梁麗娟，趙奎君（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院，北京市100050）

1 藥物警戒定義與中藥藥物警戒理論

藥物警戒（Pharmacovigilance）的概念于1974年在法國問世，但當(dāng)時(shí)并沒有給出明確的定義。30多年來，其概念與內(nèi)涵隨著藥品監(jiān)管的迅速發(fā)展有了深刻的演變。1992年，法國藥物流行病學(xué)家Begaud正式給出藥物警戒的明確釋義：防止和監(jiān)測藥物不良反應(yīng)的所有方法，不應(yīng)僅僅限于針對上市后的藥品，應(yīng)該包括上市前的臨床試驗(yàn)，甚至于臨床前試驗(yàn)研究階段。藥物警戒可以借用藥物流行病學(xué)的方法，在實(shí)驗(yàn)室里進(jìn)行或使用動(dòng)物模型，去探索和確定不良反應(yīng)的機(jī)制。對不良反應(yīng)準(zhǔn)確歸因的目的有助于決策，包括臨床上確定合理的治療方案，藥物管理機(jī)構(gòu)可據(jù)此確定是否許可藥物上市，并對上市后的安全性采取相應(yīng)控制措施。這一定義說明藥物警戒貫穿于藥物研發(fā)過程的始終，即從新藥的研究設(shè)計(jì)就開始著手。2002年，WHO出版的《藥物警戒的重要性：藥物安全性監(jiān)測》[1]一書中進(jìn)一步完善了藥物警戒的定義：發(fā)現(xiàn)、評(píng)價(jià)、認(rèn)識(shí)和預(yù)防藥物不良作用或其他任何與藥物相關(guān)問題的科學(xué)和活動(dòng)。藥物警戒的范圍已從一般化學(xué)藥品擴(kuò)展到生物制品、疫苗、血液制品、天然藥物和醫(yī)療器械等。

相對于當(dāng)時(shí)各國普遍采用的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測而言，藥物警戒的創(chuàng)新之處主要體現(xiàn)在更科學(xué)的表述，即藥物警戒比較多的強(qiáng)調(diào)藥物不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、評(píng)價(jià)、理解和防范，而不僅僅是藥物不良反應(yīng)信息的監(jiān)測。藥物警戒較傳統(tǒng)的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測內(nèi)涵和外延更為廣泛，其最終目的是通過對藥品安全性的監(jiān)測，綜合評(píng)價(jià)藥物的風(fēng)險(xiǎn)效益，提高臨床合理用藥水平，以達(dá)到保障公眾用藥安全、有效的目的。

隨著全球?qū)Σ菟幖捌洚a(chǎn)品使用的不斷增加，在整個(gè)藥物警戒體系內(nèi)增加對草藥的監(jiān)測也變得越來越重要。祖國傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)歷來重視藥物毒性和用藥安全，傳統(tǒng)藥物警戒思想是伴隨著人們對中藥毒性的認(rèn)識(shí)而產(chǎn)生的。古代本草醫(yī)籍中蘊(yùn)含著大量與安全用藥相關(guān)的論述，主要包括服藥禁忌、配伍和炮制等減毒方法、有毒中藥的劑量控制原則、中藥毒性分級(jí)以及中毒解救等內(nèi)容。結(jié)合藥物警戒概念，有學(xué)者討論了我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中有關(guān)于藥物安全性的論述，認(rèn)為中醫(yī)藥學(xué)很早就對藥物警戒中的部分內(nèi)容有相當(dāng)豐富的論述。中醫(yī)用藥歷來非常重視安全性問題，主要表現(xiàn)在用藥方法和禁忌兩方面。用藥方法方面主要表現(xiàn)為從給藥途徑、藥物炮制、藥物制劑、服藥方法、用藥劑量和用藥療程等涉及安全性問題的理論和界定；用藥禁忌方面主要表現(xiàn)在關(guān)于配伍、妊娠用藥、癥候、服藥飲食禁忌等方面明晰的基本理論。這些我國傳統(tǒng)藥物警戒理論對于現(xiàn)代藥物警戒而言是有益補(bǔ)充，具有一定的現(xiàn)實(shí)意義。

2 中藥藥物警戒工作的主要內(nèi)容

由于我國中藥藥物警戒及相關(guān)工作尚處于起步階段，其工作基礎(chǔ)相對薄弱，在工作實(shí)踐和法律法規(guī)等諸方面都處于不斷地探索中。因此，在發(fā)展和完善中藥藥物警戒工作中應(yīng)該注意以下幾點(diǎn)：

