蒼 榮，夏 天，王寶娟

天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院婦科，天津 300193

卵巢儲備功能是指卵巢皮質區(qū)卵泡生長、發(fā)育、形成可受精卵母細胞的能力，通常包括卵巢內存留的卵泡數(shù)和卵子的質量兩方面，可反映女性的生育能力。卵巢產(chǎn)生卵子的能力減弱，卵母細胞質量下降，導致生育能力下降，稱為卵巢儲備功能下降[1]。

1 相關因素

目前影響卵巢儲備力下降的相關因素主要有年齡、吸煙、體質量指數(shù)（BMI）、遺傳、免疫、藥物、放化療、手術、感染及心理因素等，其中BMI是由多基因決定的復雜性狀[2]，近年來BMI對女性生育力（包括卵巢功能）的影響日益受到重視，而Sathya[3]研究后得出增加婦女的BMI不會對IVF結局有不良影響，研究發(fā)現(xiàn)BMI和胰島素抵抗在IVF-ET是否取得成功上起著重要作用[4]。

2 監(jiān)測指標

2.1 基礎激素水平

血清雌二醇（estradial，E2）和卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）：月經(jīng)周期第2～3天的基礎FSH水平是預測卵巢儲備能力和妊娠的一種好方法，卵泡發(fā)育不良常伴有卵泡期早期FSH升高。而E2水平與FSH水平有關，E2水平上升可以通過負反饋機制使FSH水平降低，結合月經(jīng)周期第3天的E2，可以更好地了解卵巢儲備功能，并能提供區(qū)分那些卵巢反應性低下但FSH水平卻正常的一種好方法。目前就FSH和E2水平用于判斷卵巢儲備功能下降的閾值尚無統(tǒng)一標準，有研究提出對＜35歲年輕婦女，10 IU/L＜基礎FSH 水平＜15 IU/L，基礎 E2＞50 pg/ml，部分患者增加 Gn劑量能增加獲卵數(shù)，表明卵巢儲備功能輕度下降。國內有關報道稱當FSH＞8.78 IU/L時獲卵數(shù)最低，而受精率和優(yōu)質胚胎率最高，可能與卵泡質量并未降低有關。譚麗等[5]通過研究得出基礎FSH水平可以預測卵巢的儲備功能和取卵數(shù)目，但不能預測IVF-ET的臨床結局。

基礎 FSH/黃體生成素（luteinising-hormone，LH）比值可用于預測IVF結局及卵巢儲備功能。在生理狀態(tài)下，隨著卵巢儲備功能的下降，F(xiàn)SH和LH均上升，但是FSH較LH升高較早，基礎FSH/LH＞2時，常提示患者對超促排卵反應不良，在臨床研究中，F(xiàn)SH/LH＞3.6往往被作為評價卵巢功能下降的標志點。

2.2 細胞因子檢測

2.2.1基礎抑制素B（inhibin B，INHB）INHB是轉化生長因子β超家族成員，由中小竇狀卵泡分泌，與生殖有關，主要的生理功能是對FSH的分泌發(fā)揮極強的負反饋作用，對卵泡的發(fā)育成熟有促進作用。對于卵巢儲備功能下降的婦女，INH下降可能是由于卵巢中早期竇卵泡數(shù)減少，隨后募集階段的卵泡簇減少所致。Jee等[6]檢測正在接受IVF治療的婦女血清INHB水平，發(fā)現(xiàn)它與成熟及未成熟卵母細胞數(shù)均有相關性，且與未成熟卵母細胞數(shù)的相關性更大，測定INHB值為預測卵巢儲備功能的理想指標，目前此檢查在臨床上并未廣泛應用。

