劉小瑜，馮鐵軍(1.深圳市藥品醫(yī)療器械評價中心，深圳市518034；.深圳市藥品監(jiān)督管理局，深圳市518034)

筆者長期從事藥品不良反應(ADR)監(jiān)測工作，工作中發(fā)現，ADR監(jiān)測并非一項獨立的技術監(jiān)測工作，而是與藥品市場監(jiān)管緊密結合在一起的。本文中，筆者以近年深圳市ADR監(jiān)測工作開展的實際情況為案例，剖析ADR監(jiān)測與藥品市場監(jiān)管工作之間的相互促進與相互制約關系，力求探討建立可行的聯動機制，促進2項工作的共同發(fā)展。

1 ADR監(jiān)測工作對于開展藥品市場監(jiān)管工作的促進作用

ADR監(jiān)測日常工作包含了ADR報告的收集、核查、分析、評價等。收集到的信息常常包含產品質量問題、不合理用藥導致的不良事件等多種信息。對這些信息進行核查、評價與歸類得到的藥品使用后的不良事件信息，對于基層藥品監(jiān)督管理部門有針對性地加強藥品市場監(jiān)管及指導臨床用藥大有裨益。

1.1 ADR信息為藥品質量監(jiān)管提供參考依據

近年來，我國發(fā)生的藥害事件，主要以制造缺陷即藥品質量問題為主[1]。深圳市藥品醫(yī)療器械評價中心(下簡稱深圳中心)通過對短期集中出現多例疑似ADR的藥品進行針對性抽樣，常會發(fā)現質量不合格藥品。此類ADR信息，已成為藥品市場監(jiān)管工作中開展針對性抽樣、加強藥品質量監(jiān)管的重要信息源。2008年1月，深圳中心收到某醫(yī)院短期內上報清開靈注射液出現4例嚴重ADR報告。通過核查考慮到該藥品有存在質量問題的可能性，于是填寫《不良反應抽樣通知單》要求轄區(qū)藥監(jiān)分局盡快對該藥進行抽樣，并協調藥檢所啟動加急檢驗。檢驗結果顯示該批號藥品不合格，立即在全市范圍內對該批號藥品進行了封查。

1.2 ADR信息指導臨床合理用藥

據資料[2]顯示，我國不合理用藥情況相當嚴重，篩查ADR信息往往會發(fā)現很多不合理用藥的情況，主要體現在藥物濫用、超劑量用藥及配伍禁忌等方面。2006年，深圳中心收到某醫(yī)院報告，多位患者使用頭孢曲松鈉注射液后出現嚴重ADR。經核查發(fā)現，該院用葡萄糖酸鈣作溶媒進行該藥品的靜脈滴注，而藥品說明書中明確規(guī)定該藥不得與含鈣制劑同用。由于溶媒配伍不合理，導致了ADR的發(fā)生。我中心及時通報并糾正了該院的不合理用藥情況。

ADR的發(fā)生雖然有一定的不可預測性，但有些主觀的、客觀的因素如果加以注意是可以預測和避免的[3]。2009年11月，深圳中心收到某醫(yī)院集中上報6例患者因肌內注射甲氨蝶呤出現嚴重ADR的報告。經查該藥品的購進使用記錄發(fā)現，醫(yī)院前后2次購進的藥品雖為同廠生產，但2次購進的產品規(guī)格相差10倍。醫(yī)務人員用藥時忽略了藥品劑量的差別導致ADR的發(fā)生，我中心及時將情況通報醫(yī)院，予以糾正。

1.3 ADR信息為藥品安全突發(fā)事件提供預警

藥品安全突發(fā)事件主要包括突發(fā)群體性ADR事件和產品質量問題引起的突發(fā)群體性藥害事件2類。這2類事件在暴發(fā)初期，多以藥品在使用后集中出現多例疑似ADR而被發(fā)現，短期內出現疑似ADR人數急劇增多或出現多起嚴重ADR甚至死亡病例，從而引起了藥監(jiān)部門的高度重視而啟動藥品安全突發(fā)事件應急預案，并開展調查與應急處置。

2010年10月，深圳中心收到4家醫(yī)院同時上報同一批號破傷風抗毒素ADR報告30例，深圳中心立即現場核實情況，并函告深圳市藥品監(jiān)督管理局(簡稱市藥監(jiān)局)稽查部門和省ADR監(jiān)測中心。市藥監(jiān)局立即啟動應急預案，由市藥監(jiān)局統一部署、各分局積極響應配合，在全市范圍內清查該批藥品，并通知涉藥單位暫停使用該批藥品，藥品抽樣送中檢所檢驗，及時避免了更多人使用該藥品發(fā)生ADR。