2.1 加強(qiáng)有毒中藥的監(jiān)管和控制

長期以來，人們總是習(xí)慣地認(rèn)為中藥純天然、藥性平和、服用安全，然而早在《神農(nóng)本草經(jīng)》中就有記載：“藥有酸、咸、甘、苦、辛五味，又有寒、熱、溫、涼四氣及有毒無毒之分”，明確了中藥是有毒性的。國務(wù)院《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》中公布的28種毒性中藥材有：砒石（紅砒、白砒）、砒霜、水銀、生馬前子、生川烏、生白附子、生附子、生半夏、生南星、生巴豆、斑蝥、紅娘蟲、清娘蟲、生甘遂、生狼毒、生藤黃、生千金子、鬧洋花、生天仙子、雪上一枝蒿、紅升丹、白降丹、蟾酥、洋金花、紅粉、輕粉、雄黃；并且已三令五申毒劇中藥由專人、專賬、專柜保管，各藥店不準(zhǔn)隨便銷售。醫(yī)院應(yīng)每年對這些藥進(jìn)行盤點(diǎn)，清理賬目，對超過效期的藥物應(yīng)按規(guī)定上報(bào)銷毀。在調(diào)劑工作中規(guī)定雙人復(fù)核、雙人簽字才可發(fā)藥，同時(shí)重視處方的腳注；制劑配料時(shí)必須有藥監(jiān)部門監(jiān)督，稱量中達(dá)到絲毫不差。之所以這樣做，是因?yàn)獒t(yī)師或藥師在忙亂中或身體狀態(tài)不好的情況下可能存在疏忽，雙人復(fù)核能有效防止錯(cuò)誤的發(fā)生。

2.2 嚴(yán)格控制有毒中藥的用量

對有毒性中藥應(yīng)嚴(yán)格控制用量，從低劑量開始，根據(jù)病情需要逐漸增加，中病即止[2]。如，內(nèi)服的大戟、甘遂、芫花、巴豆、千金子、牽牛子、馬錢子等；外用的雄黃、砒石、輕粉、鉛丹、斑蝥等。2010年版《中國藥典》收錄的生川烏有大毒，一般炮制后使用，內(nèi)服宜慎，制川烏一般用量為1.5～3 g，宜久煎；馬錢子含有劇毒的士的寧堿，入丸散每次0.06～0.3 g，均須炮制后用，煎服以不超過1.0 g為度；含馬兜鈴酸的廣防己、青木香、尋骨風(fēng)、天仙藤、朱砂蓮等中藥可引起腎損害。

2.3 防止中藥慢性蓄積中毒

很多人認(rèn)為中藥無毒，可長期服用。殊不知中醫(yī)對同一病證的治療講究守法而不守方，即并非一味方劑一成不變地長期服用，而是要求對證調(diào)整。部分中藥服用時(shí)間過久，可出現(xiàn)依賴性和蓄積中毒。如近年來，牛黃解毒片不良反應(yīng)或事件發(fā)生有上升趨勢，主要是長期服用由其中雄黃引起的慢性砷中毒癥狀，主要表現(xiàn)為重癥藥疹或固定藥疹、過敏性休克、肝損害和成癮性等[3]。對于毒副作用較小的中藥也不可隨意長期或大量服用。如甘草，用量過大或久服后，可出現(xiàn)肝毒性[4]；人參在長期或大量服用后，可出現(xiàn)口鼻出血、煩躁不安等；長期服壯骨關(guān)節(jié)丸可產(chǎn)生肝毒性[5]，周昆等[6]對方中可能致肝毒性的藥材進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)壯骨關(guān)節(jié)丸中乳香、沒藥引起堿性磷酸酶（ALP）升高、肝臟腫大，補(bǔ)骨脂也可導(dǎo)致輕度肝腫大；天王補(bǔ)心丹、朱砂安神丸、安宮牛黃丸、至寶丹中都含有朱砂，長期服用可引起慢性汞中毒；黃藥子有肝毒性[7]，連續(xù)用1個(gè)月以上者可造成中毒性肝炎[8]；長期用番瀉葉可導(dǎo)致低鈉血癥，還能產(chǎn)生依賴性，用量過大可發(fā)生惡心、嘔吐、腹痛等副作用[9]?？梢姡兴幎靖弊饔檬窍鄬Φ?，即使藥性平和的中藥，在高劑量或長期使用時(shí)也會(huì)產(chǎn)生毒副作用。

