楊全文

（山東魯新醫(yī)藥化工設計有限公司，山東淄博 255000）

1 引言

新華制藥阿司匹林產品生產規(guī)模為亞洲最大的阿司匹林原料藥生產企業(yè)，產品主要銷往北美洲和歐洲，產品質量穩(wěn)定，很受顧客歡迎。但隨著市場需求的多樣化，需要阿司匹林產品規(guī)格種類越來越多，而每種規(guī)格產品的生產工藝都有其各種關鍵控制點，如：反應物配比、反應時間控制、反應溫度控制、降溫結晶速度的控制等，都直接影響著產品的質量和收率。其中，阿司匹林小結晶規(guī)格產品為企業(yè)的拳頭產品，但阿司匹林小結晶規(guī)格產品存在著收率不穩(wěn)定，晶型不好的實際問題，因此，優(yōu)化其生產工藝，提高產品收率和質量，對企業(yè)發(fā)展來說是非常必要的。

（注：阿司匹林小結晶，是相對大結晶而言，指其結晶顆粒規(guī)格外形尺寸介于80目～300目左右。其優(yōu)點是顆粒細小均勻，純度更高，便于歐美藥企客戶直接包裝銷售或生產相關制劑產品。）

2 阿司匹林結晶理論和方法

2.1 結晶理論

溶質從溶液中析出的過程，可分為晶核生成（成核）和晶體生長兩個階段，兩個階段的推動力都是溶液的過飽和度（溶液中溶質的濃度超過其飽和溶解度之值）。晶核的生成有三種形式：即初級均相成核、初級非均相成核及二次成核。在高過飽和度下，溶液自發(fā)地生成晶核的過程，稱為初級均相成核；溶液在外來物（如：大氣中的微塵）的誘導下生成晶核的過程，稱為初級非均相成核；而在含有溶質晶體的溶液中的成核過程，稱為二次成核。二次成核也屬于非均相成核過程，它是在晶體之間或晶體與其他固體（器壁、攪拌器等）碰撞時所產生的微小晶粒的誘導下發(fā)生的。

對結晶操作的要求是制取純凈而又有一定粒度分布的晶體。晶體產品的粒度及其分布，主要取決于晶核生成速率(單位時間內單位體積溶液中產生的晶核數)、晶體生長速率（單位時間內晶體某線性尺寸的增加量）及晶體在結晶器中的平均停留時間。溶液的過飽和度，與晶核生成速率和晶體生長速率都有關系，因而對結晶產品的粒度及其分布有重要影響。在低過飽和度的溶液中，晶體生長速率與晶核生成速率之比值較大，因而所得晶體較大，晶形也較完整，但結晶速率很慢。在工業(yè)結晶器內，過飽和度通?？刂圃诮榉€(wěn)區(qū)內，此時結晶器具有較高的生產能力，又可得到一定大小的晶體產品。

晶體在一定條件下所形成的特定晶形，稱為晶習。向溶液添加或自溶液中除去某種物質(稱為晶習改變劑)可以改變晶習，使所得晶體具有另一種形狀。這對工業(yè)結晶有一定的意義。晶習改變劑通常是一些表面活性物質以及金屬或非金屬離子。

阿司匹林對晶體產品的粒度及其分布要求非常嚴格，控制好晶核生產速率（單位時間內單位體積溶液中產生的晶核數）、晶體生長速率（單位時間內晶體某線性尺寸的增加量）及晶體在結晶器中的平均停留時間是工藝技術的關鍵。

2.2 結晶方法

按產生過飽和度的手段分以下三種：①冷卻結晶。將溶液冷卻，使之成為過飽和。此法對于溶解度隨溫度降低而顯著減小的物系尤為適用。②蒸發(fā)結晶。除去部分溶劑使溶液成為過飽和。此法適用于溫度變化對溶解度影響不大或具有逆溶解度（溶解度隨溫度下降而增大）的物系。③真空結晶。將溶液在真空下閃急蒸發(fā)，溶液在濃縮和冷卻雙重作用下達到過飽和，此法在工業(yè)結晶中應用最廣。此外，還有鹽析結晶（向溶液中加入溶解度大的鹽類，以降低被結晶溶質的溶解度，使達到過飽和）等其他方法。

阿司匹林產品屬于溶解度隨溫度降低而顯著減小的物系，因此，生產中采用冷卻結晶的方法。

3 阿司匹林小結晶產品的工藝現狀

阿司匹林小結晶產品是新華制藥廠最近幾年根據國外市場的需求，依據原有大結晶生產實踐中出現的細小結晶批號，對這些批號進行比較和反復實驗，并結合上面介紹的結晶理論和方法，開發(fā)出的新規(guī)格產品工藝。

