陳劍 綜述 吳毅 審校

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院頭頸外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

甲狀腺癌與乳腺癌關(guān)系的研究進(jìn)展

陳劍 綜述 吳毅 審校

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院頭頸外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

甲狀腺與乳腺疾病之間的關(guān)系早在1896年就引起了人們的關(guān)注，考慮到兩種疾病發(fā)病均以女性為主，且同時受到下丘腦-垂體-腺體軸調(diào)控的事實，研究兩者的關(guān)系對于進(jìn)一步了解腫瘤的生物學(xué)行為有著重要的意義。本文總結(jié)了碘、甲狀腺激素和性激素等在甲狀腺癌和乳腺癌發(fā)病中的作用以及兩者關(guān)系機制的研究進(jìn)展。

甲狀腺癌； 乳腺癌； 碘； 甲狀腺激素； 性激素

甲狀腺與乳腺之間的關(guān)系早在19世紀(jì)就引起了人們的關(guān)注，1896年Beatson［1］就嘗試?yán)眉谞钕俚奶崛∥镏委熑橄侔ｋS后的一系列研究指出，甲狀腺功能障礙與乳腺癌之間存在一定的聯(lián)系，但也有眾多研究表明兩者并無聯(lián)系。Sarlis等［2］在2002年回顧了既往發(fā)表的有關(guān)甲狀腺和乳腺關(guān)系的文章，指出既往有關(guān)甲狀腺與乳腺關(guān)系的結(jié)論可能是由選擇性偏倚所造成的。到目前為止，甲狀腺和乳腺之間有無聯(lián)系、通過何種途徑發(fā)生聯(lián)系尚無明確的結(jié)論。但在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)先后罹患甲狀腺癌和乳腺癌的患者并不少見。流行病學(xué)資料也顯示，甲狀腺癌及乳腺癌發(fā)病都以女性為主，且兩者同時受到下丘腦-垂體-腺體軸調(diào)控?？紤]到上述兩者都是嚴(yán)重危害人類健康的疾病，研究兩者的關(guān)系對進(jìn)一步了解腫瘤的生物學(xué)行為有重要的意義。本文著重從以下幾個方面介紹近年來關(guān)于甲狀腺癌和乳腺癌關(guān)系的研究進(jìn)展。

1 碘

碘作為甲狀腺合成甲狀腺激素(thyroid hormone, TH)的原料，在維持甲狀腺生理功能上起著關(guān)鍵的作用。但除了甲狀腺之外，唾液腺、胃腸道黏膜以及哺乳期乳腺等器官也有吸收碘的能力，這種吸收是通過鈉碘轉(zhuǎn)運體(sodium/iodide symporter, NIS)來完成的。NIS cDNA的克隆成功證實了NIS作為細(xì)胞膜表面的糖蛋白，在甲狀腺、唾液腺及哺乳期乳腺組織中有著豐富的表達(dá)［3］。Tazebay等［4］在乳腺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了內(nèi)源性NIS的表達(dá)，認(rèn)為這可能是一種細(xì)胞缺碘的代償性反應(yīng)。

1.1 碘與甲狀腺癌

碘在甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展過程中所起的作用目前尚不明確。1935年，Hellwing［5］在低碘喂養(yǎng)的大鼠中成功誘導(dǎo)出甲狀腺癌后，碘缺乏被廣泛認(rèn)為是促進(jìn)甲狀腺癌發(fā)生的因素之一。隨后Maier等［6］的基礎(chǔ)研究證實，低碘能導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞DNA損傷。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在體外碘的補充能夠誘導(dǎo)甲狀腺細(xì)胞的凋亡，甚至抑制甲狀腺惡性腫瘤的發(fā)生并促進(jìn)其凋亡［7-8］。目前認(rèn)為，碘可能通過阻止正常細(xì)胞的惡變及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡的方式來抑制甲狀腺惡性腫瘤的發(fā)生。但流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，碘攝入增加與分化型甲狀腺癌的發(fā)病率呈正相關(guān)，高碘攝入地區(qū)甲狀腺乳頭狀癌的比例也有所提高，提示碘對甲狀腺惡性腫瘤的作用并不單一，有待進(jìn)一步的研究闡明其作用機制。