2.4 聯(lián)合使用中成藥時(shí)應(yīng)注意配伍禁忌

由于中藥成分復(fù)雜，與其他藥物合用可出現(xiàn)不良相互作用，或者因配伍不當(dāng)而出現(xiàn)色澤變化、微?；虺恋淼?。中藥配伍應(yīng)用是中醫(yī)用藥的主要形式，中藥講究君、臣、佐、使的配伍原則，配伍得當(dāng)，可使其相互協(xié)調(diào)、增強(qiáng)療效、降低毒性。古代醫(yī)家總結(jié)出“十八反”、“十九畏”和“相須、相使、相畏、相殺、相反”等中藥配伍理論指導(dǎo)中藥臨床合理使用，可減少毒性、增強(qiáng)療效。然而，幾種中成藥聯(lián)合使用時(shí)，藥物配伍禁忌問題往往被忽視，有可能產(chǎn)生毒性或降低藥物療效，貽誤病情，值得引起臨床重視。如，在治療癰腫瘰疬潰瘍類中成藥和常用的止咳化痰藥（川貝枇杷糖漿、羚羊清肺丸、通宣理肺丸、復(fù)方鮮竹瀝液）中，多數(shù)含有“半、蔞、貝、蘞、及”，而治療風(fēng)濕寒痛的中成藥（大活絡(luò)丸、尪痹顆粒、祛風(fēng)止痛膠囊、強(qiáng)力天麻杜仲膠囊等）中大多數(shù)含有烏頭類藥物，因此若患者同時(shí)存在這兩種疾病，在聯(lián)合用藥時(shí)要注意配伍禁忌。

此外，由于中成藥中大部分都含有甘草，因此必須注意中成藥中是否含“藻、戟、遂、芫”類藥物。如，臨床常用中成藥祛痰止咳顆粒含有甘遂，若與橘紅痰咳顆粒、通宣理肺丸、鎮(zhèn)咳寧膠囊等含甘草的中成藥聯(lián)用也屬“十八反”禁忌。

在必須聯(lián)合使用多種中成藥時(shí)，最好將服藥時(shí)間間隔2 h以上或遵醫(yī)囑或暫停某些藥物。

2.5 注意中藥的生殖毒性

近年來，人們對中藥的遺傳毒性、生殖毒性進(jìn)行了大量的研究，為中藥在妊娠期的安全應(yīng)用提供了一定的科學(xué)依據(jù)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，一些常用中藥藥味在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出遺傳毒性、生殖毒性。如，常用保胎藥杜仲的水煎提取物在Ames試驗(yàn)、染色體畸變試驗(yàn)和微核試驗(yàn)中均為陽性，提示其具有致基因突變和染色體畸變作用[10]。蒲黃可致流產(chǎn)、致死胎、致畸[11]。銀杏總黃酮苷致染色體突變可疑陽性[12]。為探討長期咀嚼檳榔對機(jī)體的遺傳毒性，臧雪冰等[13]通過體內(nèi)致突變實(shí)驗(yàn)證明檳榔能通過睪丸屏障影響小鼠的精子發(fā)育過程，對小鼠的生殖細(xì)胞有一定的遺傳毒性。高劑量使用白芍總苷，當(dāng)大鼠體重增重減低時(shí)，對胎仔和胎盤發(fā)育有胚胎毒效應(yīng)[14]。紅花、蒙古黃芪、熟地、當(dāng)歸的水提液也有致染色體突變作用。為保障妊娠期中藥用藥安全，應(yīng)對含有這些藥味的中藥和中成藥進(jìn)行合理有效的安全性評(píng)價(jià)。

2.6 嚴(yán)格執(zhí)行中藥炮制規(guī)程

中藥通過炮制，不僅可降低或消除藥物的毒副作用，保證用藥安全，還可使有毒中藥在中醫(yī)理論指導(dǎo)下實(shí)現(xiàn)辨證用藥最佳化，進(jìn)而提高臨床療效。白芥子中含有的白芥子苷在芥子酶的作用下水解為白芥子油而發(fā)揮生物活性，白芥子油有刺鼻的辛辣味及對皮膚、黏膜和胃腸道的刺激作用，因此，為防止白芥子苷酶解，可通過清炒方法破壞芥子酶，保存其有效成分白芥子苷[15]；蒼耳子毒性成分可能與其毒性蛋白質(zhì)或蒼耳苷及生物堿有關(guān)，藥用必須炒至焦黃，使脂肪中所含蛋白變性，凝固在細(xì)胞中不易溶出，進(jìn)而達(dá)到去毒的目的[16]。一些有毒中藥如馬錢子、烏頭、半夏、天南星等，如果不按照炮制規(guī)范進(jìn)行炮制，有毒成分難以完全除去，就會(huì)引起中毒[17]。對有毒又有效的成分，可通過促進(jìn)成分轉(zhuǎn)化或適當(dāng)控制攝入劑量，實(shí)現(xiàn)減毒增效目的，如川烏等毒效部分經(jīng)過炮制使烏頭雙酯型生物堿轉(zhuǎn)化為氨基醇類生物堿，實(shí)現(xiàn)了有毒中藥的小毒或無毒化。

