楊 勇， 張保順， 曹春芽， 吳方評(píng)， 李學(xué)剛

(1懷化醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校藥學(xué)系湖南懷化 418000;2西南大學(xué)藥學(xué)院重慶 400716)

黃連是傳統(tǒng)清熱解毒中藥，已有上千年的應(yīng)用歷史，中醫(yī)臨床用于解熱鎮(zhèn)痛和抗腸道細(xì)菌感染［1］。黃連的主要活性成分小檗堿(Berberine)又稱黃連素，為異喹啉類生物堿，存在于小檗科，罌粟科，毛莨科，蕓香科，防己科和鼠李科等多種植物中［2］。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，小檗堿不僅有良好的抗痢作用，還具有抗心律失常，降血壓，降血脂，降血糖，抗腫瘤，抗血小板聚集等多種藥理活性。本文在文獻(xiàn)研究的基礎(chǔ)上，對(duì)小檗堿心血管藥理活性的研究進(jìn)行綜述，擬為小檗堿類新藥研發(fā)及臨床應(yīng)用提供參考。

1 抗心律失?；钚?/h2>

研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿能有效防治多種因素引起的室性心律失常［3，4］，預(yù)防折返性快速心律失常的發(fā)生和心肌缺血樣損害后的突發(fā)性冠心病死亡［5，6］。王春艷等［7］在觀察小檗堿對(duì)氯仿誘導(dǎo)小鼠的室性心律失常模型和結(jié)扎大鼠左冠狀動(dòng)脈前降支誘導(dǎo)室性心律失常模型的治療作用時(shí)發(fā)現(xiàn)小檗堿對(duì)快速型室性心律失常具有很好的對(duì)抗作用。楊靜等［8］以腎上腺素誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性心律失常家兔為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，研究小檗堿對(duì)腎上腺素致家兔心律失常的影響并與臨床用藥利多卡因比較，發(fā)現(xiàn)小檗堿對(duì)家兔的實(shí)驗(yàn)性室性心律失常有抑制作用，并且效果優(yōu)于利多卡因。臨床研究也證實(shí)［6］，小檗堿對(duì)多種原因引起的室性，室上性心律失常均有良好療效。

雙微電極電壓鉗技術(shù)觀察到小檗堿0.1～10 mg/kg對(duì)犬蒲肯野氏纖維延遲激活的心肌細(xì)胞膜鉀離子流有阻斷作用，并呈濃度依賴性［9］。華崢等［10］運(yùn)用膜片鉗全細(xì)胞記錄的方法觀察心肌細(xì)胞膜上的離子流，發(fā)現(xiàn)小檗堿能延長(zhǎng)心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程，能明顯抑制延遲整流鉀電流(IK)，外向尾電流(Itial)，內(nèi)向整流鉀電流(IK1)以及ATP敏感的鉀電流(IATP)。張偉東等［11］發(fā)現(xiàn)小檗堿對(duì)腹主動(dòng)脈狹窄性心肌病模型大鼠的心肌細(xì)胞中異常增大的瞬時(shí)外向鉀電流(It0)和內(nèi)向整流鉀電流(Ik1)有明顯的抑制作用。因此認(rèn)為小檗堿的抗心律失常作用可能與鉀通道的抑制作用有關(guān)。

小檗堿良好的抗心律失?；钚砸l(fā)了學(xué)者對(duì)其構(gòu)效關(guān)系研究的興趣。1988年，黃枕亞等［12］首次設(shè)計(jì)合成了一系列原小檗堿類季銨化合物并對(duì)這些化合物的鉀通道和抗心率失?；钚赃M(jìn)行了試驗(yàn)。張燦等［13］在保留季銨結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，在小檗堿分子的9-位羥基上引入一系列酯基和N-7位進(jìn)行修飾后得到12個(gè)衍生物，通過初步藥理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其中5個(gè)化合物對(duì)烏頭堿誘發(fā)的心律失常有預(yù)防作用。戴德哉等［14，15］報(bào)道了一個(gè)小檗堿結(jié)構(gòu)修飾物—7-(4-氯芐基)-27，8，13，13α-四氫小檗堿氯化物 (CPU286017)的抗心律失常、抗室顫和提高室顫閥值(VFT)的作用，發(fā)現(xiàn)該化合物有心肌缺血和腦缺血保護(hù)作用。馬玉萍等［16］發(fā)現(xiàn)CPU 86017對(duì)單個(gè)豚鼠心室肌細(xì)胞延遲整流外向鉀電流的緩慢激活成分(Iks)的有抑制作用。與之前的研究綜合，認(rèn)為 CPU 86017對(duì)心室肌細(xì)胞延遲整流外向鉀電流的快速激活成分(Ikr)和 Iks具有雙重阻斷作用。湯依群等［17］發(fā)現(xiàn) CPU 86017能濃度依賴性地抑制超速整流鉀通道(IKur)，有效縮短乙酰膽堿(ACh)和CaCl2誘發(fā)的房顫持續(xù)時(shí)間，逆轉(zhuǎn)房顫所致心房有效不應(yīng)期(AERP)的縮短，從而有效對(duì)抗房顫。

