程 皓 (北京宣武中醫(yī)醫(yī)院老年病科，北京 100050)

黃連素降血糖的研究進(jìn)展

程 皓 (北京宣武中醫(yī)醫(yī)院老年病科，北京 100050)

黃連素;糖尿病

黃連素又稱小檗堿(Ber)，主要存在于毛茛科植物黃連、黃柏、三棵針中，屬異喹啉生物堿〔1〕，臨床常制成鹽酸黃連素應(yīng)用，具有較強(qiáng)的抗菌作用。在臨床上常用其治療菌痢、胃腸炎等疾病。隨著近年研究的深入還發(fā)現(xiàn)了Ber的其他作用:①發(fā)現(xiàn)與鈣劑聯(lián)合治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征有一定療效〔2〕。②臨床報(bào)道Ber對(duì)高血壓病人收縮壓與舒張壓均有顯著降低作用〔3〕。③抗心衰作用，通過(guò)促進(jìn)心肌細(xì)胞Ca2+內(nèi)流及擴(kuò)張血管而發(fā)揮作用。④對(duì)血清總膽固醇及甘油三酯均有降低作用〔4〕。⑤增強(qiáng)非特異免疫反應(yīng)，因其具有氮二角的化學(xué)結(jié)構(gòu)，所以在抗腫瘤方面也顯示了很好的活性。近十年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)Ber不僅具有降壓、降脂、抗氧化等作用，而且本身還是較強(qiáng)的醛糖還原酶抑制劑。在治療糖尿病，特別是2型糖尿病及其并發(fā)癥上，效果明顯，具有廣泛的應(yīng)用前景。本文就Ber降糖藥理作用研究及臨床應(yīng)用進(jìn)展做一綜述。

1 降血糖機(jī)制動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

1.1 黃連素對(duì)葡萄糖代謝的影響 Ber可以抑制以丙氨酸為底物的糖異生作用，且Ber的降血糖程度與血中乳酸水平呈現(xiàn)良好的相關(guān)性。提示Ber可能是通過(guò)抑制肝臟的糖異生和(或)促進(jìn)外周組織的葡萄糖酵解而產(chǎn)生降血糖作用。王琦〔5〕等研究發(fā)現(xiàn)，中藥單體成分大黃素、Ber通過(guò)增加培養(yǎng)液中葡萄糖的消耗、增加細(xì)胞內(nèi)糖原含量以及上調(diào)HepG2細(xì)胞上瘦素受體mRNA的表達(dá)水平來(lái)預(yù)防IR的發(fā)生，從而為臨床上預(yù)防非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)提供理論依據(jù)。

1.2 對(duì)胰島β細(xì)胞的影響 Ber對(duì)胰島β細(xì)胞的修復(fù)具有促進(jìn)作用。閆秀敏〔6〕、唐玲光〔7〕等認(rèn)為，Ber可抑制糖原異生，促進(jìn)外周組織的葡萄糖酵解，具有抗升糖激素的作用，促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生和功能的恢復(fù)，提高抗病力等。陳廣〔8〕等觀察證實(shí)Ber具有明顯改善2型糖尿病大鼠高血糖、高血脂的作用，并且發(fā)現(xiàn)Ber既能改善靶組織的胰島素抵抗，又能促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素。

1.3 增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗 胰島素抵抗是多種代謝相關(guān)疾病的共同致病基礎(chǔ)，是機(jī)體對(duì)一定量的胰島素反應(yīng)性減低的異常狀態(tài)，是導(dǎo)致糖尿病的重要因素。研究證實(shí)Ber可以改善高脂飲食大鼠的胰島素抵抗〔9〕。此外，崔琳琳〔10〕等研究發(fā)現(xiàn)，Ber干預(yù)后胰島素敏感性增加，血清游離脂肪酸降低，同時(shí)脂肪細(xì)胞面積減少，可使胞膜胰島素受體密度提高。殷峻〔11〕等認(rèn)為Ber通過(guò)降低大鼠血清游離脂肪酸和甘油三酯來(lái)增強(qiáng)機(jī)體的胰島素敏感性。Ber可以通過(guò)抑制脂肪細(xì)胞瘦素的分泌，抑制瘦素及抵抗素mRNA的表達(dá)而達(dá)到改善胰島素抵抗的作用〔12〕。劉栩晗〔13〕等證實(shí)Ber降低2型糖尿病血糖的作用機(jī)制可能與提高肝臟GcK mRNA的表達(dá)和降低G6P、PEPCK mRNA的表達(dá)有關(guān)。