1.2 碘與乳腺癌

某些良性的乳腺病變?nèi)鐚?dǎo)管增生、周期性的乳腺脹痛等被認(rèn)為是乳腺癌的危險因素［9］。碘攝入缺乏的小鼠，持續(xù)雌激素(estrogen, ER)喂養(yǎng)可導(dǎo)致乳腺發(fā)生類似良性乳腺病變的病理改變，而對于已有上述病變的小鼠，碘的補充可逆轉(zhuǎn)上述病理改變［10］。

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，生育及哺乳對于乳腺有保護(hù)作用，這種保護(hù)作用可能與生育和哺乳過程中乳腺組織的再分化有關(guān)。同時，妊娠后期及哺乳期的乳腺組織明顯增加了對碘的吸收，并同時發(fā)生了腺體的再分化［11］。特別值得注意的是，上述過程中乳腺組織碘吸收的位置正好是乳腺癌高發(fā)的位置。因此有理由認(rèn)為，生育及哺乳期對于乳腺的保護(hù)作用可能源自于同期乳腺組織對于碘的吸收，增加的碘的吸收可能在乳腺組織的再分化過程中起關(guān)鍵作用。在藥物誘導(dǎo)的乳腺癌鼠模型中，補充碘能夠有效地抑制腫瘤的發(fā)展。Aceves等［12］也證實了碘的這種抗腫瘤作用。

1.3 碘的作用機制

盡管仍存在爭議，碘作為甲狀腺合成甲狀腺素最重要的成分，可能對甲狀腺癌和乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展存在保護(hù)作用。碘的不足可能是上述兩者發(fā)生病理改變的潛在原因之一。目前越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，碘可能是通過與不飽和脂肪酸共價結(jié)合形成碘脂的方式來發(fā)揮此種促凋亡和抗氧化作用［11］

Dohan等［13］利用藥物抑制甲狀腺過氧化物酶(thyroid peroxidase, TPO)活性后，發(fā)現(xiàn)I-失去了促凋亡的作用。Garcia-Solis等［8］也在藥物誘導(dǎo)的大鼠乳腺癌模型中發(fā)現(xiàn)，I-要發(fā)揮抗腫瘤作用需要乳腺組織特異的乳過氧化物酶(lactoperoxidase, LPO)功能的完整性。這暗示碘的這種抗腫瘤機制是通過I2而不是I-來發(fā)揮作用的。Arroyo-Helguera等［14］發(fā)現(xiàn)在N-甲基-N-亞硝基脲(N-Methyl-N-nitrosourea, MNU)誘導(dǎo)的腫瘤模型中，花生四烯酸(arachidonic acid, AA)的含量較正常組織增高了4倍，當(dāng)補充了I2后，碘代內(nèi)酯(6-iodolactone，6-IL)的含量是正常組織的10倍。在人MCF-7乳腺癌細(xì)胞系的試驗中也得出了類似的結(jié)果。6-IL是AA在體內(nèi)碘化后的衍生物，其下游分子過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)是在多種腫瘤細(xì)胞中控制細(xì)胞周期以及凋亡的重要轉(zhuǎn)錄因子。AA被認(rèn)為是PPAR的內(nèi)源性配體，而其碘化產(chǎn)物6-IL對于PPAR的親和力是AA的6倍。因此考慮I2的抗腫瘤作用可能是通過6-IL等碘脂，最終作用于PPAR產(chǎn)生的。對于I2的抗腫瘤機制，Arroyo-Helguera等［14］提出了一個假設(shè)：在腫瘤細(xì)胞中，低濃度時I2與AA結(jié)合，形成6-IL進(jìn)一步激活PPAR。PPAR的活化上調(diào)了p53、p21和Bax等，進(jìn)而通過Bax/caspase依賴的途徑促進(jìn)細(xì)胞凋亡。而高濃度時I2在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的同時對正常組織細(xì)胞也有相似的作用，但其促進(jìn)凋亡的機制并不依賴caspase，而是通過AIF及PARP1的活化來實現(xiàn)。

2 甲狀腺激素受體(thyroid receptor，TR)

TH是甲狀腺合成和分泌的內(nèi)分泌激素，能夠影響細(xì)胞的代謝，并通過TRα和TRβ實現(xiàn)其對人類生長和大腦發(fā)育的促進(jìn)作用。TR屬于核受體超家族成員，當(dāng)其與TH結(jié)合后，發(fā)生構(gòu)象的改變，與靶基因的調(diào)節(jié)區(qū)結(jié)合，起到轉(zhuǎn) 錄因子的作用，調(diào)節(jié)目標(biāo)基因的表達(dá)。

