奚玉鳴，季敏，張健，卜書紅，李莉霞#

（1.上海市楊浦區(qū)安圖醫(yī)院藥劑科，上海市 200093；2.上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院藥劑科，上海市 200092）

1例膽管癌根治術(shù)后患者持續(xù)高熱的案例分析

奚玉鳴1＊，季敏1，張健2，卜書紅2，李莉霞2#

（1.上海市楊浦區(qū)安圖醫(yī)院藥劑科，上海市 200093；2.上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院藥劑科，上海市 200092）

目的：探討臨床藥師在腫瘤患者發(fā)熱經(jīng)驗(yàn)性治療中的作用。方法：通過1例膽管癌根治術(shù)后患者持續(xù)高熱的案例，分析討論持續(xù)高熱腫瘤患者的經(jīng)驗(yàn)性治療。結(jié)果與結(jié)論：腫瘤患者發(fā)熱應(yīng)給予經(jīng)驗(yàn)性的抗菌藥物治療，同時(shí)要及早鑒別其發(fā)熱是腫瘤熱還是感染熱。

臨床藥師；經(jīng)驗(yàn)性治療；腫瘤熱；感染熱；案例分析

腫瘤患者是一類特殊的群體。臨床藥師對(duì)待腫瘤患者時(shí)，除了應(yīng)關(guān)心藥物使用的安全、有效、經(jīng)濟(jì)，還應(yīng)隨時(shí)監(jiān)測(cè)護(hù)理工作的開展情況，根據(jù)所用藥物的性質(zhì)，效果指導(dǎo)護(hù)士有針對(duì)性地進(jìn)行護(hù)理[1]。同時(shí)，應(yīng)重視對(duì)腫瘤患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，尤其是術(shù)后的患者，要特別關(guān)注術(shù)后復(fù)發(fā)和并發(fā)癥的藥物治療。本文中患者是膽管癌根治術(shù)后并發(fā)肝膿腫，病程初期持續(xù)高熱，病因不明。臨床藥師在通閱病歷和查房過程中，在抗感染診斷和治療方面給予了臨床建設(shè)性的建議，對(duì)患者后期治療產(chǎn)生了積極的效果，充分地發(fā)揮了臨床藥師的作用。

1 一般情況

孫某，女，59歲，2010年8月31日入院。主訴膽管癌根治術(shù)后放療9個(gè)月，寒戰(zhàn)、發(fā)熱3d。

5d前，患者無明顯誘因發(fā)熱、腹脹、食欲減退、無咳嗽咳痰，小便混濁，體溫最高達(dá)41℃。近3d反復(fù)出現(xiàn)寒戰(zhàn)、怕冷不適，體溫最高達(dá)40℃。查體有肝區(qū)叩擊痛。查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）5.88×109·L－1，中性粒細(xì)胞（N）百分比83.1%，C反應(yīng)蛋白（CRP）160mg·L－1。先后給予鹽酸莫西沙星片、頭孢西丁抗感染治療，病情未見明顯好轉(zhuǎn)，收治入院。自發(fā)病以來，患者精神可，食欲可，睡眠佳，大小便無殊，體重?zé)o明顯減輕。其30余年前行剖宮產(chǎn)，2年前行膽囊結(jié)石術(shù)，1年前行膽管癌根治術(shù)。初步診斷為膽管癌根治術(shù)后，疑是膽道感染。

臨床予以完善相關(guān)檢查，繼續(xù)抗感染治療，檢測(cè)體溫、血常規(guī)；同時(shí)對(duì)癥支持治療?？咕幬镏委煱▉啺放嗄?西司他丁鈉1g，q12h，iv（8月31日－9月6日）；左氧氟沙星氯化鈉0.5g，qd，iv（9月6－16日）；注射用頭孢哌酮/舒巴坦鈉1.5g，q12h，iv（9月6－16日）；甲硝唑100mL，bid，iv（9月17－20日）；頭孢曲松鈉2g，qd，iv（9月17－25日）；奧硝唑氯化鈉0.5g，bid，iv（9月20－25日）。

2 病程記錄

8月31日：患者主訴近3d反復(fù)寒戰(zhàn)、怕冷不適，體溫最高達(dá)40℃。WBC 5.88×109·L－1，N百分比83.1%，CRP 160mg·L－1。血培養(yǎng)陰性。經(jīng)驗(yàn)性給予亞胺培南/西司他丁鈉抗感染治療，同時(shí)給予復(fù)方氨基酸注射液18AA-Ⅱ、胸腺肽對(duì)癥支持。