2.2.2 抗苗勒管激素 （anti-Müllerian hormone，AMH）AMH是轉化生長因子β超家族成員之一，是由睪丸未成熟支持細胞和卵巢顆粒細胞產(chǎn)生的一種糖蛋白，主要功能是通過抑制產(chǎn)前和竇狀卵泡征募參與了卵泡形成的調控[7]。Van Disseldorp等[8]提出血清AMH是衡量女性卵巢儲備的可靠因子。Sowers等[9]通過研究首次提出由AMH水平高低而分成的“年輕卵巢”和“老化卵巢”的月經(jīng)周期模式，且在月經(jīng)周期2～7 d具有顯著的變化。研究提出月經(jīng)模式的變化是反映卵巢儲備力下降、卵巢功能老化的敏感指標[10]，因此，能更好地評估與年齡相關的生育能力下降。Singer等[11]通過檢測正在接受IVF促超排卵婦女發(fā)現(xiàn)血清AMH與FSH呈負相關，表明當隨機AMH=0.5 μg/L時即可預測bFSH=12.1 IU/L。Nardo等[12]得出在預測外源性促性腺激素過度刺激和不良反應中，AMH比基礎FSH和基礎竇卵泡計數(shù) （antral follicle count，AFC）顯示出了優(yōu)越性。

AMH是最早的隨年齡增長發(fā)生改變的激素，因此能更好地評估年齡相關的卵巢儲備功能的下降。對于排卵正常的女性，月經(jīng)第3天的AMH比FSH、E2、INHB能更好地反映卵巢的竇卵泡數(shù)、生殖能力的下降和預測絕經(jīng)期的即將到來。而對于異常排卵的女性，高濃度的AMH可能是引起PCOS患者不排卵的主要原因，而Park等[13]研究后提出較高水平的AMH可以增加處于青春期的PCOS患者卵泡數(shù)目。近幾年卵泡液AMH（FF AMH）的研究日益受到重視，Mashiach等[14]通過研究后提出血清AMH水平是反映PCOS患者的IVF結局的定量指標而FF AMH水平則是定性指標，因為FF AMH水平可以反映PCOS患者的胚胎質量，而與卵子成熟度和受精率無關。同時，Aflatoonian等[15]也證實了FF AMH水平與胚胎質量呈正相關。因此，F(xiàn)F AMH是預測IVF結局的一個很好的指標。

Barad等[16]對在研究中提出AMH比FSH能更好地預測IVF的妊娠結局。但因影響IVF的妊娠結局因素諸多，故這一觀點目前存有歧義。La Marca等[17]研究后也提出了質疑，即單一的AMH指標是否能預測臨床妊娠結局，其作用還有待于進一步探索研究，但能肯定的是其能預測卵巢的反應性。

2.2.3 翼狀螺旋/叉頭轉錄因子2（forkhead transcriptionfactor2，F(xiàn)OXL2）FOXL2能早期預測卵巢儲備功能，是評估卵巢儲備功能的一項直接指標。它是第一個被認定在維持卵巢功能方面發(fā)揮重要作用的人類常染色體基因，是由定位于3q23長2.7 kb的單外顯子基因組成，歸屬于翼狀螺旋/叉頭狀轉錄因子超家族（forkhead/winged helix transcription factor，F(xiàn)OX）成員。FOXL2在未分化的顆粒細胞中高度表達，是一個已知的對卵巢顆粒細胞發(fā)育起關鍵作用的編碼轉錄因子的基因[18]，通過促進、調節(jié)顆粒細胞的增殖和分化，伴隨顆粒細胞的成熟，F(xiàn)OXL2表達逐漸降低，同時在眼瞼、胚胎中有特異性表達。一旦發(fā)生突變可致瞼裂狹小、上瞼下垂、贅皮倒轉綜合征（blepharophimosis-ptosis-epicanthus inversussyndrome，BPES），分為兩型，其中Ⅰ型同時存在眼瞼異常和卵巢衰竭。FOXL2表達水平低下可導致顆粒細胞有絲分裂受阻而致在超促排卵過程中卵巢對促排卵藥物反應性降低，最終導致募集的卵泡數(shù)量減少[19]。Kim等[20]確定FOXL2的表達與雌激素受體（ER）-α之間存在一個蛋白融合位點以調節(jié)卵巢發(fā)育及卵巢功能。FOXL2突變可表現(xiàn)出POF，有研究發(fā)現(xiàn)在正常的中國漢族POF患者中，F(xiàn)OXL2的突變并非常見原因，其發(fā)病需要進一步探索。