2.7 正確使用中藥品種

我國中藥資源豐富、品種繁多，但由于歷史原因，同名異物、同物異名現(xiàn)象普遍，易造成品種和基源混亂。不同產(chǎn)地、科屬的中藥其化學(xué)成分、生物活性和毒性均不同，如果不加區(qū)別地應(yīng)用，極易產(chǎn)生毒副作用。中藥來源不同，不僅所含化學(xué)成分及藥效有異，且毒性強(qiáng)弱也不相同。因此，在使用中藥過程中，正確鑒定中藥品種來源至關(guān)重要。如木通、川木通和關(guān)木通，木通來源于木通科植物或其同屬植物三葉木通、白木通的干燥藤莖，主含木通皂苷，有利尿作用，無腎毒性；川木通為毛茛科植物小木通或繡球藤的干燥藤莖，主產(chǎn)于四川、貴州和湖南等地，毒副作用很?。欢P(guān)木通（2010年版《中國藥典》已刪除該藥）為馬兜鈴科植物，主產(chǎn)于東北三省，其內(nèi)含有馬兜鈴酸A、B、D及其衍生物，可損傷腎小管和間質(zhì)，長期服用可致腎功能衰竭而死亡。又如防己也有廣防己和漢防己之分，其中廣防己為馬兜鈴科植物，含有馬兜鈴酸，具有較強(qiáng)的腎毒性；漢防己又名粉防己、石蟾蜍，為防己科植物，含粉防己堿和去甲防己堿等多種生物堿，無腎毒性。

2.8 規(guī)范中成藥藥品說明書中藥物警戒相關(guān)項(xiàng)的表述

中成藥藥品說明書中藥物警戒的表述存在內(nèi)容簡單、概念模糊、項(xiàng)目不全的情況。中藥的“藥物不良反應(yīng)”項(xiàng)應(yīng)包括使用該藥過程中可能出現(xiàn)的所有相關(guān)不良反應(yīng)，如不良反應(yīng)的表現(xiàn)部位、藥理毒理作用、作用機(jī)制和針對不良反應(yīng)的具體保護(hù)措施，必要時(shí)注明發(fā)生頻率；若是嚴(yán)重或不可逆的不良反應(yīng)，還應(yīng)特別注明?！敖伞表?xiàng)須注明禁忌范圍，如不宜服用的原疾病、癥狀、合并癥、既往史、家族史、體質(zhì)等；根據(jù)處方組成，按中醫(yī)藥理論屬于妊娠禁忌、飲食禁忌或其他禁忌事宜?！白⒁狻表?xiàng)包括該藥使用過程中應(yīng)當(dāng)注意的各種事情，如對老、幼、孕產(chǎn)、哺乳期患者的特殊要求，對臨床檢查指標(biāo)的影響，藥物相互作用，伴有哪些疾病需慎用，以及對飲食、睡眠的影響；不便納入其他項(xiàng)目而又必須讓醫(yī)師、患者知道的各種內(nèi)容等。

目前，中成藥說明書中有關(guān)不良反應(yīng)、禁忌項(xiàng)下，“尚不明確”占了較大比例，這勢必給用藥安全帶來巨大隱患。如，治療鼻炎的辛芳鼻炎膠囊和鼻淵舒口服液中都含有蒼耳子，文獻(xiàn)中有蒼耳子致血小板減少性紫癜、多臟器損害、慢性中毒導(dǎo)致心肌損害和肝功能損害等報(bào)道[18]，在《中國藥典臨床用藥須知（2010年版）》注意事項(xiàng)下提示不宜過量、長期應(yīng)用，但說明書中“藥物不良反應(yīng)”和“注意”項(xiàng)下都未給予相應(yīng)提示。又如，牛黃解毒片使用說明書上并沒有注明藥物不良反應(yīng)，也缺乏安全性問題警示語，甚至未注明療程，僅在“禁忌”中注明孕婦禁用，很多患者在服用此藥時(shí)往往隨意增加藥量、延長用藥時(shí)間。不合理用藥成為導(dǎo)致牛黃解毒片出現(xiàn)安全性問題的主要原因。這就要求藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)主動(dòng)擔(dān)負(fù)起修訂藥品說明書的責(zé)任，藥品監(jiān)督管理部門也應(yīng)承擔(dān)起監(jiān)管的義務(wù)。