1.4 抑制α-糖苷酶 Ber可以有效抑制Caco-2細(xì)胞中的雙糖酶的活性〔14〕。Ber通過(guò)抑制小腸上皮細(xì)胞上蔗糖酶、麥芽糖酶等二糖酶活力，減少葡萄糖吸收，降低餐后高血糖，被證實(shí)是一種新型α-糖苷酶抑制劑。此外腸道菌群發(fā)酵會(huì)產(chǎn)生腹痛、腹瀉等副作用;而B(niǎo)er自身具有殺菌抑菌作用，有效地避免了這種副作用的發(fā)生〔15〕。

1.5 增加脂肪細(xì)胞的葡萄轉(zhuǎn)運(yùn)和葡萄糖消耗量 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)是糖酵解、脂質(zhì)合成和糖原合成的限速步驟，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT)是細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的載體〔18〕。周麗斌等〔17～19〕觀察到，Ber可以促進(jìn)脂肪細(xì)胞的葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和消耗，其能單獨(dú)增加脂肪細(xì)胞葡萄糖的消耗量但遠(yuǎn)不如胰島素迅速〔20〕。最近研究提示Ber對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)PI-3K/Akt途徑無(wú)關(guān);同時(shí)發(fā)現(xiàn)Ber不增加GLUT4的基因表達(dá)以及GLUT4的細(xì)胞轉(zhuǎn)位，推測(cè)Ber的降糖作用可能與GLUT4以外的轉(zhuǎn)運(yùn)體有關(guān)〔21〕。

1.6 抗高血糖作用 Ber具有抗高血糖的作用，其機(jī)制是抑制人類蛋白酪氨酸磷酸酶1B(h-PTP 1B)的活性。研究發(fā)現(xiàn)帶有正電荷的Ber中的氮原子可以與h-PTP 1B帶負(fù)電荷的ASP48結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制其表達(dá)(Ki=91.3 nmol/L)〔22〕。

2 Ber降糖的臨床應(yīng)用

2.1 單味Ber治療糖尿病 觀察結(jié)果表明單用Ber治療2型糖尿病療效顯著，且發(fā)現(xiàn)病人血糖下降穩(wěn)定，證實(shí)Ber治療2型糖尿病療效肯定，且安全、方便，無(wú)低血糖反應(yīng)，與其他降糖藥合用有協(xié)同作用〔23～27〕。

2.2 Ber與西藥對(duì)照治療糖尿病

2.2.1 Ber與二甲雙胍 Ber與二甲雙胍隨機(jī)對(duì)照，證實(shí)聯(lián)合Ber組降糖效果良好，明顯優(yōu)于只用二甲雙胍對(duì)照組〔28〕。

2.2.2 Ber與磺脲類 吳麗文〔29〕近期療效觀察提示Ber合用小量?jī)?yōu)降糖治療糖尿病與單一降糖藥比較，療效優(yōu)于單一用藥，提示兩者有協(xié)同作用。

治療磺脲類繼發(fā)性失效糖尿病，加用Ber治療后，患者空腹血糖、餐后2 h血糖與治療前比均明顯下降，血清胰島素水平下降，優(yōu)降糖用量較治療前減少，治療中未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)及藥物毒副作用〔30，31〕?；请孱惵?lián)合Ber治療2型糖尿病，觀察證實(shí)其可使患者周圍組織胰島素受體的敏感性增強(qiáng)，從而降低血糖，尤以餐后血糖降低更明顯，且無(wú)不良反應(yīng)〔32，33〕。

李柱〔34〕等研究證實(shí)，Ber與格列吡嗪類合應(yīng)用治療2型糖尿病具有良好的協(xié)同作用，無(wú)明顯的毒副作用，且對(duì)于預(yù)防2型糖尿病的并發(fā)癥如脂類代謝異常有良好作用。