9月1日：WBC 6.4×109·L－1，N百分比72%，血紅蛋白（Hb）100g·L－1，血小板（PLT）111×109·L－1，CRP 130mg·L－1，G試驗(yàn)＜5mg·L－1，細(xì)菌內(nèi)毒素1.609mg·L－1，檢測(cè)體溫和血常規(guī)。

9月3日：WBC 8.6×109·L－1，N百分比79.3%，Hb 96g·L－1，PLT 155×109·L－1。

9月5日：患者近日下午體溫38℃左右，腹脹、神清、氣平。心率88次/min，心律齊，腹平軟，無壓痛。故維持抗感染治療，注意體溫波動(dòng)。

9月6日：尿中段培養(yǎng)陰性，結(jié)核菌素試驗(yàn)陰性。目前不排除腫瘤熱可能，臨床藥師考慮亞胺培南/西司他丁鈉已使用1周，因此建議降級(jí)使用注射用頭孢哌酮/舒巴坦鈉、左氧氟沙星抗感染治療。臨床予以采納。

9月8日：患者近來下午低熱。心率82次/min，心律齊。血培養(yǎng)陰性。上腹部CT“肝內(nèi)膽管癌”術(shù)后，肝門區(qū)及胰頭周圍腫塊，考慮為復(fù)發(fā)；后腹膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肝右葉蜂窩樣改變，膿腫首先考慮，轉(zhuǎn)移待除外；胸部CT顯示兩肺散在小斑片狀模糊影，感染性病變首先考慮，建議復(fù)查；右上肺可疑小結(jié)節(jié)，建議復(fù)查。

9月10日：WBC 4.9×109·L－1，N百分比74.3%，Hb 90g·L－1，PLT 263×109·L－1，CRP 64mg·L－1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）17U·L－1，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）16U·L－1，白蛋白31.4g·L－1，前白蛋白72mg·L－1。下午低熱，維持抗感染治療。

9月16日：臨床藥師查房時(shí)，考慮注射用頭孢哌酮/舒巴坦鈉、左氧氟沙星已用9d，體溫目前平穩(wěn)，故建議臨床醫(yī)師改用頭孢曲松、甲硝唑及口服左氧氟沙星片抗感染治療，同時(shí)注意患者體溫波動(dòng)。

9月17日：患者下午有低熱。腹平軟，無壓痛。

9月21日：WBC 3.7×109·L－1，N百分比70.9%，Hb 88g·L－1，PLT 151×109·L－1，CRP 33mg·L－1。藥師建議復(fù)查腹部CT，請(qǐng)外科會(huì)診以協(xié)助治療。

9月23日：無發(fā)熱，胃納不佳。復(fù)查CT：CT-X線計(jì)算機(jī)體層CT增強(qiáng)≥64層（雙源）“肝臟術(shù)后”改變，胰頭十二指腸區(qū)域結(jié)構(gòu)絮亂，下腔靜脈及門靜脈管腔窄，雙側(cè)少量胸腔積液，左腎囊腫。結(jié)合臨床并隨訪，肝右葉片狀低密度灶，結(jié)合病史認(rèn)為符合肝膿腫改變，說明肝膿腫較前明顯吸收，感染控制好。外科會(huì)診評(píng)價(jià)肝膿腫吸收好，無需穿刺手術(shù)處理。

9月25日：患者無發(fā)熱，神清氣平，淺表淋巴結(jié)未及。雙肺呼吸音粗。心率68次/min，心律齊，各瓣區(qū)未及病理性雜音，未及心包摩擦音。腹平軟，無壓痛。認(rèn)為目前患者感染控制好，予以出院。出院診斷：膽管癌根治術(shù)后，肝膿腫。建議患者注意休息，門診隨訪，繼續(xù)抗感染治療，按時(shí)接受化療。

