朱秀梅,林 靜,張金庫(kù)

(1.吉林大學(xué)南湖校區(qū)醫(yī)院,吉林長(zhǎng)春130012;2.承德醫(yī)學(xué)院,河北承德067000;3.保定市第一中心醫(yī)院病理科,河北保定071000)

乳腺癌是一種具有高度異質(zhì)性的惡性腫瘤,包括多種分子形態(tài)學(xué)和分子遺傳學(xué)個(gè)體。它是女性最常見的惡性腫瘤之一,全世界每年約40余萬(wàn)女性死于該病[1]。傳統(tǒng)的乳腺癌分類方法有兩種,一是按形態(tài)學(xué)表現(xiàn)分類,二是按激素受體表達(dá)與否及HER-2擴(kuò)增情況分類。2000年開始,一種建立在基因表型基礎(chǔ)上的分類方法逐漸為人們所認(rèn)識(shí),并受到廣泛關(guān)注。與此相關(guān)的研究中,人們鑒定出一類乳腺癌,因其表達(dá)基底細(xì)胞的特征性免疫表型而被命名為基底細(xì)胞樣乳腺癌(basal-like breast carcinoma,BLBC)。本文就BLBC的診斷方面作一綜述。

1 BLBC的基因?qū)W診斷

2000年P(guān)erou等[2]首次應(yīng)用基因芯片(含8102種人類基因的 cDNA探針)對(duì)來(lái)自42例患者的65個(gè)乳腺腫瘤樣本進(jìn)行基因表達(dá)的研究,發(fā)現(xiàn)不同的mRNA表達(dá)水平類型與腫瘤的生物學(xué)特性具有一定相關(guān)性,并結(jié)合患者的預(yù)后進(jìn)行聚類分析,認(rèn)為這些腫瘤可以根據(jù)基因表達(dá)類型的差別被分為明顯不同的亞型,即基底細(xì)胞樣型(basal-like subtype)、HER-2過(guò)表達(dá)型(HER-2 over-expressing subtype)和正常乳腺樣型(normal breast-like subtype),其中具有基底細(xì)胞樣特性的腫瘤占該病例組的15%。2001年Sorlie等[4]在此工作的基礎(chǔ)上,對(duì)85例乳腺樣本進(jìn)行456個(gè)克隆的cDNA芯片基因表達(dá)研究,并結(jié)合患者預(yù)后進(jìn)行聚類分析等臨床參數(shù)相關(guān)性研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)基底細(xì)胞樣乳腺癌患者的生存時(shí)間最短,預(yù)后較差。2003年Sorlie等[5]又進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,用含有534個(gè)基因的芯片對(duì)115例乳腺惡性腫瘤進(jìn)行分析,最終將乳腺癌分為5種亞型,即管腔A型(luminal subtype A)、管腔B型(luminal subtype B)、正常乳腺樣型(normal breast-like subtype)、HER-2過(guò)表達(dá)型(HER-2 over-expression subtype)及基底細(xì)胞樣型(basal-like subtype),指出這些亞型在生物學(xué)特性上是完全獨(dú)立的,其中BLBC的基因表達(dá)獨(dú)特,預(yù)后較一般浸潤(rùn)性乳腺癌差,具有重要的臨床病理意義。

2 BLBC的免疫學(xué)診斷

基因表型是鑒定BLBC的金標(biāo)準(zhǔn),但無(wú)法常規(guī)使用,因此研究者嘗試以免疫組化指標(biāo)替代性診斷BLBC,Nielsen等[6]率先對(duì)21例經(jīng)基因表達(dá)譜確定為BLBC病例的免疫組化結(jié)果進(jìn)行了分析,然后又采用組織芯片方法對(duì)930例具有長(zhǎng)期隨訪結(jié)果患者的預(yù)后情況進(jìn)行了分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)將ER和HER-2陰性與CK5/6和(或)EGFR陽(yáng)性相結(jié)合是鑒別BLBC最佳標(biāo)記物,與基因表型相比,其特異性為100%,敏感性為76%;并發(fā)現(xiàn)無(wú)論是運(yùn)用基因表型還是免疫組化的方法,BLBC占所有乳腺癌的比例為15%～25%。目前,大多數(shù)研究者認(rèn)為CK5/6是確定BLBC最有效的標(biāo)記物[7],但尚未有完全統(tǒng)一的判斷標(biāo)準(zhǔn),其中最具特征的免疫表型為“三聯(lián)陰性”(即ER、PR、HER-2均呈陰性)的基礎(chǔ)上,同時(shí)表達(dá)一種或一種以上的基底細(xì)胞型角蛋白(如CK5/6、CK14、CK17)[8]。但是,并非所有的BLBC患者 ER、PR、HER-2均呈陰性,尚有5%～15%的 BLBC可表達(dá)ER,15%的BLBC可表達(dá)HER-2,因此,三聯(lián)陰性乳腺癌(triple negative breast carcinoma,TNBC)不能等同于BLBC,微陣列研究發(fā)現(xiàn)僅有85%的ER陰性/HER-2陰性乳腺癌為 BLBC[9]。Tan等[10]報(bào)道,約19.4%(6/31)的ER、PR、HER-2三聯(lián)陰性的乳腺癌不表達(dá)EGFR和CKs(Cytokeratin,CK,細(xì)胞角蛋白),而7.3%(15/207)這3項(xiàng)非完全呈陰性的乳腺癌表達(dá)基底細(xì)胞標(biāo)志物。此外,部分正常乳腺樣型乳腺癌也具有ER、PR、HER-2三聯(lián)陰性表達(dá)的特點(diǎn)[11]。