2.2.3 Ber與噻唑烷二酮類 徐方江〔35〕等觀察Ber聯(lián)合吡格列酮治療早期糖尿病腎病，證實(shí)兩者聯(lián)用能明顯減少尿微量清蛋白排泄，對(duì)早期糖尿病腎病有良好的治療作用。

2.3 黃連素聯(lián)合中藥治療糖尿病 六味地黃丸(濃縮丸)〔36〕、玉泉丸〔37〕等藥物與 Ber合用，治療糖尿病及其并發(fā)癥也取得了較好的效果，且無(wú)明顯毒副作用。陸付耳〔38〕黃連解毒湯和Ber合用觀察證實(shí)，兩藥合用不僅有效降糖調(diào)脂，而且對(duì)糖尿病常見(jiàn)并發(fā)癥胃輕癱及腸道功能紊亂有治療作用。

3 治療糖尿病并發(fā)癥的實(shí)驗(yàn)研究

3.1 抗氧化作用 自由基的含量增加，是引發(fā)糖尿病并發(fā)癥的又一重要因素。糖尿病患者體內(nèi)自由基生成過(guò)多，同時(shí)對(duì)其清除能力下降，自由基積聚可使血管，神經(jīng)及晶狀體等組織嚴(yán)重受損，導(dǎo)致糖尿病性腎病、心腦血管疾病、周圍神經(jīng)病變和眼部病變。鄭凌云〔39〕等研究了Ber對(duì)自由基的影響，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用Ber組乳酸脫氫酶(LDH)、丙二醛(MDA)含量明顯降低，超氧化物歧化酶(SOD)含量則明顯升高。

3.2 對(duì)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的影響 華衛(wèi)國(guó)〔40〕等建立糖尿病性神經(jīng)病變(DN)大鼠模型，測(cè)定坐骨神經(jīng)的傳導(dǎo)速度。發(fā)現(xiàn)應(yīng)用Ber組的DN大鼠神經(jīng)傳導(dǎo)速度顯著提高。提示Ber對(duì)DN大鼠的神經(jīng)傳導(dǎo)速度有顯著的糾正作用。

藍(lán)星蓮〔41〕等用BL-420生物功能信號(hào)采集記錄系統(tǒng)測(cè)定NCV的方法觀察不同劑量的Ber(Ber)對(duì)2型糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)大鼠空腹血糖(FBG)、痛閾及神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NCV)的影響。結(jié)果證實(shí)用Ber治療的后期能使消瘦大鼠的體質(zhì)量回升。Ber還可明顯降低2型DPN大鼠的FBG，且大劑量Ber對(duì)2型DPN大鼠的周圍神經(jīng)病變有明顯的改善作用。

3.3 改善血液流變作用 糖尿病患者均有不同程度的微循環(huán)障礙，凝血系統(tǒng)的功能普遍異常，Ber能顯著降低血小板聚集、改善血液流變學(xué)，對(duì)防治糖尿病血管病變具有重要意義。郝敏等〔42〕關(guān)于Ber抗糖基化作用的研究證實(shí)晚期糖基化終產(chǎn)物AGEs是糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵致病因素。Ber對(duì)Ⅰ/Ⅱ型糖尿病有顯著的降糖作用，可明顯抑制AGEs的形成及并對(duì)AGEs引起的胰島微血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷有顯著的保護(hù)作用。

3.4 對(duì)細(xì)胞因子的影響 脂聯(lián)素有改善胰島素抵抗的作用，而胰島素抵抗時(shí)瘦素和抵抗素升高。在體外實(shí)驗(yàn)中，谷衛(wèi)〔43〕發(fā)現(xiàn)Ber使3T3-L1脂肪細(xì)胞脂聯(lián)素的表達(dá)增加，增加脂聯(lián)素表達(dá)的作用。周麗斌等〔12〕報(bào)道，Ber具有改善胰島素抵抗的作用，抑制脂肪細(xì)胞瘦素(leptin)和抵抗素(resistin)的表達(dá)。Ber對(duì)這3種脂肪細(xì)胞因子的表達(dá)調(diào)控均能促進(jìn)胰島素敏感性。3.5 對(duì)糖尿病腎病的作用 李凝〔44〕等研究Ber對(duì)糖尿病大鼠早期腎臟血流動(dòng)力學(xué)的干預(yù)作用，通過(guò)觀察模型組大鼠尿量、腎重/體重比值、血糖、尿微量白蛋白、肌酐清除率、腎組織NO水平等，證實(shí)Ber能延緩糖尿病大鼠早期腎臟結(jié)構(gòu)和功能損害的進(jìn)程，其機(jī)制可能與Ber抑制糖尿病大鼠腎組織iNOS蛋白的表達(dá)，從而抑制NO的產(chǎn)生有關(guān)。