2.3 超聲檢查

2.3.1 基礎竇卵泡計數(shù) （antral follicle count，AFC）多項研究提出，月經(jīng)周期第3天在陰超下測得的AFC是一良好的預測卵巢反應性和IVF結局的指標，且AFC是評價卵巢儲備功能的首要指標。AFC≤7或年齡≥38歲且AFC≤10是在控制性卵巢刺激的不孕癥婦女中降低卵巢儲備的合適的閾值[21]。AFC和年齡的結合是預測IVF的卵巢反應性的最佳預因素，因AFC主要影響的是卵母細胞的數(shù)量，而年齡則是影響卵母細胞的質量。

2.3.2 卵巢體積（ovarian volume，OV）測定 在 IVF治療中年齡和OV是卵母細胞獲得數(shù)的獨立預測因素。研究發(fā)現(xiàn)OV越大，竇卵數(shù)及獲卵數(shù)越多，然而也有研究認為，盡管bFSH和E2水平正常，OV?。ㄆ骄鵒V＜3 cm3）也提示卵巢儲功能已下降，因此相對來說OV比FSH、E2水平對卵巢儲備的預測價值更有意義，但目前OV作為預測卵巢儲備功能則存在較大的爭議。

2.3.3 卵巢血流 月經(jīng)第3天陰超下測得的卵巢動脈血流是反映卵巢儲備功能的重要指標，也可預測卵巢對促排卵的反應情況。 目前認為，搏動指數(shù)（PI）＜0.65、阻力指數(shù)（RI）＜0.50或收縮期/舒張期流速比值（S/D）＜2.00時，卵巢儲備功能較好。RI和PI與獲得的卵母細胞數(shù)均呈負相關，但被抽吸的卵泡數(shù)與PI呈負相關，而與RI無關。還有研究顯示，S/D與卵巢儲備功能呈負相關。

2.4 卵巢刺激試驗

目前基礎性激素測定已常規(guī)用于ART。有人認為氯米芬刺激實驗（clomiphene citrate challengetest，CCCT）能很好地預測IVF周期中卵巢促性腺激素的反應性，但在預測IVF的結局方面，基礎FSH聯(lián)合AFC更準確。近來有學者提出CCCT對評價IVF患者卵巢儲備功能幾乎沒有特異性，且對于預測IVF妊娠結果更是無意義。外源性FSH卵巢儲備試驗（exogenous FSH ovarian reserve test，EFORT）和 GnRHa 刺激實驗（GnRH agonist stimulation test，GAST）基本原理類似，均可間接評估卵巢儲備功能。FSH刺激試驗不僅可以預測卵巢低反應，且可以估計IVF周期促性腺激素的用量。GAST是對卵巢儲備功能性的檢測，是預測卵巢對刺激反應的敏感指標，但對卵巢儲備功能的預測并不優(yōu)于AFC、FSH及INHB。此外，研究發(fā)現(xiàn)，IVF治療周期中患者對促性腺激素的初始反應性，也反映了其卵巢儲備狀態(tài)[22]。

3 小結

綜上所述，任何單一檢測指標對卵巢儲備功能下降的評價都不是絕對的敏感和特異，需要多個指標聯(lián)合評價，以便提高結果的可靠性。AMH和是FOXL2近幾年研究的熱點，檢測AMH直接應用于臨床，還需進一步擴大臨床樣本，AMH究竟能否預測妊娠結局目前還缺乏統(tǒng)一的觀點，是我們今后要深入研究的項目。FOXL2雖然是一種非常敏感和特異性的標志物，但其作用的靶基因和信號傳導通路及確切的在卵泡生長發(fā)育及卵巢早衰中作用機制目前尚未完全明了，有待進一步探討。在IVF-ET技術過程中，聯(lián)合多個指標正確地評價卵巢的儲備功能進而預測卵巢的反應性尤為重要，并可以指導選擇促排卵方案，調整促性腺激素的用量，改善卵巢功能，使更多的患者受益。

[1]馬靈芝,李爽,夏天.卵巢儲備力降低的監(jiān)測[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志,2010,19(11):1425-1426.

[2]徐宏,楊玉瓶,劉永明,等.骨鈣素基因HINDⅢ多態(tài)性與體質量指數(shù)變異的相關聯(lián)性:南昌地區(qū)絕經(jīng)前女性390例調查[J].中國組織工程研究與臨床康復,2010,14(28):5320.