3 病例分析

3.1 腫瘤發(fā)熱患者抗感染的經(jīng)驗(yàn)治療

腫瘤患者在放、化療后對(duì)機(jī)體損傷大，影響了細(xì)菌與細(xì)菌、細(xì)菌與人體之間的生態(tài)平衡，當(dāng)患者免疫功能低下時(shí)，機(jī)體極易發(fā)生感染。但大部分患者WBC偏低，不超過10×109·L－1，不能作為未感染的依據(jù)，而聯(lián)合檢測(cè)CRP可及早對(duì)腫瘤患者的感染進(jìn)行治療。CRP是第1個(gè)被認(rèn)為肝細(xì)胞合成的C-多糖蛋白質(zhì)、急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，在急性感染或創(chuàng)傷后，濃度急劇升高，在4～6h內(nèi)迅速增加，30～50h達(dá)高峰，并隨病情好轉(zhuǎn)而降低，不受日間變化、性別、貧血等因素影響，健康人含量極低。因此，CRP和WBC進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)是必要的，CRP更敏感，特異性高，對(duì)及時(shí)反映腫瘤患者放化療后的感染情況有很好的應(yīng)用價(jià)值[2]。如果患者在化療期間發(fā)熱，應(yīng)全面檢查是否有新的腫瘤侵犯，并結(jié)合CT變化、血常規(guī)如N百分比持續(xù)升高，可考慮為感染。該患者未進(jìn)行任何化學(xué)治療，且WBC和N升高不明顯，血培養(yǎng)結(jié)果未出。作為臨床藥師應(yīng)通閱病歷了解病情，初步判斷發(fā)熱是感染或腫瘤所致。該病例中的患者入院時(shí)連續(xù)3d反復(fù)出現(xiàn)寒戰(zhàn)、怕冷、腹脹不適、小便混濁、食欲減退、體溫最高達(dá)40℃，WBC 5.88×109·L－1，N百分比83.1%，CRP 160mg·L－1。盡管患者WBC正常，但CRP水平明顯升高，結(jié)合患者主訴和臨床癥狀高度懷疑膽道感染或腹腔感染或泌尿系感染的存在。盡管還不能確定患者感染部位，還是建議醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)性給予抗菌藥物治療。

該患者在入院前先后給予鹽酸莫西沙星、頭孢西丁鈉抗感染治療2d，體溫未控制，病情未見好轉(zhuǎn)。廖致紅等[3]對(duì)198例住院腫瘤患者感染的病原菌進(jìn)行分析，結(jié)果顯示病原菌總檢出率為75.4%，革蘭陰性菌占60.8%，革蘭陽性菌占28.9%，真菌占10.3%，主要致病菌依次為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌等，對(duì)大多抗菌藥物耐藥?？梢?，腫瘤患者院內(nèi)感染致病菌以陰性桿菌為主，細(xì)菌耐藥性明顯增強(qiáng)，臨床應(yīng)嚴(yán)格控制抗菌藥物的應(yīng)用，合理選用抗菌藥物對(duì)控制腫瘤患者感染非常重要。具體應(yīng)用指征為：（1）體溫超過38℃并持續(xù)存在；（2）外周血N低于1.0×109·L－1或超過12×109·L－1；（3）近期未用正規(guī)有效抗菌藥物。熱型對(duì)感染診斷有一定參考價(jià)值，體溫呈階梯型逐步緩慢上升，革蘭陽性球菌感染可能性大，可采用第1、2代頭孢菌素，如萬古霉素等；突發(fā)高熱、寒戰(zhàn)等，多考慮革蘭陰性桿菌感染，可選第3代頭孢菌素，如氟喹諾酮類、亞胺培南西司他丁鈉等。該患者發(fā)熱不規(guī)則，感染原因不明，臨床藥師建議使用亞胺培南/西司他丁鈉經(jīng)驗(yàn)治療。經(jīng)驗(yàn)治療后如體溫恢復(fù)正常且病情好轉(zhuǎn)，說明治療方案有效，可繼續(xù)使用1周；此間如能分離培養(yǎng)出致病菌，可根據(jù)藥敏結(jié)果更換針對(duì)性強(qiáng)的抗菌藥物；如分離不出致病菌且多種抗菌藥物治療無效，則考慮真菌、病毒等感染或腫瘤熱的可能，并相應(yīng)更換治療方案。該患者在亞胺培南西司他丁鈉治療3d后體溫有下降趨勢(shì)，第5天低熱，通過以上經(jīng)驗(yàn)性治療判斷抗感染治療有效；該患者感染性發(fā)熱趨勢(shì)明顯，應(yīng)以革蘭陰性菌感染為主，繼續(xù)該方案治療，當(dāng)病情穩(wěn)定時(shí)考慮降階梯治療。

3.2 腫瘤熱和感染熱的判別

腫瘤患者發(fā)熱是腫瘤熱還是感染熱最初是很難判斷的。腫瘤熱也稱癌性發(fā)熱，是諸多患者病程中的常見癥狀，無規(guī)律性。感染熱則是因局部感染，WBC釋放炎癥介質(zhì)導(dǎo)致體溫升高，有明確原發(fā)感染灶，WBC及N明顯升高，體溫升高的時(shí)間、程度和感染程度有關(guān)。