ADR監(jiān)測工作是藥品安全突發(fā)事件的前置哨所，疑似ADR信息的全面監(jiān)測及準確判斷，可為藥品安全突發(fā)事件提供預警，對及時處置藥品突發(fā)事件、降低事件危害意義重大。

2 藥品市場監(jiān)管工作對于開展ADR監(jiān)測工作的促進作用

常用的藥品市場監(jiān)管手段包括監(jiān)督檢查、抽樣、行政處罰、建立信用檔案分類管理、質量公告等，合理使用這些市場監(jiān)管手段，對提高涉藥單位開展ADR監(jiān)測工作的主動性與積極性，提高疑似ADR報告評價的準確性，全面深入開展ADR監(jiān)測工作具有很大的促進作用。

2.1 合理使用藥品市場監(jiān)管手段，提高不良反應監(jiān)測工作的主動性與積極性

ADR報告的數量及質量是評價ADR監(jiān)測工作開展情況的重要內容。深圳中心借助多種市場監(jiān)管手段提高涉藥單位上報ADR報告的積極性與主動性。

2.1.1 行政發(fā)文。為提高醫(yī)療機構上報ADR的積極性與主動性，市藥監(jiān)局與市衛(wèi)生局聯合發(fā)文，要求各醫(yī)療機構建章立制，并指定專人負責本院ADR監(jiān)測工作，同時明確將ADR監(jiān)測工作列入衛(wèi)生系統對各醫(yī)療機構年度考核指標。衛(wèi)生、藥監(jiān)部門聯合發(fā)文后，各醫(yī)療機構上報ADR報告的主動性明顯增強。

2.1.2 聯席會議方式。深圳中心邀請區(qū)衛(wèi)生及藥監(jiān)分局，每年按區(qū)定期組織召開ADR監(jiān)測工作會議，通報各醫(yī)療機構ADR工作開展情況，由行政部門表揚先進單位，督促后進單位，部署ADR監(jiān)測工作任務。

2.1.3 監(jiān)督檢查。深圳中心通過協調，將涉藥單位開展ADR監(jiān)測工作的有關要求，列為市、區(qū)衛(wèi)生及藥監(jiān)部門對藥品生產、經營、使用單位的日常監(jiān)督檢查與年度考核檢查的重要內容，每次檢查執(zhí)法人員都會對各涉藥單位ADR監(jiān)測工作開展情況進行檢查與督促，及時發(fā)現工作的薄弱點，為下一步工作重點提供方向。

2.2 合理使用抽驗手段，提高ADR報告評價的準確性

區(qū)分疑似ADR是真正的ADR還是因產品質量不合格或不合理用藥原因引起的問題，是ADR監(jiān)測工作的一個難點，在這方面，抽驗手段發(fā)揮了重要作用。

對于聚集性信號、嚴重甚至死亡病例，深圳中心會對涉藥單位進行核查，如通過核查未發(fā)現有不合理用藥的情況，則考慮可能是ADR或產品質量存在問題。此時，動用抽驗手段對藥品進行抽樣，若檢驗合格，則認定可能是ADR；若檢驗結果不合格，則認定可能是產品質量問題。

3 藥品市場監(jiān)管工作與ADR監(jiān)測工作的常見沖突與對策

部分藥品市場監(jiān)管手段在使用過程中往往與ADR監(jiān)測工作的開展有一定沖突，若使用不當，會嚴重打擊ADR信息上報的積極性。

3.1 行政處罰行為與ADR監(jiān)測

2008年4月，深圳中心連續(xù)收到多家醫(yī)院上報患者口服舒必通膠囊后出現不良反應。因情況緊急，為確認藥品質量，深圳中心協調轄區(qū)藥監(jiān)分局盡快到相關醫(yī)院對該批次藥品進行抽樣，執(zhí)法人員趕到上報ADR的醫(yī)院及深圳市配送該藥品的醫(yī)藥公司時發(fā)現該批藥品均已退貨。經了解，各醫(yī)院在上報ADR的同時，將情況也反映給了生產廠家，故生產廠家已對深圳市場上的所有產品進行收回。后來，某醫(yī)院藥劑科主任表示產品已辦理退貨手續(xù)，但廠家尚未取貨，醫(yī)院表示愿意配合藥監(jiān)部門開展抽樣，以對產品情況進行定性。經檢驗，該批藥品為劣藥。

