王明偉 章英劍 張勇平

（復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系 上海 200032）

3'-脫氧-3'-[18F]氟胸苷(18F-FLT)是胸苷激酶-1(TK-1)的底物，參與DNA合成，是一種特異性細(xì)胞增殖顯像探針[1,2]。放射性核素標(biāo)記胸苷用于檢測(cè)細(xì)胞增殖早已成為生命科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)重要的研究手段，用于體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的3H標(biāo)記胸苷已近半個(gè)世紀(jì)，短半衰期核素11C(t1/2=20.4 min)標(biāo)記胸苷用于荷瘤鼠PET顯像實(shí)驗(yàn)則始于1978年Crawford等的研究[3]。1991年后，較長半衰期的理想核素18F(t1/2=109.6 min)標(biāo)記胸苷類似物18F-FLT[4]、1-(2'-脫氧-2'-[18F ]氟-b-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶(18F-FMAU)[5]和 2'-脫氧-2'-[18F]氟胸苷(18F-FT)[6]，相繼用于細(xì)胞增殖顯像或基因顯像，三者化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1。目前，臨床上18F-FLT PET/CT顯像已廣泛用于包括腦瘤和肺癌等的研究[2,7]。因此，有必要建立18F-FLT自動(dòng)化生產(chǎn)方法以滿足臨床需要。

圖1 胸苷及其18F標(biāo)記類似物Fig.1 Thymidine and its 18F-labeled analogues.

18F-FLT自動(dòng)化生產(chǎn)主要取決于放射化學(xué)合成和自動(dòng)化合成模塊。從1991年Wilson等[4]開始，根據(jù)標(biāo)記前體化合物的結(jié)構(gòu)類型，18F-FLT放化合成的第一步反應(yīng)即親核[18F]氟化標(biāo)記可分為兩大類：3-N-和5'-O-受保護(hù)的胸苷衍生物(I)為前體[8–10]和2,3'-脫水胸苷衍生物(II)為前體[11,12](圖2)。其中(I)較好，優(yōu)化放化產(chǎn)率的研究表明，其最佳結(jié)構(gòu)為R1=Ns，R2= DMTr，R3=BOC[9,10]，對(duì)應(yīng)的化合物為3-N-t-叔丁氧羰基-5'-O-二甲氧基三苯基-3'-O-對(duì)硝基苯磺酰基-胸苷(BDNT)。目前，BDNT作為標(biāo)記前體是18F-FLT自動(dòng)化合成的首選，其放化產(chǎn)率可為20%–40%(因合成模塊而異)[13–17]。然而，由于合成模塊自身的局限性，現(xiàn)有18F-FLT自動(dòng)化合成法存在反應(yīng)條件不易控制、無連續(xù)多次合成的能力等缺點(diǎn)。

基于PET分子影像探針?biāo)幬镒詣?dòng)化合成法[18–20]，本文以BDNT為標(biāo)記前體，采用“一鍋-兩步”法，用升級(jí)改進(jìn)的Explora GN模塊和半制備HPLC分離純化系統(tǒng)，完成親核放射[18F]氟化反應(yīng)、水解反應(yīng)、分離純化與質(zhì)量控制，發(fā)展了18F-FLT的快速、穩(wěn)定和高產(chǎn)率的自動(dòng)化生產(chǎn)，實(shí)現(xiàn)18F-FLT的常規(guī)化生產(chǎn)。

圖2 18F-FLT的兩類前體化合物Fig.2 Two types of precursors of 18F-FLT.

1 實(shí)驗(yàn)材料和儀器

1.1 試劑與材料

前體3-N-t-叔丁氧羰基-5'-O-二甲氧基三苯基-3'-O-對(duì)硝基苯磺?；?胸苷(BDNT)、參考品3'-脫氧-3'-[19F]氟胸苷(FLT)，德國ABX公司產(chǎn)品；K222(Kryptofix 222)、無水乙腈和無水碳酸鉀，美國Sigma- Aldrich公司產(chǎn)品；HPLC/光譜純乙腈，美國TEDIA公司產(chǎn)品；富[18O]氧水，以色列Rotem公司產(chǎn)品。藥用乙醇，南京化學(xué)試劑有限公司產(chǎn)品。醋酸鈉、濃鹽酸、甲醇和二氯甲烷等均為國產(chǎn)分析純或光譜純，購自國藥集團(tuán)上?；瘜W(xué)試劑公司。所有化學(xué)藥品均未進(jìn)一步純化，直接使用。