2 抗心衰活性

小檗堿的正性肌力作用分別在離體動(dòng)物心臟，正常及心衰動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中被觀察到［18］。臨床研究證實(shí)小檗堿有直接增強(qiáng)心肌收縮力及改善左室功能的作用［19］?？登烧娴龋?0］觀察了小檗堿對(duì)17例充血性心力衰竭患者的療效，發(fā)現(xiàn)患者在服藥后能增加充血性心力衰竭患者心肌收縮力，降低外周阻力，改善心功能，因此認(rèn)為小檗堿是一種有前途的正性肌力藥。

研究顯示，小檗堿在一定劑量時(shí)有正性肌力［21］和負(fù)性變時(shí)作用［22］，在一定劑量范圍內(nèi)，小檗堿對(duì)心肌的收縮力表現(xiàn)為小劑量增強(qiáng)，大劑量抑制。小檗堿于用藥初期促進(jìn)心肌細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平增加，這可能是小檗堿具有正性肌力作用的離子跨膜流動(dòng)機(jī)理。隨著劑量的增加，較高濃度小檗堿使內(nèi)向離子電流由增加變?yōu)橹饾u減少，甚至消失，可能是較大劑量的小檗堿和長(zhǎng)時(shí)間的藥物作用阻滯了Ca2+通道，抑制了心肌細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，使Ca2+含量減少，可能大劑量或長(zhǎng)時(shí)間用藥導(dǎo)致了心肌收縮力減弱［23］。

研究還顯示，小檗堿能抑制多種組織細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)生成，從而抑制心肌梗死后心室重構(gòu)，而心室重構(gòu)被認(rèn)為是急性心肌梗死后發(fā)生心力衰竭的重要機(jī)制［24］。成永霞等［25］觀察了小檗堿對(duì)65例慢性心力衰竭(心衰)患者的心功能、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響進(jìn)行了臨床研究，發(fā)現(xiàn)小檗堿能明顯改善慢性心力衰竭患者的心功能，并能顯著降低血NO水平，認(rèn)為其抗心衰作用可能還與改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用有關(guān)。

3 降血壓活性

靜脈注射小檗堿能使麻醉動(dòng)物及清醒大鼠血壓明顯降低，其降壓幅度和有效時(shí)間隨劑量增加而增加，說明小檗堿有良好的降血壓作用［26］。黃效永等［27］比較了小檗堿和復(fù)方羅布麻降血壓效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃連素治療組降壓總有效率可達(dá)90.9%，高于復(fù)方羅布麻組。張思坦等［28］報(bào)道用黃連素治療高血壓病82例，結(jié)果顯示:I期高血壓有效率為96.2%，Ⅱ期高血壓有效率為89.1%，Ⅲ期高血壓有效率為50%，總有效率達(dá)86.5%。綜上所述，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究均說明小檗堿的降血壓作用良好。

研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿能劑量依賴性的抑制離體大鼠胸動(dòng)脈ACE酶的活性從而起到降血壓作用［29］，對(duì)離體大鼠胸主動(dòng)脈環(huán)有直接舒張作用。高濃度小檗堿對(duì)具內(nèi)皮的動(dòng)脈環(huán)有直接舒張作用，對(duì)去內(nèi)皮或阻斷M受體的動(dòng)脈環(huán)無舒張作用，提示小檗堿對(duì)血管環(huán)的舒張作用與乙酰膽堿(Ach)類似［30］。Ko等［31］發(fā)現(xiàn)小檗堿可以通過作用于血管內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞兩種途徑而產(chǎn)生血管松馳作用，還可能通過阻斷血管平滑肌的α受體，且對(duì)α1受體的阻斷作用大于對(duì)α2受體的阻斷作用，從而產(chǎn)生擴(kuò)血管作用，同時(shí)小檗堿能與膽堿酯酶的活性中心γ-陰離子結(jié)合，抑制乙酰膽堿酯酶活性，增強(qiáng)Ach的作用，從而產(chǎn)生降壓作用。因此，小檗堿的降血壓機(jī)制可能與上述多種機(jī)制有關(guān)。

