高旭東，樊艷華

（中日友好醫(yī)院 消化內(nèi)科，北京 100029）

藥物性肝損傷 （drug-induced liver injury，DILI）又稱藥物性肝病，是常見(jiàn)的肝病之一，其發(fā)病率僅次于病毒性肝炎、脂肪性肝病（酒精和非酒精性），因未引起廣泛的重視，常被誤診或漏診[1]。長(zhǎng)期以來(lái)，對(duì)于DILI的診斷一直存在困惑。一方面，DILI患者發(fā)病時(shí)間存在很大差異，臨床表現(xiàn)與用藥的關(guān)系常較隱蔽，易被臨床醫(yī)師忽視。另一方面，對(duì)于DILI至今仍沒(méi)有一個(gè)很好的確診方法和非常規(guī)范可靠的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本文總結(jié)了33例DILI患者，分析DILI因果關(guān)系評(píng)價(jià)表（Roussel Uclaf causality assessment method，RUCAM）[2]與臨床診斷量表（clinical diagnostic scale，CDS）[3]的一致性及優(yōu)缺點(diǎn)，并提出對(duì)評(píng)分系統(tǒng)的改進(jìn)建議及應(yīng)用評(píng)價(jià)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2003年1月～2009年1月在中日友好醫(yī)院住院診斷為“DILI”的病例，剔除資料不全的病例，共有33例入選。

1.2 研究方法

采用回顧性研究方法，記錄患者性別、年齡、用藥史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查，并記錄治療后肝功能變化情況。分別按RUCAM及CDS評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行量化評(píng)分。

1.3 臨床診斷與標(biāo)準(zhǔn)

33例病例經(jīng)肝穿病理確診和/或符合2007年消化病分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組提出的急性DILI臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；①有與DILI發(fā)病規(guī)律相象的潛伏期，初次用藥后出現(xiàn)肝損傷的潛伏期一般在5d～90d；②有停藥后異常肝臟指標(biāo)迅速恢復(fù)的臨床過(guò)程；③必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷；④再次用藥反應(yīng)陽(yáng)性。其中重癥DILI 4例，非重癥29例。

1.4 診斷評(píng)分系統(tǒng)的改良

比較RUCAM及CDS評(píng)分系統(tǒng)的差別，結(jié)合臨床資料的分析結(jié)果，提出對(duì)2種評(píng)分系統(tǒng)的改進(jìn)建議，并進(jìn)行應(yīng)用評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SAS7.0統(tǒng)計(jì)軟件，組間比較采用配對(duì)χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

33例DILI患者中男19例（57.58%）、女14例（42.42%），男女之比為1.36：1。年齡18～76歲，平均49.91±15.45歲。33例中伴有發(fā)熱、皮疹、白細(xì)胞降低、嗜酸細(xì)胞增加等肝外過(guò)敏反應(yīng)表現(xiàn)分別為36.36%、9.09%、18.18%、12.12%。33例中12例（36.36%）在停藥后發(fā)病，其中停藥時(shí)間＜7d者占8例，7d～15d者2例，＞15d者2例。

2.2 導(dǎo)致DILI的藥物

西藥21例（63.64%），中藥（包括中草藥和中成藥）11例（33.33%），保健品（含西洋參皂苷）1例（3.03%）。

2.3 2種評(píng)分系統(tǒng)比較

對(duì)33例DILI患者按RUCAM及CDS評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行量化評(píng)分，結(jié)果以確定（或高度可能）、可能性大、可能、可能性小（或不大可能）表示，具體見(jiàn)表1。33例中2種評(píng)分系統(tǒng)評(píng)分結(jié)果完全符合有13例（39.39%），相差1級(jí)有16例（48.48%），相差2級(jí)有4例（12.12%）。

按CDS評(píng)分系統(tǒng)判定為確定和可能性大者16例（48.48%），RUCAM評(píng)分系統(tǒng)判定為高度可能和可能性大者25例（75.76%），具體見(jiàn)表2。經(jīng)配對(duì)χ2檢驗(yàn)，兩者存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P＜0.05），RUCAM評(píng)分系統(tǒng)較CDS評(píng)分系統(tǒng)更接近臨床診斷。

2.4 改良RUCAM評(píng)分系統(tǒng)的應(yīng)用及比較

我們建議的改良RUCAM評(píng)分系統(tǒng)見(jiàn)表3。將33例DILI患者按改良的RUCAM評(píng)分系統(tǒng)與原始的RUCAM評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)價(jià)比較，結(jié)果見(jiàn)表4。33例中2種評(píng)分系統(tǒng)評(píng)分結(jié)果完全符合有27例（81.82%），相差1級(jí)有6例（18.18%），無(wú)相差2級(jí)者。

