鄧雪玉

中藥多糖抗腫瘤作用研究進(jìn)展

鄧雪玉

多糖是一類由醛糖或酮糖通過(guò)苷鏈連接而成的多聚物，是中草藥的主要活性成分之一，大量研究表明多糖具有廣泛的藥理活性，如免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗衰老、抗病毒、降血糖和血脂等。迄今為止，已有超過(guò)300種多糖類化合物從天然產(chǎn)物中提取出來(lái)，其來(lái)源充足、成本較低，在臨床上尤其是在抗腫瘤和提高免疫力方面得到深入研究。作者就中藥多糖抗腫瘤作用研究進(jìn)展做一綜述如下。

1 對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接作用

1.1 對(duì)瘤體細(xì)胞膜的作用 細(xì)胞膜在維持細(xì)胞正常生理及功能具有十分重要的意義，中藥多糖類化合物可改變腫瘤細(xì)胞膜的生長(zhǎng)特性。茯苓多糖可升高小鼠S180和人白血病K562細(xì)胞膜唾液酸的含量，降低膜磷脂含量，改變脂肪酸的組成，從而影響細(xì)胞表面特性和膜物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，茯苓多糖對(duì)S180細(xì)胞膜磷脂酰肌醇(PI)轉(zhuǎn)換的明顯抑制效應(yīng)可能是其抗腫瘤的機(jī)制之一［1］。通過(guò)多種檢測(cè)方法研究蘆薈多糖對(duì)S180小鼠腫瘤細(xì)胞膜脂流動(dòng)性、唾液酸和膜交聯(lián)蛋白含量的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)蘆薈多糖能在各個(gè)劑量不同程度降低S180小鼠腫瘤細(xì)胞膜上述三個(gè)指標(biāo)的水平，提示蘆薈多糖對(duì)S180腫瘤細(xì)胞膜功能具有明顯抑制作用［2］。女貞子多糖及其沉淀物也能通過(guò)降低腫瘤細(xì)胞膜表面唾液酸含量，提高腫瘤細(xì)胞抗原性及機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤細(xì)胞的能力，從而發(fā)揮抑制腫瘤的作用［3］。

1.2 抗自由基作用 大量臨床研究表明腫瘤的發(fā)生發(fā)展與宿主細(xì)胞自由基水平及其代謝產(chǎn)物密切相關(guān)［4］。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)仙人掌多糖可顯著減低S180荷瘤小鼠脂質(zhì)過(guò)氧化物含量，提高超氧化物歧化酶(SOD)的含量，提示該多糖可加快自由基的清除及抑制自由基的產(chǎn)生，其對(duì)S180實(shí)體瘤小鼠的腫瘤生長(zhǎng)抑制作用可能是通過(guò)抗氧化作用實(shí)現(xiàn)的［5］。陳美珍等［6］研究經(jīng)熱水提取的龍須菜多糖(PGL)對(duì)S180肉瘤生長(zhǎng)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PGL能顯著抑制肉瘤生長(zhǎng)，并顯著降低荷瘤小鼠肝勻漿中脂質(zhì)過(guò)氧化物含量，PGL具有較強(qiáng)的體外清除自由基活性，認(rèn)為該多糖抑瘤活性可能與其增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力有關(guān)。

1.3 抑制腫瘤血管形成 腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移過(guò)程伴隨著持續(xù)而失控的血管生成，而血管生成是腫瘤增殖、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的重要環(huán)節(jié)［7］，阻斷腫瘤血管形成及其營(yíng)養(yǎng)供給有望成為抗腫瘤治療新的靶點(diǎn)。羊棲菜多糖(SFPS)可促進(jìn)正常血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，但對(duì)人肺癌細(xì)胞SPC-A-1、腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞均有明顯抑制作用，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞作用可能與其細(xì)胞毒性有關(guān)［8］。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是最強(qiáng)的血管形成促進(jìn)因子之一，其表達(dá)與微血管密度(MVD)密切相關(guān)，香菇多糖(LNT)可明顯降低Lewis肺癌小鼠瘤組織中VEGF蛋白表達(dá)及MVD，具有抗腫瘤血管生成作用，并于西藥起協(xié)同作用［9］。張芙蓉等［10］報(bào)道枸杞多糖能抑制肝癌細(xì)胞的增殖，降低肝癌細(xì)胞HCCLM3的VEGF的表達(dá)，且與枸杞多糖濃度呈正相關(guān)，濃度越大抑制作用越強(qiáng)，提示枸杞多糖對(duì)人肝癌細(xì)胞HCCLM3的生長(zhǎng)有明顯抑制作用，其機(jī)制與VEGF有很大關(guān)系。靈芝多糖提取物具有明顯抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及抑制血管新生的作用，研究報(bào)道桑黃靈芝UE-1(靈芝與真菌桑黃提取的多糖復(fù)方制劑)具有明顯的抗腫瘤作用，其作用可能是通過(guò)抑制腫瘤血管新生而完成的［11］。