腫瘤熱的臨床表現(xiàn)一般有以下幾種：（1）發(fā)熱以低熱為主，呈間歇式持續(xù)狀態(tài)，時(shí)間長(zhǎng)短不一；（2）患者一般無明顯消化不良、食欲減退癥狀（消化系統(tǒng)腫瘤除外）；（3）患者常伴頭暈、乏力、體重減輕、盜汗等；（4）腫瘤熱應(yīng)用有效的抗腫瘤藥治療或手術(shù)切除后可自行消退；（5）患者應(yīng)用抗感染治療無效，應(yīng)用非甾體消炎藥常有效。該患者高熱達(dá)40℃，發(fā)熱無規(guī)則，食欲減退，腹部脹悶，未行化學(xué)治療，門診抗感染治療效果差，使用非甾體消炎藥退熱效果不理想。綜合以上因素，排除腫瘤熱可能性較大。

該患入院后WBC一直正常，N偏高，CRP值高。CRP升高的臨床意義包括：（1）在各種急性炎癥、組織損傷、心肌梗死、手術(shù)創(chuàng)傷等疾病發(fā)作后數(shù)小時(shí)迅速升高，有成倍增長(zhǎng)之勢(shì)；病變好轉(zhuǎn)時(shí)，又迅速降至正常，其升高幅度與感染的程度呈正相關(guān)。（2）CRP與其他炎癥因子如WBC、紅細(xì)胞沉降率和多形核WBC等密切相關(guān)，與WBC正相關(guān)。在炎癥反應(yīng)中起積極作用，使人體具有非特異性抵抗力。在患者疾病發(fā)作時(shí)，CRP可早于WBC上升，恢復(fù)正常也快，故具極高的敏感性。（3）CRP可用于細(xì)菌和病毒感染的鑒別：一旦發(fā)生炎癥，CRP即升高，而病毒性感染CRP大都正常。如膿毒血癥CRP迅速升高，而依賴血培養(yǎng)則至少需要48h，且其陽性率不高。（4）惡性腫瘤患者CRP大都升高。CRP測(cè)定用于腫瘤的治療和預(yù)后有積極意義；手術(shù)前CRP上升，手術(shù)后則下降，且其反應(yīng)不受放、化療和皮質(zhì)激素治療的影響，有助于臨床估價(jià)腫瘤的進(jìn)程?？梢?，CRP不能作為鑒別腫瘤熱和感染熱的特異指標(biāo)，還需結(jié)合患者的臨床癥狀、其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)綜合判斷是何原因引起。該患者經(jīng)抗感染治療后CRP漸進(jìn)性下降，與感染得到控制密切相關(guān)。

該病例是膽管癌根治術(shù)后患者，體溫、N、CRP均高，并有腹脹不適等癥狀，所以高度懷疑感染，但需輔助檢查確定感染部位。有文獻(xiàn)報(bào)道，肝膿腫臨床癥狀的發(fā)生率分別是發(fā)熱（100%）、寒戰(zhàn)（80%）、右上腹痛（80%）；另?yè)?jù)Ong等[4]報(bào)道為：發(fā)熱（91.7%）、寒戰(zhàn)（50%）、腹痛（33%）。以上報(bào)道說明發(fā)熱是肝膿腫形成最常見的臨床癥狀。有研究證明經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）后發(fā)熱是腫瘤廣泛壞死的結(jié)果，且持續(xù)時(shí)間不超過1周。而肝膿腫的發(fā)熱持續(xù)時(shí)間多超過1周，且有復(fù)發(fā)傾向。寒戰(zhàn)和腹痛在肝膿腫患者中，持續(xù)時(shí)間也超過1周。所以如果寒戰(zhàn)、發(fā)熱、腹痛在TACE后持續(xù)＞1周，應(yīng)高度懷疑肝膿腫。該患膽管癌根治術(shù)后1年，本次入院前持續(xù)高熱，并伴有寒戰(zhàn)、腹脹不適、食欲減退，經(jīng)抗感染治療后一直保持低熱狀態(tài)，因此高度懷疑其肝膿腫的存在?？垢腥局委?0d后CT檢查高度懷疑肝膿腫，患者不同意局部穿刺引流，所以無法進(jìn)行膿腫引流液培養(yǎng)，故根據(jù)感染部位繼續(xù)經(jīng)驗(yàn)性治療。