33例中，按RUCAM評(píng)分系統(tǒng)判定為高度可能和可能性大者占25例（75.76%），按改良的RUCAM評(píng)分系統(tǒng)判定為確定和可能性大者29例（87.88%），具體見(jiàn)表5。經(jīng)配對(duì)χ2檢驗(yàn)，兩者存在顯著性差異（P＜0.01），改良的RUCAM評(píng)分系統(tǒng)較原始的RUCAM評(píng)分系統(tǒng)更符合臨床診斷。

表1 RUCAM及CDS評(píng)分系統(tǒng)的應(yīng)用評(píng)價(jià)結(jié)果（n）

表2 RUCAM及CDS評(píng)分系統(tǒng)評(píng)分結(jié)果比較（n）

表4 改良RUCAM及原始RUCAM評(píng)分系統(tǒng)的應(yīng)用評(píng)價(jià)結(jié)果（n）

表5 改良RUCAM及原始RUCAM評(píng)分系統(tǒng)評(píng)分結(jié)果比較（n）

表3 改良的RUCAM評(píng)分系統(tǒng)

3 討論

3.1 DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)DILI的診斷至今沒(méi)有一個(gè)很好的診斷方法和非常規(guī)范的診斷標(biāo)準(zhǔn)。1978年日本“肝和藥物”研究會(huì)首先提出DILI的診斷方案[5]，該方案僅針對(duì)過(guò)敏或特異質(zhì)性較明顯者。1981年提出的Naranjo不良反應(yīng)量表法應(yīng)用于DILI的診斷，簡(jiǎn)便可行，但為非特異性診斷方法，靈敏性較低[6，7]。隨著認(rèn)識(shí)加深，1989年～1990年，在法國(guó)巴黎舉行的一系列國(guó)際專家共識(shí)性會(huì)議上，國(guó)際醫(yī)學(xué)組織理事會(huì)（CIOMS）組織相關(guān)專家制訂了DILI標(biāo)準(zhǔn)定義及因果關(guān)系評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[8]，即Danan方案，但該方案較煩瑣，實(shí)際操作困難。1993年，國(guó)際共識(shí)會(huì)通過(guò)了改良Danan方案[2]，即RUCAM評(píng)分系統(tǒng)，又稱ICM標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步提高了診斷可操作性和準(zhǔn)確率，該方案沿用至今。1997年，Maria等[3]提出了較簡(jiǎn)捷改良方案，即CDS評(píng)分系統(tǒng)，又稱Maria標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步提高了DILI診斷的可操作性，但沒(méi)有考慮到肝損傷的分型特點(diǎn)。2004年DDW-日本會(huì)議上，日本肝病學(xué)會(huì)提出了新方案，在RUCAM量表的基礎(chǔ)上增加了藥物淋巴細(xì)胞刺激試驗(yàn)（DLST）[9]。該試驗(yàn)方法是分離外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC），將其暴露于某種藥物后，應(yīng)用3HTdR檢測(cè)淋巴細(xì)胞增殖情況。日本一直推薦這一檢測(cè)，但其尚未在美國(guó)獲FDA批準(zhǔn)，可能因該檢測(cè)缺乏標(biāo)準(zhǔn)化和可重復(fù)性不夠[10]。我國(guó)很少開(kāi)展淋巴細(xì)胞刺激試驗(yàn)，而且某些中藥成分可引起假陽(yáng)性，故此標(biāo)準(zhǔn)并不適用于我國(guó)[11]。目前，臨床上應(yīng)用最廣的DILI診斷方案仍是RUCAM評(píng)分系統(tǒng)和CDS評(píng)分系統(tǒng)[12]。

