于中華，趙志剛（1.河北廊坊市人民醫(yī)院藥劑科，廊坊市 065000；.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥劑科，北京市 100050）

新分子實(shí)體（New molecular entity，NME）是指具有某種生物活性的化學(xué)結(jié)構(gòu)，由于其具有活性不強(qiáng)、選擇性低、吸收性差或毒性較大等缺點(diǎn)，不能直接藥用，但通過對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)變換和修飾，可得到具有優(yōu)良藥理作用的新分子實(shí)體藥物（NMEs）。在每年批準(zhǔn)上市的新藥中，NMEs都占有很大比例。通過對(duì)美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）官方網(wǎng)站公布的研究結(jié)果、Pubmed數(shù)據(jù)庫信息、國(guó)內(nèi)雜志報(bào)道提取的資料和文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析得知，2010年FDA共批準(zhǔn)了11種NMEs，按藥理作用分為心血管系統(tǒng)藥物（2種）、內(nèi)分泌代謝藥物（2種）、生殖系統(tǒng)藥物（2種）、抗腫瘤藥物（2種）、神經(jīng)系統(tǒng)藥物（1種）、精神類藥物（1種）、抗感染藥物（1種）。現(xiàn)分別對(duì)這些NMEs的專利名、通用名、適應(yīng)證等相關(guān)信息簡(jiǎn)要介紹如下。

1 心血管系統(tǒng)藥物

1.1 聚多卡醇注射劑（商品名:Asclera）

由德國(guó)Chemische Fabrik Kreussler＆Co.公司生產(chǎn)的聚多卡醇注射劑[1]（商品名:Asclera）于2010年3月30日被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。聚多卡醇是一種非離子去垢劑（硬化劑），適用于治療無并發(fā)癥的直徑≤1mm的靜脈曲張（蜘蛛網(wǎng)形靜脈）和下肢無并發(fā)癥的直徑1～3mm的靜脈曲張，但目前尚未在直徑＞3mm的靜脈曲張中進(jìn)行研究。聚多卡醇作為一種硬化劑，直接向患部注射用藥，由此損害血管的細(xì)胞襯層，使之發(fā)生纖維化并萎陷，最終被結(jié)締組織所替代而產(chǎn)生治療作用[2]。其最常見的不良反應(yīng)是注射部位的輕度局部反應(yīng)。已知其對(duì)聚多卡醇過敏和急性血栓栓塞患者禁忌使用。

1.2 達(dá)比加群酯膠囊（商品名:Pradaxa）

由德國(guó)勃林格殷格翰制藥公司生產(chǎn)的達(dá)比加群酯膠囊[3]（商品名:Pradaxa）于2010年10月19日被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市；而歐洲藥品評(píng)價(jià)局（EMEA）已于2008年3月18日批準(zhǔn)在德國(guó)和英國(guó)率先上市。達(dá)比加群酯是一種新型的合成的直接凝血酶抑制劑，是達(dá)比加群的前體藥物，屬非肽類的凝血酶抑制劑。其口服經(jīng)胃腸道吸收后，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝血活性的達(dá)比加群，而后結(jié)合于凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點(diǎn)，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血網(wǎng)絡(luò)的最后步驟及血栓形成。目前，達(dá)比加群酯主要適應(yīng)證為關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞癥（VIE）形成的預(yù)防[4]，其他適應(yīng)證包括心房顫動(dòng)、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、急性癥狀性靜脈血栓形成等血管事件的預(yù)防。本品常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐及胃炎樣癥狀。需提醒的是，與其他抗凝血類藥物一樣，達(dá)比加群酯用于抗凝血治療過程中同樣會(huì)出現(xiàn)出血現(xiàn)象，尤其在高劑量使用時(shí)以及在老年患者的使用中，出血發(fā)生率更高；有活動(dòng)性及病理性出血患者禁忌使用。