3 結(jié)語

藥物警戒是在用藥之前就開始考慮整個(gè)用藥過程中藥物安全性的問題，并在用藥過程中密切觀察藥物反應(yīng)，隨時(shí)作出判斷，進(jìn)行處理；是一種事前監(jiān)管，防患于未然，或?qū)档阶畹偷囊环N管理。藥物警戒在某種程度上實(shí)現(xiàn)了藥物不良反應(yīng)報(bào)告的最終目的——用藥過程安全、有效、合理。

影響中藥藥物警戒的因素很多。正視中藥不良反應(yīng)的客觀性，研究中藥從源頭的種植、采集、加工炮制到生產(chǎn)、質(zhì)量監(jiān)控、上市后監(jiān)管，以及合理的臨床應(yīng)用全過程，了解中藥藥性、功效與不良反應(yīng)的平衡性，尤其加強(qiáng)對非處方藥的監(jiān)測，這樣才能真正做好中藥藥物警戒工作。

此外，還應(yīng)加強(qiáng)藥物警戒的宣傳和藥師在藥物警戒中的作用[19]。藥物警戒技術(shù)監(jiān)督部門應(yīng)對醫(yī)師、藥師和護(hù)理人員進(jìn)行培訓(xùn)，提高其對藥物警戒工作重要意義的認(rèn)識(shí)，及時(shí)掌握藥物警戒信息并應(yīng)用于患者教育和整個(gè)醫(yī)療護(hù)理工作中。

[1] CHEN Yi-xin.The importance of pharmacovigilance：safety monitoring of medicinal products[D].Switzerland：World Health Organization，2002.

[2] 杜華碧.淺談中藥的合理劑量[J].醫(yī)學(xué)信息，2009，22（1）：134.

[3] 姜良鐸，劉 涓.由過量服用牛黃解毒片（丸）引發(fā)砷中毒的反思[J].藥物警戒，2004，1（2）：7.

[4] 丁選勝，李 歐，闞毓銘.海藻、甘草及其不同比例配伍后的水提取物的肝毒性研究[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2003，19（1）：28.

[5] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.警惕壯骨關(guān)節(jié)丸引起的肝損害[J].社區(qū)用藥指導(dǎo)，2009，25（8）：21.

[6] 周 昆，代 志，柳占彪.壯骨關(guān)節(jié)丸中肝毒性藥材的篩選研究[J].中國藥物警戒，2009，6（11）：641.

[7] 譚興起，阮金蘭，陳海生，等.黃藥子的肝臟毒性研究[J].中國中藥雜志，2003，28（7）：661.

[8] 劉繼榮.黃藥子引起中毒性肝炎2例[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2002，4（2）：129.

[9] 曲琳莉，李成建.番瀉葉所致不良反應(yīng)[J].中國誤診學(xué)雜志，2011，11（6）：1 503.

[10]Yin XJ，Liu DX，Wang HE，et al.Astudy on the mutagenicity of 10 raw pharmaceuticals used in Chinese traditional medicine[J].Mutat Res，1991，260（2）：73.

[11] 柳紅芳，高學(xué)敏.蒲黃水煎液對小鼠妊娠影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].中藥藥理與臨床，1994，10（2）：26.

[12] 張春穎，周鐘鳴.常見中藥的致突變性研究進(jìn)展[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2001，8（3）：20.

[13] 臧雪冰，胡怡秀，丘 豐，等.檳榔的遺傳毒性研究[J].實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，1999，6（4）：265.

[14] 王家驥，佘素貞，徐德祥，等.白芍總苷致突變致畸性研究[J].癌變·突變·畸變，1995，7（5）：280.

[15] 劉德隆，李詩梅.不同炮制方法對白芥子中白芥子苷含量的影響[J].中國中藥雜志，1990，15（11）：28.

[16] 曹麗萍，臧志和，廖洪利.蒼耳子毒性成分及炮制工藝研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2008，5（8）：22.

[17] 陳 俊，毛建平.中藥的毒副作用及對策概述[J].廣西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，12（2）：86.

[18] 張學(xué)梅，張重華.蒼耳子中毒及毒性研究進(jìn)展[J].中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)，2003，1（1）：7.

[19] 張 峻，傅文王，繼 堃.醫(yī)療機(jī)構(gòu)在藥物警戒中的地位與作用[J].中國藥房，2009，20（2）：81.