3.2 DILI診斷評(píng)分系統(tǒng)的比較

本組研究將臨床診斷為DILI的33例分別按RUCAM以及CDS評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行量化評(píng)分，經(jīng)配對(duì)χ2檢驗(yàn)，提示RUCAM評(píng)分系統(tǒng)較CDS評(píng)分系統(tǒng)的臨床一致性高。這可能與CDS評(píng)分系統(tǒng)更注重藥物過(guò)敏反應(yīng)，且在用藥時(shí)間與起病關(guān)系上限制較嚴(yán)有關(guān)。本組33例中伴有發(fā)熱、皮疹、白細(xì)胞降低、嗜酸細(xì)胞增加等肝外過(guò)敏反應(yīng)表現(xiàn)分別為36.36%、9.09%、18.18%、12.12%，按CDS評(píng)分系統(tǒng)，大多數(shù)無(wú)此類癥狀患者要獲得高分（＞14分）較為困難。在用藥時(shí)間與起病關(guān)系上，CDS評(píng)分系統(tǒng)要求在服藥4d～8周內(nèi)才能獲得高分，RUCAM評(píng)分系統(tǒng)則定在5～90d內(nèi)；CDS評(píng)分系統(tǒng)要求在停藥7d內(nèi)起病才能得分，7～15d不能得分，≥15d扣分，而在RUCAM評(píng)分系統(tǒng)中，肝細(xì)胞損傷型≤15d，膽汁淤積型或混合型≤30d起病均可得分。本組33例中36.36%（12/33）患者在停藥后發(fā)病，其中停藥時(shí)間＜7d者占66.67%（8/12），7d～15d者 占16.67%（2/12），＞15d者 占16.67%（2/12），這12例在RUCAM評(píng)分系統(tǒng)中均可得分。Lucena等[13]研究結(jié)果亦提示，RUCAM評(píng)分系統(tǒng)更具實(shí)效性，評(píng)價(jià)結(jié)果更接近臨床判斷。

CDS評(píng)分系統(tǒng)簡(jiǎn)單易行，但對(duì)于無(wú)肝外過(guò)敏反應(yīng)、潛伏期稍長(zhǎng)的藥物反應(yīng)、膽汁淤積型或混合型肝損傷的評(píng)價(jià)與臨床一致性不高。Camargo等[14]比較RUCAM和CDS評(píng)分系統(tǒng)，結(jié)果也顯示CDS評(píng)分系統(tǒng)對(duì)長(zhǎng)潛伏期、停藥后演變?yōu)槁愿螕p傷者的診斷準(zhǔn)確性較差。而RUCAM評(píng)分系統(tǒng)缺乏對(duì)肝外過(guò)敏表現(xiàn)和部分無(wú)臨床表現(xiàn)患者的評(píng)價(jià)。許建明等[15]應(yīng)用RUCAM評(píng)分系統(tǒng)，未能確定的DILI占54.5%，大多數(shù)DILI在關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)中仍處于可能或不太可能的疑似水平，提示RUCAM評(píng)分系統(tǒng)為臨床診斷DILI提供了一個(gè)框架，但是還應(yīng)不斷改進(jìn)。

3.3 DILI評(píng)分系統(tǒng)的改良

綜合以上各點(diǎn)，我們嘗試在RUCAM評(píng)分系統(tǒng)基礎(chǔ)上進(jìn)行如下修改：（1）考慮到部分患者可無(wú)臨床表現(xiàn)，加入用藥與化驗(yàn)檢查異常的時(shí)間關(guān)系。（2）參考巴黎會(huì)議共識(shí)意見(jiàn)，將堿性磷酸酶（ALP）與總膽紅素（TBIL）并列為膽汁淤積型/混合型肝損傷的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。（3）考慮到有相關(guān)過(guò)敏史和肝臟、腎臟基礎(chǔ)病可增加機(jī)體對(duì)藥物毒性的敏感性，加入用藥前是否存在肝腎功能損傷，是否存在DILI史或家族中有此類藥物所致肝損傷這2個(gè)危險(xiǎn)因素。（4）考慮到潛在其他疾病范圍過(guò)大，更改為自身免疫系統(tǒng)疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征等。（5）考慮到膽汁淤積型和混合型肝損傷，再用藥反應(yīng)中加入ALP指標(biāo)，并根據(jù)新近的分型標(biāo)準(zhǔn)[16]，將ALT升高≥2倍正常值改為≥3倍正常值。（6）參考CDS評(píng)分系統(tǒng)加入肝外過(guò)敏反應(yīng)表現(xiàn)，包括發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、白細(xì)胞減少、嗜酸細(xì)胞增多（＞5%）。（7）調(diào)整評(píng)分范圍：最高為20分，最低為-8分，判斷標(biāo)準(zhǔn)為：≥10分確定，6～9分可能性大，3～5分可能，1～2分不大可能，≤0分可除外。

本文采用改良的RUCAM評(píng)分系統(tǒng)（見(jiàn)表3）對(duì)33例DILI患者進(jìn)行判斷，結(jié)果顯示改良的RUCAM評(píng)分系統(tǒng)較原始RUCAM評(píng)分系統(tǒng)更符合臨床診斷。但此評(píng)分系統(tǒng)還不能對(duì)DIIL進(jìn)行早期診斷，且本組樣本量不夠大，此改良建議還需要進(jìn)一步評(píng)估和驗(yàn)證。

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