馬 端 李定國 張 學(xué) 賀 林

1 罕見病定義

罕見病的定義在不同國家是有差別的。美國定義為每年患病人數(shù)少于20萬人(或發(fā)病人口比例<1/5 000)的疾病[1]；歐洲定義為發(fā)病人口比例<5/10 000[2]的疾??；日本定義為患病人數(shù)少于5萬(或發(fā)病人口比例<1/2 500)的疾病[3]；澳大利亞定義為患病人數(shù)少于2 000例的疾病[4]。

按照美國對罕見病的定義，根據(jù)美國國立衛(wèi)生院(NIH)的統(tǒng)計，目前已有近7 000種疾病被確定為罕見病，約占人類疾病的10%[1]。在已經(jīng)發(fā)表的文獻中，有近8 000種疾病被稱作罕見病[2]。按照歐洲的定義，約有6%的人口罹患罕見病，也就是說，在歐洲27個國家的5億常住人口中，約有3 000萬罕見病患者[2]。

在學(xué)術(shù)和政策制定的雙重需求下，2010年5月17日，中華醫(yī)學(xué)會醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會在上海組織召開了中國罕見病定義專家研討會，邀請了中華醫(yī)學(xué)會醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會專家以及在罕見病研究領(lǐng)域涉獵較深的權(quán)威臨床專家20余名，與會專家經(jīng)過熱烈討論，對中國的罕見病定義達成以下共識：患病率<1/500 000，或新生兒發(fā)病率<1/10 000的疾病可以稱為中國的罕見病。

按照這個定義，以中國約14億人口為基數(shù)計算，每種罕見病的患病人數(shù)約為2 800人。以目前國際上公認的約6 000種罕見病為計算基數(shù)，則中國罕見病總患病人口為1 680萬。相對于歐洲約3 000萬人的罕見病患者，這個估算數(shù)字是很保守的，但符合中國的實際情況。需要說明的是，如果按照患病率為1/500 000進行統(tǒng)計，中國罕見病的數(shù)量也許少于6 000種，因此中國罕見病實際患病人數(shù)可能是少于1 680萬。

各國罕見病的定義之所以不同，可能存在至少3個方面的原因：一是由于同一種疾病在不同的國家和地區(qū)有不同的發(fā)病率，二是某些疾病的發(fā)生率在不斷地發(fā)生變化，三是文化和經(jīng)濟水平也可能對罕見病的定義有所影響。

2 中國大陸罕見病簡要發(fā)展史

罕見病一直受到中國醫(yī)學(xué)工作者的關(guān)注，關(guān)注的方式以散在的基礎(chǔ)和臨床研究為主。2009至2010年，全國政協(xié)委員、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院李定國教授在全國政協(xié)會議上分別提交了《關(guān)于建立罕見病醫(yī)療保障制度》和《建立國家罕見病機構(gòu)，加強罕見病管理的建議》的提案，呼吁盡快對罕見病做出權(quán)威和科學(xué)的定義，建立合理的罕見病治療藥物費用支付機制，簡化罕見病用藥的注冊和引進程序，通過政策扶持做大做強中國罕見病藥物產(chǎn)業(yè)。這2個提案提升了中國衛(wèi)生部和人力資源保障部等部門對罕見病的關(guān)注程度。與此相呼應(yīng)的是，中華慈善總會罕見病救助公益基金(美國健贊公司贊助)于2009年12月23日正式啟動，開始資助中國罕見病患者的治療。

2010年，是中國大陸罕見病引起社會各階層格外關(guān)注的一年，與罕見病相關(guān)的各種活動接踵而至。1月15日北京協(xié)和醫(yī)學(xué)基金會“淋巴管肌瘤病和結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)罕見病專項基金”啟動大會召開。2月28日第三屆國際罕見病日，中華慈善總會罕見病救助公益基金與中國社會福利教育基金會瓷娃娃罕見病關(guān)愛基金聯(lián)合提出倡議，通過媒體系列報道，高校和社區(qū)宣傳，學(xué)術(shù)和政策研討，專家義診，慈善晚會等多種形式，開展罕見病宣傳及罕見病知識普及活動。4月3日中華慈善總會、中國健康教育中心和清華大學(xué)在北京主辦了“2010罕見疾病學(xué)術(shù)研討會”。5月17日中華醫(yī)學(xué)會醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會在上海組織召開了中國罕見病定義專家研討會。5月26日上海市政協(xié)科教文衛(wèi)體委員會和九三學(xué)社上海市委共同舉辦了“建立罕見遺傳性疾病醫(yī)療保障機制專題研討會”，上海市副市長沈曉明教授建議上海市醫(yī)學(xué)會可考慮成立罕見病?？品謺?，以促進罕見病的學(xué)術(shù)研究。5月底“瓷娃娃關(guān)懷協(xié)會”主辦的科普及患者聯(lián)誼為主要內(nèi)容的《中國罕見病》雜志創(chuàng)刊。7月27日中央電視臺2套節(jié)目播出了“罕見病”專題。9月6日召開了“上海罕見疾病學(xué)術(shù)研討會”。10月16日在山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院成立了中國第1個罕見病防治協(xié)會。10月29日“2010中國首屆罕見病患者聯(lián)誼會”在北京召開。11月4日上海市專門召開了政府專題研討會，討論關(guān)于建立罕見病商業(yè)補充醫(yī)療保險的工作思想，提出了上海市在罕見病等方面長期的一攬子解決方案。11月11日“罕見病國際研討會”在北京舉行。11月9日上海市罕見病?？品謺I委會舉辦了上海市第二次罕見病學(xué)術(shù)研討會。12月18～19日《中國戈謝病診治指南(暫行本)》定稿會及《溶酶體貯積病通訊》編委會成立會在北京成立。2010年相關(guān)于罕見病的這些活動對推動中國罕見病知識的普及、引起社會關(guān)注程度、國家政策的制定和罕見病的研究都具有重要的意義。