2 內(nèi)分泌代謝藥物

2.1 利拉魯肽注射劑（商品名:Victoza）

由丹麥諾和諾德公司生產(chǎn)的利拉魯肽注射劑[5]（商品名:Victoza）于2010年1月25日被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于部分成年患者2型糖尿病的治療；EMEA已于2009年6月30日批準(zhǔn)上市。利拉魯肽是一種胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)藥，其生理作用是刺激胰島B細(xì)胞分化和增生，促進(jìn)胰島素分泌，同時(shí)抑制高血糖素分泌[6]，減慢胃排空和抑制食欲。但不用作1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的治療。研究[7]顯示，利拉魯肽單獨(dú)應(yīng)用或與其他降血糖類藥物聯(lián)合應(yīng)用，均能減輕2型糖尿病患者的體重。與胰島素的聯(lián)合應(yīng)用尚未進(jìn)行研究。本品常見不良反應(yīng)有頭痛、惡心、腹瀉。需注意的是，利拉魯肽與其他降血糖類藥物相比能導(dǎo)致更多胰腺炎病例，故有胰腺炎史患者慎用。另外，利拉魯肽與某些磺酰脲類藥物（如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等）聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可能發(fā)生低糖血癥。需提醒的是，有甲狀腺髓樣癌（MTC）或有2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征患者禁止使用[8]。

2.2 替莫瑞林注射劑（商品名:Egrifta）

由加拿大恒生生物藥業(yè)集團(tuán)發(fā)展有限公司生產(chǎn)的替莫瑞林注射劑[9]（商品名:Egrifta）于2010年11月10日被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。該藥是一類人生長(zhǎng)激素釋放因子（GRF）類似物，通過誘導(dǎo)內(nèi)源性生長(zhǎng)激素（GH）的釋放來發(fā)揮治療作用，適用于有脂肪代謝障礙的人類獲得性免疫缺陷病毒（HIV）感染者用來減少過量腹部脂肪。在816例伴隨脂肪代謝障礙和腹部脂肪過量的成年HIV感染患者中，通過臨床試驗(yàn)證實(shí)了替莫瑞林可減少過量腹部脂肪的治療效果。本品常見不良反應(yīng)有注射部位的局部反應(yīng)、肢體疼痛、外周水腫及全身超敏反應(yīng)。需提醒的是，惡性病患者應(yīng)是在不活動(dòng)期和在完成原有治療后才能應(yīng)用該藥進(jìn)行治療；使用該藥的患者如有持續(xù)胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）升高應(yīng)考慮停止使用；與細(xì)胞色素酶P450代謝藥物同時(shí)使用時(shí)會(huì)降低替莫瑞林的療效。

3 生殖系統(tǒng)藥物

3.1 地諾孕素和戊酸雌二醇酯復(fù)方片劑（商品名:Natazia）

由德國(guó)拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)的口服避孕藥地諾孕素和戊酸雌二醇酯復(fù)方片劑[10]（商品名:Natazia）于2010年5月6日被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，其中地諾孕素為NME。本品含2種女性激素，即孕激素（地諾孕素）和雌激素（戊酸雌二醇）。在北美和歐洲開展的2項(xiàng)多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)對(duì)本品作為口服避孕藥的安全性和有效性進(jìn)行了評(píng)估。試驗(yàn)共納入1867例女性，觀察了近30000個(gè)為期28 d的治療周期。2項(xiàng)結(jié)果均證實(shí)了本品的有效性。同時(shí)其也是首個(gè)在美國(guó)上市的四相（Four-phasic）口服避孕藥（四相是指在28 d治療周期內(nèi)口服孕激素和雌激素的4次不同劑量）。本品常見不良反應(yīng)有頭痛、不規(guī)則子宮出血、乳腺脹痛、惡心、嘔吐、痤瘡和體重增加。需提醒的是，有血栓形成事件，若行大手術(shù)則至少在前4周和后2周內(nèi)不能使用。另外，其對(duì)血糖、血脂均有影響；對(duì)患高血壓等心腦血管疾病的婦女禁忌使用；與細(xì)胞色素氧化酶CYP3A4誘導(dǎo)劑（如卡馬西平、苯妥英、利福平、圣約翰草等）聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可能降低避孕療效；建議服藥期間不要吸煙。