2.1 TH功能與腫瘤

早在1896年，Beatson［1］就提出利用甲狀腺提取物治療乳腺癌的設(shè)想。隨后眾多研究結(jié)果也顯示，甲狀腺功能異?？赡芘c乳腺癌存在著某些聯(lián)系。Smythd等［15］發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者甲狀腺體積更大，也有研究表明，乳腺癌與自身免疫性甲狀腺疾病之間存在聯(lián)系，乳腺癌患者TPO陽性的比例較正常人群明顯升高［16］。另一方面，乳腺癌患者TPO的出現(xiàn)可能提示預(yù)后更好，這可能與乳腺癌引起的免疫反應(yīng)同樣作用于甲狀腺組織有關(guān)。但荷蘭的一項研究顯示，自身免疫性甲狀腺炎與乳腺癌之間并沒有直接聯(lián)系，但對于絕經(jīng)后的婦女，甲狀腺功能降低可能提高乳腺癌發(fā)生的風(fēng)險［17］。Martinez-Iglesias等［18］認(rèn)為，甲狀腺功能低下在腫瘤的形成和發(fā)展過程中發(fā)揮了雙重的作用。在該試驗中，乳腺癌細(xì)胞在甲狀腺功能低下的小鼠體內(nèi)生長變緩，但更易發(fā)生浸潤和轉(zhuǎn)移，而這一作用是獨立于TR存在的，可能是通過TH作用于基質(zhì)細(xì)胞進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞實現(xiàn)的。

2.2 TR通路與腫瘤

越來越多的證據(jù)顯示，除了核受體外，TR能夠通過蛋白與蛋白之間的相互作用影響胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的增生和惡變，TR的這一作用被稱為非基因受體作用，并可通過以下途徑來實現(xiàn)。⑴β-catenin/Wnt途徑：最近有研究發(fā)現(xiàn)TRβ1能與β-catenin發(fā)生穩(wěn)定的結(jié)合，能避免catenin的降解。當(dāng)TH與TR結(jié)合后，導(dǎo)致TR構(gòu)象改變，使β-catenin與TR發(fā)生解離并最終導(dǎo)致catenin的降解。因此當(dāng)TH缺乏時，TR能與β-catenin持續(xù)結(jié)合，穩(wěn)定β-catenin的活性，使其在胞內(nèi)大量聚集，進(jìn)而介導(dǎo)Wnt促進(jìn)下游一系列的基因表達(dá)。由于TH結(jié)合位點突變的TR不能與TH結(jié)合，因此也能保護(hù)catenin不被降解，同樣導(dǎo)致下游癌基因的持續(xù)激活［19］。⑵PI3K/Akt途徑：TRβ可以與PI3K的SH2區(qū)域結(jié)合，使其磷酸化，進(jìn)而激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。突變的TRβ與PI3K結(jié)合后，持續(xù)地激活蛋白激酶Akt，進(jìn)而介導(dǎo)腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移。⑶Ras途徑：Ras/Erk/Rsk是引起CyclinD1在腫瘤細(xì)胞高表達(dá)的主要通路，TR能通過與CyclinD1結(jié)合，阻斷其被上述蛋白激酶磷酸化進(jìn)而抑制下一步的細(xì)胞活化，TR的突變則能導(dǎo)致Ras途徑的持續(xù)活化［20］。

基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)的機制在動物實驗中得到了驗證。Guigon等［19］發(fā)現(xiàn)TR的突變會通過catenin途徑造成小鼠甲狀腺細(xì)胞的增生，并促進(jìn)腫瘤的形成。Kim等［21］也發(fā)現(xiàn)突變的TR能通過激活PI3K途徑促進(jìn)甲狀腺惡性腫瘤的形成。除甲狀腺癌外，TR表達(dá)的下降或者基因的突變在其他很多惡性腫瘤中也非常常見，尤其是肝臟和乳腺的惡性腫瘤。Martinez-Iglesias等［22］將TRβ重新引入TRβ表達(dá)缺失的肝癌及乳腺癌細(xì)胞內(nèi)，發(fā)現(xiàn)兩種腫瘤細(xì)胞均發(fā)生了明顯的退縮，局部的間質(zhì)細(xì)胞向表皮細(xì)胞分化，并對腫瘤細(xì)胞的浸潤、轉(zhuǎn)移產(chǎn)生強大的抑制作用。上述機制和體外實驗表明，甲狀腺功能與TR功能的異常可能影響甲狀腺癌和乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展。