首先，小結晶工藝調整了大結晶工藝的原料配比，根據實驗及結晶環(huán)境要求，把原先的1:1配比（水楊酸和醋酐的摩爾比）做了調整，減少原料醋酐的投入量，使一次反應中產生的阿司匹林數量減少，從而減少過飽和態(tài)時晶核的數量，進而在二次結晶降溫后，盡量減少晶核生長而促使新晶核生成，這是小結晶工藝的理論基礎。

再者，調整二次降溫梯度曲線，根據結晶過程中的晶核生長和產生的相互依存性，為促使新晶核的產生，減慢晶核生長速度，將降溫梯度調整為10℃/h以上，并根據實驗數據，從出現結晶開始，調整降溫梯度曲線（如下圖）。

降溫結晶梯度圖（℃/h）

最后，調整離心洗滌時間和洗滌液用量，為了有效控制好母液中阿司匹林產品的損失量及產品粒度分布之間矛盾，減少洗滌液用量而增加了洗滌時間，根據實驗總結，確立了合適的洗滌劑用量和洗滌時間。

4 阿司匹林小結晶產品的工藝優(yōu)化

阿司匹林小結晶生產工藝過程分為一次投料反應和二次投料反應，一次投入整批物料的2/3并進行反應，反應后物料轉移到結晶釜進行降溫結晶，當溶液達到過飽和態(tài)時，通過溫度顯示和視覺觀察控制每批料的一次成核數量，并繼續(xù)降溫，保證成核速率低于晶核生產速率，達到一定溫度后保溫，再進行二次投料，投入整批物料的剩余部分并進行反應，反應后物料轉移到一次結晶釜進行二次降溫結晶，目的是維持一定的結晶環(huán)境來養(yǎng)晶，而使晶核生長更均勻，并通過降溫速度生產出各種規(guī)格的小結晶產品。

根據以上結晶理論和方法，并結合多年來的生產實踐，對阿司匹林小結晶工藝提出了一些優(yōu)化方法和途徑。

首先，控制好二次成核數量。根據二次成核條件及實驗數據，通過提高結晶器的攪拌轉數，加快二次成核速率，并通過設置合適保溫溫度點和保溫時間，控制好晶核的成長，保證阿司匹林的粒度分布合適，并根據不同小結晶規(guī)格進行適當調整。如，可在70℃以上設置保溫點并保溫1小時，使產品收率得到了一定程度的提高。

再者，細化二次降溫梯度曲線。由于小結晶產品規(guī)格的多樣化，盡量減少工藝操作的復雜性，將降溫速度控制在一個范圍值，并通過取樣分析和觀察，調整溫度梯度和適時進行保溫。這樣以來，提高了工藝操作的可操作性。

再有，增加母液套用量。為了減少環(huán)境污染和節(jié)約成本，根據實驗數據，適量增加阿司匹林母液套用量，由原來每批套用1000 L，增加到1200 ～ 1400 L。這樣調整后大大減少了母液回收崗位母液處理量，從而有效地節(jié)約了成本，并緩解了廢液給環(huán)保帶來的壓力。

最后，調整過篩篩網分布。為了提高產品收率和獲得更好的粒度分布，根據實際生產經驗和篩網分布實驗，對每種規(guī)格的產品調整篩網分布，使產品收率得到了進一步提高，平均收率可提高5%，經濟效益相當可觀。

5 結束語

通過以上工藝優(yōu)化的方法和途徑，進而完善了阿司匹林小結晶工藝操作法，并有效提高了產品的收率和質量。但對阿司匹林產品目前生產來說，生產過程勞動量大，工藝操作精細化高，自動控制水平相對較低等問題還沒有得到有效解決，這些問題也阻礙了阿司匹林產品和企業(yè)的發(fā)展速度。因此，對阿司匹林產品工藝的優(yōu)化和改進還有很多的路要走，期待更多的技術人員去研究和實踐，使阿司匹林產品工藝技術更加的先進和成熟。

參考資料：

[1] 《山東新華醫(yī)藥集團新華制藥廠207車間阿司匹林產品工藝規(guī)程》.

[2] 《山東新華醫(yī)藥集團新華制藥廠207車間阿司匹林大結晶產品SOP》.

[3] 《山東新華醫(yī)藥集團新華制藥廠207車間阿司匹林小結晶產品SOP》.

[4] J.W.Mullin,Crystallisation,2nd ed.,Butter-worths,London，1972.