3.2 醋酸烏力司他片劑（商品名:Ella）

由法國(guó)HRA Pharma公司生產(chǎn)的醋酸烏力司他片劑[11]（商品名:Ella）于2010年8月13日被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市；EMEA已于2009年5月15日率先批準(zhǔn)上市[8]。該藥是一種單一活性甾體組分，為孕激素激動(dòng)藥/拮抗藥，其作用是抑制或延遲排卵，應(yīng)用于緊急避孕。在避孕工具失敗或無保護(hù)性交后120 h（5 d）內(nèi)服用此藥可預(yù)防妊娠，但不能作為常規(guī)避孕使用。本品常見不良反應(yīng)有頭痛、腹痛、惡心、痛經(jīng)、疲勞和眩暈。需提醒的是，服用該藥后有引起異位妊娠（宮外孕）的風(fēng)險(xiǎn)。此外，與CYP3A4誘導(dǎo)劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可能降低該制劑的有效性；對(duì)女性月經(jīng)周期有影響；哺乳期婦女不宜使用。

4 抗腫瘤藥物

4.1 卡巴他賽注射劑（商品名:Jevtana）

由法國(guó)賽諾菲-安萬特公司生產(chǎn)的卡巴他賽注射劑[12]（商品名:Jevtana）于2010年6月17日被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。卡巴他賽是用紅豆杉萃取的前體物質(zhì)經(jīng)過半合成而制備的一種抗腫瘤藥物，屬于紫杉烷類微管蛋白抑制劑，適用于與潑尼松聯(lián)合應(yīng)用治療難治性的轉(zhuǎn)移性前列腺癌。本品常見不良反應(yīng)有貧血、血尿、周圍神經(jīng)病變、呼吸困難、關(guān)節(jié)痛和脫發(fā)。需提醒的是，該藥可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少、腎功能衰竭、嚴(yán)重過敏及胃腸道反應(yīng)，在≥65歲的患者中更易發(fā)生上述不良反應(yīng)；妊娠婦女在使用時(shí)可能會(huì)引起胚胎損害；對(duì)本品及聚山梨酯-80有嚴(yán)重過敏史患者禁忌使用；注意正在使用CYP3A4誘導(dǎo)劑或抑制劑的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品[13]。

4.2 甲磺酸艾日布林注射劑（商品名:Halaven）

由日本衛(wèi)材制藥有限公司生產(chǎn)的甲磺酸艾日布林注射劑[14]（商品名:Halaven）于2010年11月15日被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。該藥是從海洋黑色生物海綿中提取的HalichondrinB的衍生物，是一種具有化學(xué)活性的物質(zhì)，屬于微管蛋白抑制劑。該藥主要是通過抑制微管蛋白及腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)而發(fā)揮治療作用，適用于既往接受過至少2種化療方案（蒽環(huán)類／紫杉烷類）治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。本品常見的不良反應(yīng)主要有中性粒細(xì)胞減少、虛弱、脫發(fā)、周圍神經(jīng)病變、惡心和便秘等。需提醒的是，有充血性心力衰竭、心動(dòng)過緩、電解質(zhì)異常的患者在使用時(shí)須密切監(jiān)測(cè)心電圖，有先天性長(zhǎng)QT綜合征的患者應(yīng)避免使用；對(duì)肝、腎功能不佳患者建議采用較低起始量；對(duì)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育會(huì)造成危害。