盡管許多研究都發(fā)現(xiàn)TH與人類腫瘤存在著某種聯(lián)系，越來越多的數(shù)據(jù)也說明甲狀腺功能低下確實能促進(jìn)腫瘤的形成、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。但也有研究表明，在甲狀腺功能低下的患者中，乳腺癌的發(fā)生率更低，并且腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移的可能性也隨之降低［23］。也有人認(rèn)為甲狀腺功能低下可能抑制腫瘤細(xì)胞的生長［18］。各方不同的觀點也預(yù)示著甲狀腺功能與腫瘤的關(guān)系仍有待進(jìn)一步的研究。

3 臨床流行病學(xué)研究

上海市甲狀腺癌標(biāo)化發(fā)病率從2002年的3.34/10萬上升至2006年的6.79/10萬。這可能與放射線的過度接觸、檢查手段的進(jìn)步、健康意識的提高及碘鹽的長期攝入有關(guān)［24］。國外的資料也有類似結(jié)果，全民補碘計劃實施后冰島、夏威夷等地分化型甲狀腺癌的發(fā)病率有所上升［25］，瑞典的一項流行病學(xué)調(diào)查也得出了相似的結(jié)果［26］。這些結(jié)果與基礎(chǔ)研究存在著一些矛盾，在實驗室中發(fā)現(xiàn)，低碘環(huán)境的細(xì)胞更容易誘發(fā)甲狀腺癌，而碘的補充可以緩解這些癥狀。有學(xué)者通過動物實驗提出假設(shè)，過高或過低的碘攝入量都可能誘發(fā)甲狀腺癌［27］。

與西方國家相比，日本的乳腺癌發(fā)病率處于較低水平。值得注意的是，日本人平均每日碘攝入量(5 280μg/d)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于西方國家(209μg/d)。但近期的數(shù)據(jù)顯示，日本乳腺癌的發(fā)病率正逐步升高，可能與日本的飲食習(xí)慣逐漸西方化有關(guān)［11］。一項針對夏威夷的日籍移民乳腺癌發(fā)病率的統(tǒng)計也顯示，這些移民下一代的乳腺癌發(fā)病率逐漸向美國白人乳腺癌的發(fā)病率靠攏［28］。上述流行病學(xué)調(diào)查也支持碘的攝入對預(yù)防乳腺癌有保護(hù)作用。

一項包含299 828例乳腺癌以及23 080例甲狀腺癌患者的多中心回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，對于先發(fā)乳腺癌患者，年齡校正的甲狀腺癌患者為114.7例，而實際甲狀腺癌患者為113例，相對危險度(relative risk，RR)為0.99(95%CI：0.81～1.18)。而對于先發(fā)甲狀腺癌患者，年齡校正的乳腺癌患者為213.9例，而實際乳腺癌發(fā)病人數(shù)為252例，RR為1.18(95%CI：1.04～1.33)。進(jìn)一步根據(jù)年齡分層，甲狀腺癌初診年齡位于20～49歲的患者再患乳腺癌的危險最大，RR為1.42(95%CI：1.19～1.62)。結(jié)果顯示對于初發(fā)甲狀腺癌的年輕女性，今后再發(fā)生乳腺癌的可能性高于正常女性［29］。M.D. Anderson癌癥中心統(tǒng)計了1944年至1997年41 686例乳腺癌患者及3 662例甲狀腺癌患者，得出了相同的結(jié)論，即先發(fā)甲狀腺癌患者再患乳腺癌的可能性較正常人群增高［30］。