Sep-Pak Plus QMA和中性 Al2O3柱，美國Waters公司產(chǎn)品；GF254薄層層析硅膠板(2.5 cm×10.0 cm，玻璃基片)，山東煙臺(tái)匯友硅膠開發(fā)有限公司產(chǎn)品；Millexò-GS 0.22 mm 微孔過濾器，Milipore公司產(chǎn)品。

1.2 儀器

醫(yī)用回旋加速器(Eclipse ST,40 mA×11 MeV)、18F正電子藥物合成模塊(Explora GN, 配有可編寫合成控制軟件)和半制備型高效液相色譜儀(HPLC,Explora LC, 配有紫外和放射性檢測(cè)器)，德國Siemens公司產(chǎn)品；ODS-BP C18半制備柱 (10 μm, 10×250 mm)，中國大連依利特分析儀器公司產(chǎn)品；分析型 HPLC(1200系列)，配有四元梯度泵、可變波長檢測(cè)器、流式g放射性檢測(cè)器(Gabi Star,德國 Raytest 公司)、Zorbax 300SB-C18 分析柱(4.6×250 mm, 5 mm)、真空脫氣機(jī)和 ChemStation 色譜控制和分析軟件，美國Agilent公司產(chǎn)品；放射性薄層色譜掃描儀(miniGita Star)，配有BGO-V探頭、miniGita儀器控制軟件和GINA- Star TLC色譜分析軟件，德國 Raytest 公司產(chǎn)品；超純水制備系統(tǒng)(Synergy?UV)，美國Milipore公司產(chǎn)品；放射性活度計(jì)(CRC?-15PET)，美國Capintec公司產(chǎn)品。

2 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容

2.1 18F-FLT的放射化學(xué)合成路線

本文取BDNT為標(biāo)記前體[9,13]和“一鍋-兩步”法，圖3為18F-FLT的合成路線，包括前體BDNT的親核放射[18F]氟化反應(yīng)、水解反應(yīng)、中和與分離純化。具體過程如下：首先，干燥活化的18F離子與前體BDNT在無水乙腈中120oC加熱氟化反應(yīng)5 min，產(chǎn)生標(biāo)記中間體 3-N-t-叔丁氧羰基-5'-O-二甲氧基三苯基-2'-脫氧-3'-[18F]氟胸苷(18F-BDFT)；再加入鹽酸溶液，110°C加熱水解反應(yīng)5 min；最后，加入醋酸鈉溶液中和，經(jīng)過 HPLC分離純化即獲得18F-FLT注射液。

圖3 18F-FLT的放射化學(xué)合成Fig.3 Radiochemical synthesis of 18F-FLT.

2.2 自動(dòng)化合成模塊

合成模塊是經(jīng)過升級(jí)改進(jìn)即配有Explora LC分離系統(tǒng)的 Explora GN模塊，其詳細(xì)結(jié)構(gòu)參見文獻(xiàn)[21]。其中，Explora GN是多功能18F標(biāo)記PET顯像探針?biāo)幬锏淖詣?dòng)化合成模塊，具有連續(xù)多次合成的特點(diǎn)。Explora LC是集成化半制備HPLC分離系統(tǒng)，適合安裝于屏蔽熱室內(nèi)，而且自身配有紫外和放射性檢測(cè)器，方便用于放射性藥物的分離純化。

2.3 18F-FLT的自動(dòng)化合成

運(yùn)行合成模塊的自動(dòng)化清洗程序，進(jìn)行模塊準(zhǔn)備工作。將各種反應(yīng)試劑、試劑瓶和預(yù)處理后的QMA柱和Al2O3柱等放置于對(duì)應(yīng)位置，正確連接，并進(jìn)行壓力和真空測(cè)試。準(zhǔn)備就緒，關(guān)閉熱室，運(yùn)行預(yù)先編寫的18F-FLT自動(dòng)化合成程序，控制合成模塊執(zhí)行所有自動(dòng)化合成步驟。