另外,新近的研究觀察顯示BLBC除了表達(dá)基底細(xì)胞型角蛋白以外,還可表達(dá) SMA、HER-1、Calponin、P63,部分病例還表達(dá) S-100、Skp2、CD10 和Vimentin等;85%的病例發(fā)生p53基因突變,60%病例表達(dá)EGFR[12]。其中基底細(xì)胞型角蛋白的表達(dá)與其生存期短有關(guān),HER-1在54%的基底細(xì)胞型角蛋白陽(yáng)性病例中有表達(dá),并與預(yù)后差有關(guān),C-kit表達(dá)在BLBC中比在其他腫瘤中更常見,亦可作為一種診斷用的標(biāo)記物,但其陽(yáng)性率與預(yù)后不相關(guān)。目前,還有研究發(fā)現(xiàn),不考慮激素受體表達(dá)情況,僅僅以基底細(xì)胞型角蛋白和/或EGFR為標(biāo)記物就可以鑒別出一種預(yù)后不良的乳腺癌亞型[13]?？梢姶_切定義BLBC仍是一個(gè)需要深入探索研究的問(wèn)題。

3 BLBC組織形態(tài)學(xué)診斷

Fulford等[14]在453例乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌Ⅲ級(jí)中用CK14篩選出88例BLBC(19.4%),著重探討其形態(tài)學(xué)特點(diǎn)。主要表現(xiàn)在:腫瘤細(xì)胞呈巢狀、片狀排列,缺乏腺管樣結(jié)構(gòu);細(xì)胞呈合體細(xì)胞樣,界線不清楚,可見巨核及奇異核,組織學(xué)分級(jí)多為 Ⅲ級(jí);推擠性的邊緣,腫瘤與周圍組織分界較清楚;伴“緞帶樣”腫瘤結(jié)構(gòu)及地圖樣壞死;腫瘤中心膠原化瘢痕;不同程度的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn);核分裂象多見,大于20個(gè)/10HPF或大于 40個(gè) /10HPF,核質(zhì)比增大;可見梭形細(xì)胞及鱗狀上皮分化。但上述特征并非在每一個(gè)BLBC病例中均出現(xiàn),有研究報(bào)道,高組織學(xué)分級(jí)、腫瘤中央瘢痕、地圖樣壞死、梭形細(xì)胞與鱗狀上皮分化等與基底細(xì)胞型角蛋白表達(dá)密切相關(guān)。基于上述形態(tài)學(xué)改變,Jacquemier等[15]在研究髓樣癌和散發(fā)性伴有髓樣癌特征的浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌時(shí)觀察到髓樣癌具有或顯示基底細(xì)胞樣免疫表型,提示BLBC具有典型或非典型髓樣癌的組織學(xué)特征。癌組織中出現(xiàn)梭形細(xì)胞或鱗狀細(xì)胞成分多見于乳腺的化生性癌(metaplastic breast carcinoma),有研究報(bào)道[16],乳腺化生性癌常具有肌上皮免疫表型,據(jù)此提出化生性乳腺癌是基底樣腫瘤的觀點(diǎn)。

根據(jù)文獻(xiàn)將BLBC的組織學(xué)特點(diǎn)歸納如下:①全部病例均為組織學(xué)Ⅲ級(jí)或分化更差。②組織結(jié)構(gòu)特點(diǎn):癌腫邊界清楚,呈膨脹性和非浸潤(rùn)性方式生長(zhǎng),排列呈實(shí)性片塊狀,無(wú)腺管成分,間質(zhì)成分少。③癌巢周邊有大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn);可見成片狀的腫瘤性壞死區(qū),并組成所謂“腔道”結(jié)構(gòu);癌腫中央常觀察到有一定特征的無(wú)細(xì)胞“瘢痕樣纖維區(qū)帶”。④細(xì)胞形態(tài)特點(diǎn):細(xì)胞多形性,境界不清呈合體細(xì)胞樣,核仁明顯,核分裂象多見,部分區(qū)域可有透明細(xì)胞、梭形細(xì)胞成分或鱗狀化生;常見腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。目前,由于BLBC的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未被廣泛認(rèn)同或接受,因此,在實(shí)際工作中,若觀察到上述組織形態(tài)學(xué)特征,且具有獨(dú)特免疫表型的病例,就應(yīng)高度懷疑BLBC的可能性。

4 結(jié)語(yǔ)

現(xiàn)代臨床病理學(xué)正在逐漸從單純的形態(tài)學(xué)診斷轉(zhuǎn)入形態(tài)學(xué)與分子表達(dá)特征相結(jié)合的診斷。從基因、分子水平認(rèn)識(shí)乳腺癌,以基因表型為依據(jù)進(jìn)行分型,成為形態(tài)學(xué)分類的有益補(bǔ)充,可以為臨床提供有效的治療靶點(diǎn),是目前乳腺癌研究熱點(diǎn),更是BLBC的靶向治療繼續(xù)深入研究的熱點(diǎn)。

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