5 神經(jīng)系統(tǒng)藥物

由瑞士諾華公司生產(chǎn)的芬戈莫德片劑[15]（商品名:Gilenya）于2010年9月22日被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市；EMEA于2010年4月3日授權(quán)其為孤兒藥。該藥是美國(guó)第1個(gè)被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥（Ms）的口服藥物，為鞘氨醇1-磷酸受體調(diào)節(jié)劑，治療Ms的作用機(jī)制尚不清楚。該藥物的治療效果、安全性和耐受性在超過2600例患者參與的臨床研究中得到確認(rèn)。本品常見不良反應(yīng)有頭痛、咳嗽、腹瀉以及肝功能異常。需提醒的是，在首次服用該藥后需謹(jǐn)慎觀察可能發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)；使用本品后個(gè)別患者會(huì)出現(xiàn)心動(dòng)過緩癥狀，且該癥狀通常在接受治療1個(gè)月后消退；因可能發(fā)生影響視力的黃斑水腫癥狀，有糖尿病或葡萄膜炎史的患者在選用時(shí)應(yīng)注意；服用該藥有增大患者嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)。另外，孕婦不宜使用（對(duì)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育有影響）；本品禁忌與酮康唑聯(lián)合應(yīng)用[16]。

6 精神類藥物

由日本住友制藥株式會(huì)社生產(chǎn)的鹽酸魯拉西酮片劑[17]（商品名:Latuda）于2010年10月28日被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。該藥物是一種非典型抗精神病藥物，適用于精神分裂癥的治療。其在4項(xiàng)為期6周的成年精神分裂患者的對(duì)照研究中確定了療效[18]。本品常見不良反應(yīng)有白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞下降、嗜睡、靜坐不能、惡心、帕金森綜合征和焦慮等[19]。需提醒的是，與癡呆癥相關(guān)的老年精神病患者在使用該制劑時(shí)會(huì)增加其死亡率（如中風(fēng)、短暫性缺血發(fā)作）。注意事項(xiàng)中提到，服用本品會(huì)出現(xiàn)與其他非典型抗精神病藥物類似的不良癥狀，如神經(jīng)阻滯惡性綜合征、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、代謝變化（高糖血癥、血脂異常和體重增加）等；與細(xì)胞色素酶制劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)會(huì)影響本品的治療效果[19]。

7 抗感染藥物

由日本武田制藥和森林實(shí)驗(yàn)室合作生產(chǎn)的頭孢洛林酯注射劑[20]（商品名:Teflaro）于2010年10月29日被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。該藥系新型N-磷酰基前藥，其化合物為單醋酸鹽，為第5代半合成廣譜β-內(nèi)酰胺類頭孢菌素類抗菌藥物，適用于治療急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（ABSSSI）、社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎（CABP），包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）引起的感染。在4項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（CABP試驗(yàn)和ABSSSI試驗(yàn)各2項(xiàng)）中對(duì)該藥物的安全性和效果作了評(píng)估，結(jié)果顯示其效果可與萬古霉素聯(lián)合氨曲南匹敵[21]。其作用機(jī)制主要是通過結(jié)合介導(dǎo)青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）干擾細(xì)菌的細(xì)胞壁合成，因?qū)瘘S色葡萄球菌PBP2a和肺炎鏈球菌PBP2x具有較高的親和效應(yīng)，從而起到了理想的殺菌作用。本品常見不良反應(yīng)有腹瀉、惡心、皮疹。已知對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏的患者謹(jǐn)慎使用。

8 結(jié)語

2010年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)的NMEs不多，較2007年（16個(gè)）、2008年（21個(gè)）、2009年（17個(gè)）有所減少。其中芬戈莫德片劑是美國(guó)第1個(gè)用于一線治療Ms的藥物。2010年新批準(zhǔn)的NMEs在治療轉(zhuǎn)移性腫瘤的抗腫瘤藥物等方面較以前有所突破，無疑給國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)、臨床治療提供了更多選擇，其本身也體現(xiàn)了醫(yī)學(xué)的進(jìn)步。

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