些報道表明該藥對部分難治性ITP有效。我們在臨床上也用該藥治療了約30例難治性ITP患者，其中部分患者也取得一定療效。對于需要長期用腎上腺皮質(zhì)激素維持的患者可以考慮改用霉酚酯酸維持。

ITP作為一種自身免疫性疾病，其確切的機制尚未明確。每個患者的發(fā)病機制也不盡相同，這也部分說明了不同患者采取同樣的治療手段卻療效差異，提示在臨床上應(yīng)采取個體化的治療方案。

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