18F-FLT的自動(dòng)化合成過程如下：質(zhì)子轟擊后，用N2壓力使含有18F離子的富[18O]氧水通過QMA柱，18F離子被吸附而留在柱上，富[18O]氧水被收集到回收瓶中；定量轉(zhuǎn)移1.2 mL K222/K2CO3的乙腈-水溶液(K222: 15.0 mg/mL, K2CO3: 2.75 mg/mL, 乙腈:水=39:1 (V/V))，淋洗QMA柱，18F離子的洗脫液收集在反應(yīng)瓶中；100oC加熱，通氣鼓泡，蒸發(fā)吹干，除去溶劑；再加入1.5 mL無水乙腈，110oC加熱，通氣鼓泡，蒸發(fā)吹干，完全除去水分；轉(zhuǎn)移前體BDNT(30.0 mg)的無水乙腈溶液(1.0 mL)到反應(yīng)瓶內(nèi)，120oC加熱回流5.0 min，進(jìn)行放射氟化反應(yīng)。反應(yīng)液被冷卻后，轉(zhuǎn)移 2.0 mL HCl溶液(1.0 mol/L)到反應(yīng)瓶中，110oC加熱回流5.0 min，完成水解反應(yīng)。冷卻反應(yīng)液后，加入3.5 mL NaOAc溶液(1.0 mol/L)進(jìn)行中和。將18F-FLT反應(yīng)混合物溶液過 Al2O3柱和微孔過濾器(0.45 mm, 水相)，收集在HPLC進(jìn)樣器內(nèi)，體積約5.0 mL。

2.4 18F-FLT的分離純化

啟動(dòng)HPLC進(jìn)樣器，將其中18F-FLT粗產(chǎn)品溶液注射到5.0 mL進(jìn)樣環(huán)內(nèi)。運(yùn)行Explora LC程序，開始18F-FLT的分離純化，其條件是：流動(dòng)相為藥用乙醇:水=10:90 (V/V)，流速為3.0 mL/min，分離柱為半制備反相ODS-BP C18柱。18F-FLT的保留時(shí)間為20.0 min，收集時(shí)間在19.5–21.5 min。所得組份峰溶液經(jīng)過0.22 μm無菌過濾器，收集在產(chǎn)品瓶，即獲得無色、透明的18F-FLT注射液。

2.5 18F-FLT的質(zhì)量控制

開展如下實(shí)驗(yàn)，評(píng)價(jià)18F-FLT溶液的質(zhì)量控制指標(biāo)。分析型 HPLC和放射性薄層掃描色譜(radio-TLC)用于測(cè)定18F-FLT的放射化學(xué)純度和化學(xué)純度。HPLC流動(dòng)相是乙腈:水=10:90(V/V)，流速為1.0 mL/min，分析柱為Zorbax 300SB-C18柱，采取260 nm UV和放射性檢測(cè)器。radio-TLC的展開劑是三氯甲烷:甲醇=4:/1(V/V)，薄層板為GF254硅膠板。用HPLC測(cè)定18F-FLT的比活度，檢測(cè)其3個(gè)半衰期內(nèi)的放射化學(xué)純度，檢驗(yàn)其穩(wěn)定性。目測(cè)其外觀顏色和澄清度，用精密pH試紙測(cè)pH值，TLC層析和碘蒸汽顯色法檢測(cè)K222。參考2005年版國家藥典進(jìn)行異常毒性實(shí)驗(yàn)、細(xì)菌內(nèi)毒素實(shí)驗(yàn)、無菌實(shí)驗(yàn)等。

3 結(jié)果與討論

本文以BDNT為標(biāo)記前體，基于“一鍋-兩步”法，利用經(jīng)過升級(jí)改進(jìn)即配有HPLC分離系統(tǒng)的Explora GN模塊，發(fā)展了18F-FLT的自動(dòng)化生產(chǎn)方法，其主要參數(shù)與實(shí)驗(yàn)結(jié)果見于表1。該方法合成18F-FLT的總時(shí)間小于65 min，放射化學(xué)產(chǎn)率為15%–25%(未衰減校正，n＞20)，放射化學(xué)純度大于99%，滿足了18F-FLT的常規(guī)臨床腫瘤PET/CT顯像診斷的需求。