3 罕見病研究面臨的主要問題

目前，中國在罕見病領(lǐng)域存在的學(xué)術(shù)問題主要有：①發(fā)病率不明確：由于中國未開展罕見病全國流行病學(xué)調(diào)查，因此各種罕見病的發(fā)病率均不確切。②病因未知：罕見病可以粗略地分為遺傳性罕見病和非遺傳性罕見病。部分單基因遺傳性罕見病的病因是明確的，但大多數(shù)多基因遺傳性罕見病的病因未明。許多非遺傳性罕見病是由后天環(huán)境改變所致，真正的發(fā)病原因也不清楚。③發(fā)病機制不清楚：即使已知病因的罕見病，對其發(fā)病機制仍然不清楚，使得防治的難度很大。對于病因未知的罕見病，對其發(fā)病機制的了解更是無從談起。④診斷方法欠缺：美國對遺傳性罕見病的檢測已超過1 000種，而中國在臨床上已經(jīng)應(yīng)用的罕見病診斷項目僅有20種左右。凡是已經(jīng)明確病因的罕見病，特別是單基因遺傳性罕見病，都可以用目前的診斷技術(shù)進行篩查或診斷。問題是中國對疾病診斷方法進入臨床使用的控制甚嚴(yán)，需要通過繁復(fù)的申報程序才能得到許可，極大地滯后了對罕見病的診斷時間。⑤治療方法極少：罕見病種類繁多，發(fā)病率不一，只有很少的罕見病有治療藥物。迄今美國FDA共批準(zhǔn)了360余種罕見病治療藥物，歐洲批準(zhǔn)了60余種，其他國家批準(zhǔn)的藥物很少。罕見病治療藥物的數(shù)量并不對等于可以治療的罕見病數(shù)量，多種藥物是治療同一種罕見病的。中國目前尚沒有一種針對罕見病治療的研發(fā)藥物上市。對于那些在海外上市的罕見病治療藥物，由于政策和價格因素，也極少能夠進入中國臨床使用。⑥ 預(yù)防效率低下：罕見病與出生缺陷病一樣，都應(yīng)實施三級預(yù)防。一級預(yù)防針對孕前，二級預(yù)防針對孕期，三級預(yù)防針對新生兒。預(yù)防成效與診斷水平、遺傳咨詢水平和干預(yù)水平密切相關(guān)。由于中國在這三級預(yù)防水平都不高，所以罕見病的預(yù)防效率不盡如人意。

4 罕見病防治建議

針對以上問題，可在以下幾個層面展開協(xié)作研究：①開展全國或區(qū)域性罕見病流行病學(xué)調(diào)查：最佳的方法是，在人口普查時加上疾病信息的項目，會使許多疾病的發(fā)病率得以顯現(xiàn)。此外，還可進行專項罕見病調(diào)查。②加強病因?qū)W和發(fā)病機制研究，中國是人口大國，罕見病的絕對病例數(shù)較多，病例資源的共享、人力和物力多中心協(xié)作，可以彌補整體研究起步較晚和研究水平較低的不足。③提高診斷水平：由于發(fā)病率低，許多臨床醫(yī)生并不熟悉罕見病的癥狀和體征，特別是早期診斷更困難。政府主管部門可考慮在不同地域建立罕見病診斷中心，有條件的醫(yī)院可建立遺傳學(xué)科或罕見病學(xué)科，由專職醫(yī)生或遺傳咨詢師對罕見病患者實施檢查；國家應(yīng)考慮降低診斷技術(shù)進入臨床的門檻，使基因檢測和分子檢測盡快為罕見病的診斷服務(wù)。④積極研制新的治療藥物：借鑒發(fā)達國家的成熟經(jīng)驗，在法規(guī)上保證孤兒藥研發(fā)企業(yè)能夠享受到有充分回報率的優(yōu)惠政策。⑤完善罕見病三級預(yù)防體系：中國出生缺陷(包括罕見病)的一級預(yù)防歸人口與計劃生育委員會負責(zé)，二級和三級預(yù)防為衛(wèi)生部門主管負責(zé)，雖然分工職責(zé)明確，但三級預(yù)防的連續(xù)性有所脫節(jié)，如何使三級預(yù)防能夠順利銜接，是政府部門應(yīng)該考慮的另外一個重要問題。

伴隨著上海市醫(yī)學(xué)會罕見病?？品謺某闪?，以及上海市政府已經(jīng)在進行的各種與罕見病有關(guān)的調(diào)研和資助科研項目的出臺，上海市醫(yī)學(xué)會罕見病專科分會將與國內(nèi)外的相關(guān)組織和專家充分交流和合作，為中國罕見病的研究做出應(yīng)有的貢獻。

[1]http://rarediseases.info.nih.gov/RareDiseaseList.aspx?PageID=1

[2]http://www.eurordis.org/about-rare-diseases

[3]http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Education_AboutOrphanDrugs.php?lng=EN&stapage=ST_EDUCATION_EDUCATION_ABOUTORPHANDRUGS_JAP[4]http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Education_AboutOrphanDrugs.php?lng=EN&stapage=ST_EDUCATION_EDUCATION_ABOUTORPHANDRUGS_AUS