對于報送ADR引出的藥品抽驗不合格，是否按照藥檢不合格案件的正常辦理程序對醫(yī)院進行處罰？對于醫(yī)院的信用評級如何記錄？藥監(jiān)分局認為該醫(yī)院使用了劣藥，導致了多名患者用藥后身體不適，應該按照《藥品管理法》的有關規(guī)定進行處罰，并且在企業(yè)信用檔案中對該醫(yī)院使用劣藥行為予以記錄。深圳中心認為該醫(yī)院認真開展ADR監(jiān)測工作，積極上報ADR信息并配合開展抽樣，使藥監(jiān)部門及時確認產品質量狀況并在第一時間處理該藥品，杜絕危害范圍進一步擴大，對于此種情況不應處罰，應予以適當鼓勵和表揚，且應上調信用評級。最后經多次協調，將此次抽樣認定為深圳中心委托送樣，未對該醫(yī)院進行立案和處罰，該醫(yī)院未退貨的不合格藥品交由藥監(jiān)部門銷毀；在信用評級系統中，因該醫(yī)院使用劣藥扣5分，但又因協助藥監(jiān)部門清理問題產品加10分。此事件后，深圳醫(yī)療機構報送ADR的畏懼心理消除了，報送積極性大增。

一罰一獎，兩者截然相反。相信很多基層藥監(jiān)部門都會遇到類似的案例，處理方式肯定也多種多樣。筆者建議，為了保護涉藥單位報送ADR的積極性，維護稽查執(zhí)法的權威性，保證全國藥監(jiān)部門處理此類問題的統一尺度，有關部門應牽頭研究、明確通過ADR報告發(fā)現的藥品質量不合格問題處理方式，規(guī)范處理程序。

3.2 ADR監(jiān)測與藥品突發(fā)事件應急處置的銜接

深圳中心對收到的ADR報告進行評價與核查的同時，對短期集中出現多例ADR、出現嚴重ADR或死亡病例的情況，會形成書面材料報送市藥監(jiān)局。經多次與市藥監(jiān)局有關部門溝通發(fā)現，市藥監(jiān)局需要的是一個及時、明確的ADR信息，給領導決策作參考，以指導采取相應的應急處理辦法。但對于監(jiān)測機構來講，ADR報告的收集需要過程和一定時間，只有聚集到一定數量形成聚集性信號，才能引起監(jiān)測機構的關注和重視，繼而開展現場核查、抽驗、組織專家審評等認定程序。這些程序往往使突發(fā)事件的處置錯過了最佳時機；但如果不經過這些程序，監(jiān)測機構就無法確認ADR的性質，而突發(fā)事件的處置如果是在不準確信息基礎上作決策，其結果可想而知。

那么，ADR監(jiān)測與藥品突發(fā)事件應急處置究竟如何銜接呢？筆者提出如下建議:

第一，制定《ADR監(jiān)測及信息報送程序》，明確ADR監(jiān)測機構對于哪些ADR報告需要現場核查、何種情況需要向上級部門報告及報告的程序、方式等，以建立ADR信息從監(jiān)測機構到決策機構流暢的傳遞途徑。

第二，建立應急抽樣程序及應急檢驗程序，將可能確定為突發(fā)事件的信息的前期處置權下放給ADR監(jiān)測機構，由監(jiān)測機構根據已掌握信息，協同有關部門啟動應急抽樣、應急調查及應急檢驗工作，保障藥品突發(fā)事件在信息發(fā)現、信息核準、信息上報等方面的專業(yè)指導與專人負責。

第三，建立ADR突發(fā)事件處置應急預案，明確突發(fā)事件標準及處置程序，明確突發(fā)事件的處置機構，保障突發(fā)事件發(fā)現與處置的有效銜接，保證真正的突發(fā)事件得以快速認定與妥善處置。

4 結語

隨著“欣弗”事件、“齊二藥”事件、“魚腥草”事件等類似藥害事件的不斷發(fā)生，ADR監(jiān)測機構作為上市后藥品的再評價部門及藥品突發(fā)事件的前置哨所，越來越受到各級藥品監(jiān)督管理部門的重視，ADR監(jiān)測工作已呈現快速發(fā)展之勢。在此種形勢下，如何定位ADR監(jiān)測工作，ADR監(jiān)測工作如何與市場監(jiān)管有效銜接并協同發(fā)展，更好地履行藥監(jiān)事業(yè)保證公眾用藥安全、有效的使命，值得我們深思。

[1]張建平，楊曉林.齊二藥、魚腥草與欣弗:藥品安全事件的法律思考[J].藥學服務與研究，2007，7(4):241.

[2]宋和勇.加強處方審核，促進合理用藥[J].青海醫(yī)藥雜志，2006，36(4):48.

[3]彭曉燕，姚冰，潘杰，等.我院2004－2006年嚴重藥品不良反應報告分析[J].中國藥房，2008，19(17):1343.