18F-FLT自動(dòng)化合成的首要條件是其成功的放射化學(xué)合成路線。目前，成功用于18F-FLT合成的標(biāo)記前體化合物主要分為(I)和(II)兩大類(圖2)，其選擇決定了18F-FLT的放化合成路線和產(chǎn)率高低。化合物(II)為標(biāo)記前體時(shí)，通常反應(yīng)條件較為苛刻(DMSO為溶劑、加熱溫度高達(dá)160oC)，18F-FLT的放化產(chǎn)率<10%[11,12]，故很少被自動(dòng)化合成法采用[22]。大量研究表明，化合物(I)、特別是BDNT(結(jié)構(gòu)式中R1=Ns, R2=DMTr, R3= BOC)是18F-FLT理想的標(biāo)記前體，成為發(fā)展18F-FLT自動(dòng)化合成法的首選，其反應(yīng)條件溫和(乙腈為溶劑、溫度通常為110–130oC)，放化產(chǎn)率高(20%–40%)[8–10,13–17]。進(jìn)一步優(yōu)化BDNT為前體的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，BDNT用量和堿K2CO3用量是影響18F-FLT放化產(chǎn)率的主要因素[10,23]。Suehiro等[23]報(bào)道，BDNT與K2CO3摩爾比大于1.5，18F-FLT的產(chǎn)率趨于飽和而穩(wěn)定。我們的前期實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，K2CO3用量不變，BDNT為10–15 mg時(shí)，18F-FLT的產(chǎn)率低且不穩(wěn)定；而為30 mg時(shí)，產(chǎn)率高并且穩(wěn)定。因此，本文中BDNT和K2CO3的用量分別為30 mg和3.3 mg，其摩爾比為1.5，18F-FLT的放化產(chǎn)率為15%–25%(未衰減校正)，以(4.44–5.55)×1010Bq的18F離子開始，其典型產(chǎn)量為(0.74–1.11)×1010Bq18F-FLT。

18F-FLT的自動(dòng)化合成還依賴于合適的放射性藥物化學(xué)合成模塊。到目前為止，以BDNT為起始反應(yīng)物，已有多種商品化模塊被用于18F-FLT自動(dòng)化合成，它們的主要參數(shù)和結(jié)果見表1。然而，Oh等[13]使用的TracerLab Mx模塊無冷卻功能，[18F]氟化反應(yīng)需先高溫-后低溫的兩階段加熱，并于結(jié)束后先將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到相鄰的注射器內(nèi)以降低壓力，使其步驟多并導(dǎo)致放射性殘留損失。其它模塊的主要局限性是不能連續(xù)多次合成，一次試劑準(zhǔn)備，只能進(jìn)行單次合成[14–16]。本文采取的Explora GN模塊具備快速加熱升溫和冷卻、及多次定量轉(zhuǎn)移、添加試劑的能力，具有多次合成18F-FLT的優(yōu)勢(shì)。另外，分離純化功能是自動(dòng)化合成模塊的重要組成部分。根據(jù)所用模塊的特點(diǎn)，不同作者使用了HPLC[13,14]或固相萃取(SPE)分離純化18F-FLT[15,16]。Bourgeois等[24]認(rèn)為，HPLC分離純化18F-FLT最為可靠，各項(xiàng)指標(biāo)均嚴(yán)格符合臨床用放射性藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。我們的實(shí)驗(yàn)表明，18F-FLT合成過程中產(chǎn)生大量化學(xué)雜質(zhì)，進(jìn)行HPLC時(shí)須仔細(xì)檢驗(yàn)流動(dòng)相，以免雜質(zhì)混入產(chǎn)品18F-FLT溶液(圖4)。例如，流動(dòng)相為乙醇:水=20:80(V/V)時(shí)，保留時(shí)間為9.5 min，產(chǎn)品18F-FLT的放射性峰與雜質(zhì)的紫外峰緊密相連(圖4a)；流動(dòng)相為10/90(V/V)時(shí)，保留時(shí)間延長為20.0 min，則產(chǎn)品峰與相鄰雜質(zhì)峰完全分開(圖4b)，充分保證了18F-FLT的化學(xué)純度。

表1 18F-FLT各種自動(dòng)化合成的主要參數(shù)與結(jié)果 (BDNT為前體)Table 1 Major parameters and results of various automated syntheses of 18F-FLT (BDNT as precursor)

圖4 18F-FLT分離的半制備HPLC譜圖。流動(dòng)相乙醇:水的體積比為20:80 (a) 和 10:90 (b)Fig.4 Semipreparative HPLC of 18F-FLT separation.EtOH/H2O in 20/80 (a) and 10/90 (b) as mobile phase.