4 調(diào)脂活性

小檗堿調(diào)脂活性近年備受關(guān)注。殷峻等［32］研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿5周給藥后普食大鼠，高脂大鼠和糖尿病大鼠血清游離脂肪酸(FFA)分別下降14%，24%和20%，高脂實(shí)驗(yàn)大鼠總甘油三酯(TG)下降了57%。Kong等［33］研究也發(fā)現(xiàn)小檗堿能使高脂血癥倉(cāng)鼠的總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的血清水平大幅度降低。研究顯示［34，35］，小檗堿對(duì)兔動(dòng)脈粥樣硬化治療效果很明顯，具有降低血TC、TG、LDL水平，改善動(dòng)脈粥樣硬化和穩(wěn)定斑塊的作用。臨床研究證實(shí)小檗堿確實(shí)具有良好的血脂調(diào)節(jié)作用，魏敬等［36］的研究結(jié)果表明，每日口服小檗堿3次，每次0.5 g，經(jīng)8周治療后小檗堿治療組病人的TC，TG和LDL-C水平分別下降21.4%，26.4%和28.2%，對(duì)混合型高脂血癥表現(xiàn)出良好臨床治療效果。

弄清小檗堿的調(diào)脂機(jī)制對(duì)于創(chuàng)制新藥具有重要意義，近年有關(guān)小檗堿調(diào)脂機(jī)制的文獻(xiàn)相對(duì)增多，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行綜合，有以下幾種機(jī)制的討論:

(1)通過促進(jìn)細(xì)胞低密度脂蛋白受體(LDLR)蛋白的表達(dá)發(fā)揮調(diào)脂作用［37，38］。最新研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿能有效穩(wěn)定LDLR mRNA，增加細(xì)胞LDLR蛋白的表達(dá)，從而增強(qiáng)細(xì)胞與低密度脂蛋白的結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞對(duì)脂蛋白的攝取和代謝，達(dá)到降低血膽固醇的目的。該降脂機(jī)制的發(fā)現(xiàn)為該類藥物的體外活性篩選提供了方法與途徑，目前利用該機(jī)制進(jìn)行小檗堿的構(gòu)效關(guān)系研究已有取得初步成果［39，40］。

(2)通過下調(diào)過氧化物體增殖劑活化受體γ(PPARγ)和CAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α(C/EBPα)mRNA的表達(dá)發(fā)揮調(diào)脂作用。PPARγ和C/EBPα是與脂肪細(xì)胞分化密切相關(guān)的細(xì)胞因子，研究發(fā)現(xiàn)小檗堿能抑制3T3-L1脂肪細(xì)胞向成熟細(xì)胞分化的過程中 PPARγ 和 C/EBPα mRNA 的表達(dá)［41，42］。在3T3-L1前脂肪細(xì)胞誘導(dǎo)分化過程中加入小檗堿，其PPARγ mRNA表達(dá)會(huì)明顯下調(diào)［43］，表明小檗堿可能通過降低PPARTγ和C/EBPα mRNA的表達(dá)而抑制脂肪細(xì)胞的分化。Hu等［44］的研究認(rèn)為小檗堿可促進(jìn)GATA-2和GATA-3基因和蛋白的表達(dá)，并進(jìn)而與C/EBPα作用并使PPARγ下調(diào)，從而抑制了脂肪細(xì)胞的分化。還發(fā)現(xiàn)小檗堿抑制PPARγ的活性后會(huì)減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)和分泌，從而有效阻止動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程［45］。

(3)通過抗氧化機(jī)制發(fā)揮輔助調(diào)脂作用。研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿及其衍生物在體外表現(xiàn)出良好的抗氧化作用［46-48］，其機(jī)制與提高自由基反應(yīng)鏈鎖反應(yīng)多個(gè)環(huán)節(jié)上抗氧化酶的活力，增加體內(nèi)分子抗氧化劑的量以及直接清除自由基等方面有關(guān)，從而發(fā)揮預(yù)防和治療與自由基損傷或脂質(zhì)過氧化反應(yīng)有關(guān)疾病的作用［33］。因此認(rèn)為，抗氧化機(jī)制可能是小檗堿體內(nèi)進(jìn)行調(diào)脂的輔助機(jī)制。

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