1.4 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化和凋亡 五味子多糖能明顯抑制人甲狀腺細(xì)胞株 SW579中 Survivin基因的表達(dá)，從而誘導(dǎo)SW579細(xì)胞凋亡，具有一定的腫瘤細(xì)胞增殖抑制作用［12］。黃芪多糖可誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞株MKN45細(xì)胞凋亡，使其停止于G1期，癌細(xì)胞生長(zhǎng)受抑、凋亡增加［13］。馬尾松花粉多糖經(jīng)修飾后的磷酸酯衍生物(SPPM60)能抑制人肝癌細(xì)胞株HepG2的活性，其機(jī)制可能是降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，使癌細(xì)胞周期停滯于G0/G1期，從而誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞分化逆轉(zhuǎn)其惡性［13］。

1.5 影響核酸和蛋白質(zhì)合成 李和偉等［14］采用地高辛標(biāo)記探針原位雜交技術(shù)，可以檢測(cè)到樹(shù)舌多糖GF可以明顯降低HepA瘤細(xì)胞瘤基因N-rasmRNA水平，提示樹(shù)舌多糖GF可能通過(guò)調(diào)節(jié)瘤基因N-rasmRNA的表達(dá)而抑制HepA瘤細(xì)胞的增殖。另外的研究報(bào)道樹(shù)舌多糖GF還可影響小鼠HepA瘤細(xì)胞多種可溶性蛋白質(zhì)組分的表達(dá)，這種影響可能與其抗腫瘤機(jī)制有關(guān)，研究還發(fā)現(xiàn)在表達(dá)差異的可溶性蛋白組分中，可能存在樹(shù)舌多糖GF抗腫瘤作用靶點(diǎn)，靶點(diǎn)之一可能為抑癌基因PTEN［15］。李建軍等［16］報(bào)道靈芝多糖對(duì)S180荷瘤小鼠瘤細(xì)胞核酸及其周期影響與環(huán)磷酰胺不同，靈芝多糖是通過(guò)動(dòng)員機(jī)體免疫功能、抑制瘤細(xì)胞RNA和DNA的復(fù)制與合成，干擾腫瘤細(xì)胞周期正常運(yùn)轉(zhuǎn)，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的。

2 調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、發(fā)揮抗腫瘤作用

2.1 激活巨噬細(xì)胞(Mφ) 激活的巨噬細(xì)胞可直接殺傷腫瘤細(xì)胞或通過(guò)處理抗原和釋放可溶性因子調(diào)節(jié)宿主免疫功能而發(fā)揮抗腫瘤作用，許多中藥多糖具有明顯增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬的能力。董永杰等［17］報(bào)道用枸杞多糖(LBP)處理后的巨噬細(xì)胞吞噬能力及對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷功能明顯增強(qiáng)，LBP組中巨噬細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)上清液中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)含量明顯升高，說(shuō)明其作用可能與LBP促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌TNF-α存在關(guān)系，提示LBP可增強(qiáng)人外周血中巨噬細(xì)胞的免疫功能而產(chǎn)生抗腫瘤作用。王金輝等［18］報(bào)道不同濃度的阿魏菇多糖(PFP)作用于腹腔巨噬細(xì)胞24 h，能顯著增強(qiáng)腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬能力，其作用呈顯著的劑量依賴性，提示PFP抗宮頸癌作用可能是通過(guò)促進(jìn)機(jī)體免疫功能來(lái)實(shí)現(xiàn)的。Schepetkin等［19］研究發(fā)現(xiàn)仙人掌多糖能促進(jìn)反應(yīng)性活性氧簇、TNF-α、NO、IL-6的產(chǎn)生及激活核因子 NF-γB，從而激活巨噬細(xì)胞功能而發(fā)揮抗腫瘤作用。