4 安全性評(píng)價(jià)

目前臨床常用的磺脲類、雙胍類降糖藥均對(duì)肝臟有不同程度的損害，而其他胰島素增敏劑如曲格列酮，可引起嚴(yán)重肝損害，已停用。Ber臨床應(yīng)用尚未見(jiàn)有肝毒性的報(bào)道，且具有保護(hù)肝功能作用。李梅愛(ài)〔45〕等研究發(fā)現(xiàn) Ber可以減輕脂多糖(LPS)引起的肝臟損傷。另外，Ber還具有良好的降酶效果〔46〕。因此，Ber適合肝病并發(fā)糖尿病患者。相關(guān)研究表明Ber對(duì)腎功能也起到一定的保護(hù)作用。臨床觀察Ber治療早期糖尿病腎病，取得滿意效果，表明Ber有確切的保護(hù)腎功能的作用，對(duì)治療早期糖尿病腎病有顯著療效〔47〕。此外，當(dāng)Ber達(dá)到降糖劑量后，再加大劑量亦不引起低血糖的報(bào)道，因此在臨床應(yīng)用中較安全，除少數(shù)患者出現(xiàn)便秘外，未見(jiàn)其他不良反應(yīng)。Ber在各臟器的分布以肝臟最高，心、腎、胰臟次之，再次是肺和脾臟，服用黃連粉的小鼠各組織藥物含量高于Ber組。

5 結(jié)語(yǔ)

隨著人口老齡化的加速和人們生活方式的改變，糖尿病患者日趨增多。據(jù)初步統(tǒng)計(jì)，在世界范圍內(nèi)成人糖尿病患者人數(shù)至2025年預(yù)計(jì)可占世界人口的5.4%，屆時(shí)我國(guó)糖尿病人口可達(dá)3 800萬(wàn)，其中2型糖尿病患者占95%左右〔48〕，糖尿病及相關(guān)并發(fā)癥對(duì)健康造成危害，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。因此，在天然藥物中尋找安全有效的降血糖及防治糖尿病并發(fā)癥的藥物具有重要意義。近十年研究結(jié)果表明，Ber通過(guò)促進(jìn)糖原合成，抑制糖異生，同時(shí)能促進(jìn)胰島細(xì)胞的修復(fù)，阻滯K+通道而增加Ca2+內(nèi)流從而促進(jìn)胰島素分泌改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，具有與二甲雙胍相類似的增加胰島素的敏感性等作用;另一方面，Ber具有抑制醛糖還原酶的活性，降低機(jī)體內(nèi)自由基的生成，促進(jìn)神經(jīng)傳導(dǎo)，降低血液黏度，抑制免疫反應(yīng)等活性，能有效對(duì)抗糖尿病并發(fā)癥。

6 展望

現(xiàn)有文獻(xiàn)分析可同見(jiàn)，研究中存在的問(wèn)題:①缺乏大規(guī)模的臨床樣本;②口服Ber的推薦劑量是0.3～0.9 g/d，而目前治療糖尿病的報(bào)道中很多超過(guò)了這個(gè)劑量，達(dá)到1.5 g/d甚至更多。目前雖然沒(méi)有加大劑量后引起毒副作用的報(bào)道，但長(zhǎng)期大劑量使用的安全性未見(jiàn)報(bào)道;③有關(guān)Ber藥物代謝方面的報(bào)道較少，其在體內(nèi)代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)鑒定及生理活性尚需進(jìn)一步研究。進(jìn)一步探明Ber的作用機(jī)制，尋找一種最有效的給藥途徑，研制一種最佳的制劑或藥物聯(lián)用方式，最大限度地減少和預(yù)防其不良反應(yīng)，包括Ber在臨床應(yīng)用時(shí)，確立該藥相對(duì)應(yīng)的中醫(yī)證型以達(dá)到臨床最佳療效等都值得進(jìn)一步探討。值得期待的是，未來(lái)對(duì)于Ber在更廣泛領(lǐng)域的研究必將達(dá)到一個(gè)更高的水平。

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R285.6;R282.71

A

1005-9202(2011)24-4994-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2011.24.133

程 皓(1982-)，女，住院醫(yī)師，主要從事糖尿病強(qiáng)化治療、腦血管病康復(fù)期中西醫(yī)治療研究。

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〔2010-11-01收稿 2011-03-17修回〕

(編輯 王芳華/張 慧)