盡管此項大樣本的調(diào)查揭示了甲狀腺惡性腫瘤與乳腺癌之間可能存在某種聯(lián)系，但目前尚缺 乏類似研究結(jié)果證實其觀點，而且上述結(jié)論的產(chǎn)生可能受偏倚或混雜因素的影響。例如西方國家廣泛開展的放射性碘治療(radioactive iodine, RAI)可能與先發(fā)甲狀腺癌再發(fā)乳腺癌的發(fā)病率升高有關(guān)。而此項研究中，由于多數(shù)患者RAI的資料缺失，因此，并未排除RAI治療對乳腺癌發(fā)病率升高的影響。由于碘在維持乳腺組織完整性中發(fā)揮重要作用，哺乳期乳腺組織及病理狀態(tài)的乳腺組織存在NIS的高表達(dá)和碘的高吸收，這被認(rèn)為是組織缺碘的一種表現(xiàn)。因此在RAI治療過程中，乳腺組織吸收了一定量的放射性碘，而且碘吸收量高的部位往往是有病變的乳腺組織，放射線更易誘發(fā)腫瘤的產(chǎn)生。哈佛公共衛(wèi)生學(xué)院的一項流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，經(jīng)RAI治療的甲亢患者發(fā)生乳腺癌的RR為1.9［31］。

4 其他

甲狀腺癌的形成過程非常復(fù)雜，遺傳因素、環(huán)境因素、碘、年齡和自身抗體都在惡性腫瘤形成過程中起到了一定的作用。流行病學(xué)資料顯示，甲狀腺惡性腫瘤好發(fā)于女性，使人們開始思考性激素是否與甲狀腺癌變有聯(lián)系。Yoo等［32］研究發(fā)現(xiàn)，ER代謝與甲狀腺癌的發(fā)生有關(guān)。Smyth等［15］發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者的甲狀腺體積較正常人群大，揭示某種因素可能刺激甲狀腺的生長。基礎(chǔ)研究也發(fā)現(xiàn)較正常組織而言，ER、孕激素(progestogen, PR)在甲狀腺惡性腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)明顯升高［33］。Zeng等［34］認(rèn)為ER能夠通過ERK途徑，促進(jìn)甲狀腺惡性腫瘤的增生，但兩者之間的關(guān)系仍有待進(jìn)一步的研究證實。

另一方面ER、PR和TR一樣屬于核受體超家族，與配體結(jié)合后可以與相應(yīng)的DNA片段結(jié)合，起到轉(zhuǎn)錄因子的作用。與此同時，ER和PR也同樣能夠通過調(diào)節(jié)下游信號傳導(dǎo)通路來發(fā)揮非基因受體的作用。Hall等［35］發(fā)現(xiàn)T3能增強雌二醇促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增生的作用，盡管與ER相比活性較低，但T3能直接作用于雌激素反應(yīng)元件，進(jìn)而介導(dǎo)相關(guān)基因的表達(dá)。

綜上所述，在碘的吸收、TH、性激素方面，甲狀腺癌和乳腺癌存在著或多或少的共通點。導(dǎo)致甲狀腺癌發(fā)生、發(fā)展的因素，如低碘、低甲狀腺功能同樣也能作用于乳腺并產(chǎn)生相似的作用。這為下一步的研究提供了一定的理論基礎(chǔ)。雖然有關(guān)甲狀腺癌和乳腺癌之間是否存在聯(lián)系或何種聯(lián)系目前仍有爭議，但對乳腺癌和甲狀腺癌的關(guān)系進(jìn)行研究，將有助于更好地理解腫瘤的生物學(xué)行為，進(jìn)而指導(dǎo)臨床實踐。

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Progress of the relationship between thyroid tumor and breast cancer

CHEN Jian, WU Yi(Department of Head and Neck,Fudan University Shanghai Cancer Center, and Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

WU Yi E-mail：ywu@rddb.shanghai.gov.cn

The relationship between thyroid and breast diseases has attracted a lot of attention since as early as 1896. This relationship is not surprising, as both diseases are female predominant and regulated by the hypothalamuspituitary axis. A study concerning this relationship would be useful for a better understanding of the tumor’s biological behavior. This study reviewed the progress of research concerning the role of iodine, thyroid hormone and sexual hormone in thyroid and breast cancer.

Thyroid cancer; Breast cancer; Iodine; Thyroid hormone; Sexual hormone

10.3969/j.issn.1007-3969.2011.02.014

R736.1；R737.9

A

1007-3639(2011)02-0148-05

吳毅 E-mail:ywu@rddb.shanghai.gov.cn

2010-08-13

2010-12-11）