18F-FLT注射液的各項(xiàng)質(zhì)量控制指標(biāo)均符合臨床放射性藥物的質(zhì)控要求，具體實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下。HPLC和radio-TLC的結(jié)果顯示，18F-FLT的放射化學(xué)純度大于99%，對(duì)應(yīng)的保留時(shí)間和比移植分別為6.2 min(圖5a)和0.58(圖5c)，前者與參考標(biāo)準(zhǔn)品FLT的保留時(shí)間一致(圖5d)。HPLC的UV色譜進(jìn)一步表明其化學(xué)純度高(圖5b)，除了容積峰以外，沒有其它化學(xué)雜質(zhì)存在。18F-FLT注射液外觀呈無色透明，pH 值為 7.0，比活度為(2.32±0.27)×1014Bq/mmol，放射性濃度大于 1.11×109Bq/mL。經(jīng)過HPLC檢驗(yàn)，18F-FLT注射液的穩(wěn)定性良好，3個(gè)半衰期之內(nèi)放射化學(xué)純度沒有明顯變化。細(xì)菌內(nèi)毒素實(shí)驗(yàn)和無菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果均為陰性，異常毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果正常，所有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物均無異常行為表現(xiàn)。

4 結(jié)論

利用升級(jí)改進(jìn)的Explora GN模塊和半制備HPLC，采取基于標(biāo)記前體BDNT的“一鍋-兩步”法的放射化學(xué)合成路線，我們發(fā)展了18F-FLT的自動(dòng)化生產(chǎn)方法。18F-FLT的總合成時(shí)間小于65 min，放射化學(xué)產(chǎn)率為15%–25%(未衰減校正，n＞20)，放射化學(xué)純度大于99%，并具有很高的化學(xué)純度和比活度。該方法實(shí)現(xiàn)了18F-FLT快速、穩(wěn)定和高產(chǎn)率的自動(dòng)化生產(chǎn)，又具有連續(xù)多次合成的能力，將會(huì)大大方便18F-FLT臨床應(yīng)用、特別有利于其多中心臨床研究的大量藥物配送。

圖5 18F-FLT注射液的分析型HPLC (放射性信號(hào)(a)和紫外信號(hào)(b))和radio-TLC ((c), 展開距離為50–110 mm) 圖譜和標(biāo)準(zhǔn)品FLT的HPLC圖譜(d)Fig.5 Analytical HPLC spectrums of the 18F-FLT radioactive trace (a) and UV trace (b), the radio-TLC (c) with 50–110 mm as developing distance, and HPLC spectrum of standard FLT(d).

1 Vallabhajosula S.18F-Labeled positron emission tomographic radiopharmaceuticals in oncology: an overview of radiochemistry and mechanisms of tumor localization [J].Semin Nucl Med, 2007, 37(6):400–419

2 Salskov A, Tammisetti V S, Grierson J, et al.FLT:measuring tumor cell proliferation in vivo with PET and 3￠-Deoxy-3￠-[18F]fluorothymidine [J].Semin Nucl Med,2007, 37(6):429–439

3 Crawford E J, Christman D, Atkins H, et al.Scintigraphy with positron-emitting compounds—I.carbon-11 labeled thymidine and thymidylate [J].Int J Nucl Med Biol, 1978,5(2-3):61–69

4 Wilson I K, Chatterjee S, Wolf W.Synthesis of 3′-fluoro-3′-deoxythymidine and studies of its18F-radiolabeling, as a tracer for the noninvasive monitoring of the biodistribution of drugs against AIDS[J].J Fluorine Chem, 1991, 55(3): 283–289