2.2 提高NK細(xì)胞和LAK細(xì)胞活性 NK細(xì)胞是一種非特異的免疫殺傷細(xì)胞，在宿主免疫監(jiān)視功能中起重要作用，是機(jī)體抗瘤細(xì)胞免疫的關(guān)鍵。石學(xué)魁等［20］測(cè)定T739小鼠體內(nèi)NK細(xì)胞活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)紅花多糖(SPS)能夠部分逆轉(zhuǎn)荷瘤機(jī)體NK細(xì)胞的抑制狀態(tài)，明顯提高其細(xì)胞毒力，這可能是SPS發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)的機(jī)制之一。靈芝多糖(GLP)抗腫瘤作用與NK細(xì)胞活性密切相關(guān)，不同濃度GLP加入到培養(yǎng)的NK細(xì)胞中能不同程度提高NK細(xì)胞活性，活化后的NK細(xì)胞可釋放 TNF-α、IL-2、干擾素 γ(IFN-γ)而進(jìn)一步調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能，增強(qiáng)抗腫瘤作用［21］。猴頭菇多糖可增強(qiáng)小鼠體內(nèi)淋巴因子激活殺傷細(xì)胞(LAK)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力，提高LAN細(xì)胞的抗腫瘤作用，但猴頭菇多糖對(duì)LAK的活性誘導(dǎo)與劑量不呈正比［22］。

2.3 對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)的影響 樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)是目前功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞(APC)，在機(jī)體特異性免疫應(yīng)答者扮演重要角色，同時(shí)DC細(xì)胞還能攝取各種抗原，參與機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫調(diào)控。經(jīng) LBP刺激后的 DC，CD86、、CD83、MHCⅡ分子表達(dá)水平升高，同時(shí)DC激活T細(xì)胞能力和T細(xì)胞增殖能力增強(qiáng)，提示LBP可誘導(dǎo)DC成熟［23］。LNT在聯(lián)合DC瘤苗治療后能明顯增強(qiáng)荷瘤小鼠細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)和NK細(xì)胞活性，組織學(xué)檢查證實(shí)瘤體及瘤周發(fā)生炎性細(xì)胞大量浸潤(rùn)，癌細(xì)胞明顯壞死，提示LNT能有效增強(qiáng)DC瘤苗的抗腫瘤免疫反應(yīng)［24］。黃芪多糖(APS)可增強(qiáng)DC抗原提呈作用，通過(guò)誘導(dǎo)DC而顯著提高CIK對(duì)A549肺腺癌細(xì)胞的殺傷能力［25］。

2.4 促進(jìn)細(xì)胞因子分泌 IFN具有抗腫瘤、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)及控制細(xì)胞增殖等作用。潘金友等［26］報(bào)道LNT可刺激荷瘤小鼠釋放IFN、SOD等具有免疫活性的內(nèi)源性細(xì)胞因子，從而顯著抑制腫瘤細(xì)胞的糖酵解，造成腫瘤細(xì)胞代謝障礙、增殖受抑。黃芪多糖可作為 TNF-α的理想增效劑，增強(qiáng)TNF-α生物活性而發(fā)揮TNF-α的抗腫瘤作用。開(kāi)口箭酸性多糖TCBAPⅡ不僅能顯著增強(qiáng)荷瘤小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬能力，還可促進(jìn)TNF-α的分泌，明顯抑制S180荷瘤小鼠腫瘤生長(zhǎng)，提示TCBAPⅡ可能通過(guò)活化或增強(qiáng)巨噬細(xì)胞功能、促進(jìn)TNF-α的分泌而起到抗腫瘤效果［27］。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

中藥多糖多方位、多環(huán)節(jié)的作用機(jī)制發(fā)揮其抗腫瘤作用，可通過(guò)活化巨噬細(xì)胞、NK等多種免疫細(xì)胞，同時(shí)還能促進(jìn)各種細(xì)胞因子的分泌及表達(dá)，提高免疫功能，增強(qiáng)抗腫瘤作用，還能直接作用于腫瘤細(xì)胞，在多個(gè)水平上抑制腫瘤細(xì)胞增殖。同時(shí)由于中藥多糖類化合物結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系復(fù)雜，給進(jìn)一步研究帶來(lái)困難，隨著分離和分析技術(shù)的改進(jìn)，結(jié)合深入的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床研究，相信對(duì)多糖的研究和開(kāi)發(fā)的利用具有廣闊的前景，而中藥多糖有望成為新型高效低毒的抗腫瘤藥物，給中藥研發(fā)及醫(yī)學(xué)理論和臨床帶來(lái)嶄新的局面。

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