[3]Sathya A.Effect of body mass index on in vitro fertilization outcomes in women[J].J Hum Reprodsci,2010,3(3):135-138.

[4]曾曉霞,劉風華,杜紅姿,等.多囊卵巢綜合征體外受精-胚胎移植妊娠結局及其影響因素分析[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志,2010,26(12):929-932.

[5]譚麗,路錦,項云改,等.基礎卵泡刺激素與年齡預測卵巢儲備及IVFET結局的價值[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志,2008,16(7):90-92.

[6]Jee B,Ku SY,Suh CS,et al.Serum anti-Müllerian hormone and inhibin B levels at ovulation triggering day can predict the numbe of immature oocytes retrieved in virto fertilization cycles[J].J Korean Med Sci,2008,23(4):657-661.

[7]Tomasz W,Magdalena OG,Jerzy C,et al.Anti-Müllerian hormone and fertility disturbances in obese women and women with polycystic ovary syndrome[J].Ginekologia Polska,2011,82(3):205-209.

[8]Van Disseldorp J,Lambalk CB,Kwee J,et al.Comparison of inter and intra cycle variability of anti Müllerian hormone and antral follicle counts[J].Hum Reprod,2010,25(1):221-227.

[9]Sowers MF,McConnell D.Anti-Müllerian hormone and nhibin B variability during normal menstrual cycles[J].Fertility and Terility,2010,94(4):1482-1486.

[10]賴愛鸞,孫艷格,張李松,等.性激素、年齡、月經(jīng)模式變化對卵巢儲備功能的預測價值[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志,2010,26(9):717-719.

[11]Singer T,Barad DH,Weghofer A,et al.Correlation of antimullerian hormone and baseline follicle-stimulating hormone levels [J].Fertil Steril,2009,91(6):2616-2619.

[12]Nardo LG,Gelbaya TA,Wilkinson H,et al.Circulating basal anti-Müllerian hormone levels as predictor of ovarian response in women undergoing ovarian stimulation for in vitro fertilization[J].Fertility and Sterility,2009,92(5):1586-1593.

[13]Park AS,Lawson MA,Chuan SS,et al.Serum anti-mullerian hormone concentrations are elevated in oligomenorrheic girls without evidence of hyperandrogenism[J].Clin Endocrinol Metab,2010,95(4):1786-1792.

[14]Mashiach R,Amit A,Hasson J,et al.Follicular fluid levels of anti-Müllerian hormone as a predictor of oocyte maturation,fertilization rate,and embryonic development in patients with polycystic ovary syndrome[J].Fertility and Sterility,2010,93(7):2299-2302.

[15]Aflatoonian A,Mashayekhy M,Mohamadian F,et al.The correlation between follicular fluid anti-mullerian hormone levels and fertilization and embryo quality in ART cycles[J].Iranian Journal of Reproductive Medicine,2010,8(4):157-160.

[16]Barad DH,Weghofer A,Gleicher N.Comparing anti-Müllerian hormone(AMH)and follicle-stimulating hormone(FSH)as predictors of ovarian function[J].FertilSteril,2009,91(4):1553-1555.

[17]La Marca A,Sighinolfi G,Radi D,et al.Anti-Müllerian hormone(AMH)as a predictive marker in assisted reproductive technology(ART)[J].Hum Reprod Update,2009,146(1):36-43.

[18]Shah SP,Kobel M,Senz J,et al.Mutation of FOXL2 in granulosa-cell tumors of the ovary[J].N Engl J Med,2009,360(26):2719-2729.

[19]劉陽,蔡霞.卵巢儲備功能與輔助生殖技術治療結局[J].國際生殖健康/計劃生育雜志,2009,28(5):305-308.

[20]Kim SY,Weiss J,Tong M,et al.Foxl2,a forkhead transcription factor,modulates monclassical activity of the estrogen receptor-alpha[J].Endocrinology,2009,150(11):5085-5093.

[21]陳士嶺,夏容,陳薪,等.基礎竇狀卵泡數(shù)結合年齡用于評估卵巢儲備及預測卵巢低反應和體外受精臨床結局[J].南方醫(yī)科大學學報,2011,31(4):572-577.

[22]嚴杰,喬杰.生殖能力的保護和保存[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志,2011,26(10):772-776.