鑒別腫瘤患者是因腫瘤本身致發(fā)熱還是感染致發(fā)熱是一個(gè)富有挑戰(zhàn)性的問題，但找出其潛在的發(fā)熱原因又是極其關(guān)鍵的，因?yàn)楹罄m(xù)治療完全不同。在腫瘤患者發(fā)熱不明的情況下，盡快鑒別腫瘤熱還是感染熱是臨床藥師和醫(yī)師需迫切解決的問題。在臨床表現(xiàn)不明顯的情況下，國(guó)內(nèi)外血清降鈣素原（PCT）檢測(cè)在鑒別腫瘤熱與感染熱方面有1篇文獻(xiàn)報(bào)道[5]，其認(rèn)為PCT水平對(duì)排除惡性腫瘤患者合并感染很有意義，可作為鑒別腫瘤患者有無感染的1個(gè)有價(jià)值的參考指標(biāo)。自1993年法國(guó)學(xué)者首次發(fā)現(xiàn)PCT在系統(tǒng)細(xì)菌感染時(shí)顯著升高，而在非細(xì)菌感染時(shí)不升高或輕微升高，且增高程度與感染的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[5，6]后，臨床上便將其用作嚴(yán)重細(xì)菌感染或敗血癥時(shí)的1個(gè)重要觀察指標(biāo)，用于診斷和指導(dǎo)抗菌藥物使用。而且，PCT半衰期為25～30h，在體內(nèi)外穩(wěn)定性很好，十分易于檢測(cè)。有人曾對(duì)170例惡性腫瘤發(fā)熱患者進(jìn)行PCT檢測(cè)研究：PCT在明確診斷敗血癥的患者中陽性率93.75%，在非敗血癥感染的患者中陽性率70.48%，確診腫瘤熱的患者陽性率6.06%，具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。同時(shí)，其中的33例發(fā)熱患者經(jīng)多種抗菌治療無效，但手術(shù)切除腫瘤或化療后熱退，其中只有2例PCT陽性，PCT陰性率為93.94%[7]?？梢?，快速半定量PCT檢測(cè)方法簡(jiǎn)便、快捷，對(duì)鑒別感染熱和腫瘤熱有一定的臨床指導(dǎo)價(jià)值。該患者在治療全過程未進(jìn)行此項(xiàng)檢測(cè)，如檢測(cè)得陽性，對(duì)早期診斷腫瘤患者是否感染有重要指導(dǎo)意義。這需要臨床實(shí)踐的進(jìn)一步驗(yàn)證。

[1] 譚永紅，曾仁杰，王詩(shī)華，等.臨床藥師應(yīng)重視腫瘤患者的藥療監(jiān)護(hù)[J].中國(guó)藥房，2004，15（12）：763.

[2] 李克鋒.腫瘤患者不可忽視CRP的檢測(cè)[J].實(shí)用醫(yī)技雜志，2007，14（18）：2416.

[3] 廖致紅，劉志華，徐秋紅，等.腫瘤患者感染病原菌的臨床分布及耐藥性分析[J].熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2009，9（8）：37.

[4] Ong GY，Changchien CS，Lee CM，et al.Liver abscess complicating transcatheter arterial embolization：a rare but serious complication.A retrospective study after 3878procedures[J].Eur J Gastroenterol Hepatol，2004，16（8）：737.

[5] Sehuttrumpf S，Binder L，Hagemann T，et al.Utility of procalcitonin concentration in the evaluation of patients with malignant diseases and elevated C-reactive protein plasma concentrations[M].CID，2006：43.

[6] Carrol ED，Thomson AP，Hart CA.Proealeitonin a marker of sepsis[J].Int J Antimicrob Agents，2002，20（1）：1.

[7] 林 琳，孫曉非，譚肖鸝，等.血清降鈣素原（PCT）鑒別腫瘤患者發(fā)熱原因的價(jià)值探討[J].實(shí)用癌癥雜志，2009，24（1）：48.

Case Analysis of a Patient with Persistent Fever after Radical Resection of Cholangiocarcinoma

XI Yu-ming，JI Min
（Dept.of Pharmacy，Shanghai Yangpu District Antu Hospital，Shanghai 200093，China）
ZHANG Jian，BU Shu-hong，LI Li-xia
（Dept.of Pharmacy，Xinhua Hospital of Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200092，China）

OBJECTIVE：To investigate the role of clinical pharmacist in empirical therapy for febrile cancer patients.METHODS：The empirical therapy for febrile cancer patients was analyzed according to 1case of persistent fever after radical resection of cholangiocarcinoma.RESULTS&CONCLUSION：It is necessary to give empirical antibiotics therapy if cancer patients fevered.At the same time，we should distinguish the fever is thermal tumor or the fever caused by infection as soon as possible.

Clinical pharmacist；Empirical therapy；Thermal tumor；Fever caused by infection；Case analysis

R978.1；R979.1

C

1001-0408（2011）18-1638-03

＊藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：021-55828238。E-mail：rubyxixi1986@126.com

#通訊作者：主管藥師，碩士研究生。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：llxlly88@sina.com

2011-01-13

2011-03-03）