5 Alauddin M M, Shahinian A, Park R, et al.Synthesis and evaluation of 2'-deoxy-2'-18F-fluoro-5-fluoro-1-beta-D-arabinofuranosyluracil as a potential PET imaging agent for suicide gene expression [J].J Nucl Med, 2004,45(12):2063–2069

6 Sun W, Wilson J, Kumar P.Radiosynthesis of 2’-deoxy-2’-[18F]fluorothymidine ([18F]FT), a putative PET agent for imaging HSV-TK expression [J].Curr Radiopharm,2009, 2(1), 75–82

7 Been L B, Suurmeijer A J H, Cobben D C P, et al.[18F]FLT-PET in oncology: current status and opportunities [J].Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2004,31(12): 1659–1672

8 Grierson J R, Shields A F.Radiosynthesis of 3'-deoxy-3'-[18F]fluorothymidine: [18F]FLT for imaging of cellular proliferation in vivo [J].Nucl Med Biol, 2000, 27(2):143–156

9 Martin S J, Eisenbarth J A, Wagner-Utermanna U, et al.A new precursor for the radiosynthesis of [18F]FLT [J].Nucl Med Biol, 2002, 29(2): 263–273

10 Yun M, Oh S J, Ha H-J, et al.High radiochemical yield synthesis of 3′-deoxy-3′-[18F]fluorothymidine using (5′-O-dimethoxytrityl-2′-deoxy-3′-O-nosyl-β-D-threo pentofuranosyl)thymine and its 3-N-BOC-protected analogue as a labeling precursor [J].Nucl Med Biol, 2003, 30(2):151–157

11 Machulla H J, Blocher A, Kuntzsch M, et al.Simplified labeling approach for synthesizing 3′-deoxy-3′-[18F]fluorothymidine ([18F]FLT) [J].J Radioanal Nucl Chem, 2000, 243(3): 843–846

12 Blocher A, Kuntzsch M, Wei R, et al.Synthesis and labeling of 5'-O-(4,4'-dimethoxytrityl)-2,3'-anhydrothymidine for [18F]FLT preparation [J].J Radioanal Nucl Chem, 2002, 251(1): 55–58

13 Oh S J, Mosdzianowski C, Chi D Y, et al.Fully automated synthesis system of 3′-deoxy-3′-[18F]fluorothymidine [J].Nucl Med Biol, 2004, 31(6): 803–809

14 唐剛?cè)A, 唐小蘭, 王明芳, 等.一鍋法自動(dòng)化合成 3′-脫氧-3′-18F-氟代胸苷和 O-(2-18F-氟代乙基)-L-酪氨酸[J].核技術(shù), 2009, 32(2): 154–160 TANG Ganghua, TANG Xiaolan, WANG Mingfang, et al.Automated synthesis of 3′-deoxy-3′-[18F]fluorothymidine and O-(2-18F-fluoroethyl-L-tyrosine as tumor imaging agents [J].Nucl Tech, 2009, 32(2): 154–160

15 Tand G, Tang X, Wen F, et al.A facile and rapid automated synthesis of 3′-deoxy-3′-[18F]fluorothymidine[J].Appl Radiat Isot, 2010, 68(9): 1734–1739

16 Teng B, Wang S, Fu Z, et al.Semiautomatic synthesis of 3′-deoxy-3′-[18F]fluorothymidine using three precursors[J].Appl Radiat Isot, 2006, 64(2): 187–193

17 張錦明, 張曉軍, 李云鋼, 等.雙管 18F多功能合成模塊的研究[J].中華核醫(yī)學(xué)雜志, 2010, 30(6):410–413 ZHANG Jinming, ZHANG Xiaojun, LI Yungang, et al.Research on multifunctional18F synthesis module with two vessels [J].Chin J Nucl Med, 2010, 30(6):410–413

18 王明偉, 章英劍, 張勇平, 等.基于Explora FDG4模塊的18F-FMISO的自動(dòng)化合成[J].核技術(shù), 2008, 31(6):460–464 WANG Mingwei, ZHANG Yingjian, ZHANG Yongping,et al.Automated synthesis of18F-FMISO using Explora FDG4 module [J].Nucl Tech, 2008, 31(6):460–464

19 王明偉, 章英劍, 張勇平, 等.腫瘤分子顯像劑18F-氟乙基膽堿的自動(dòng)化合成[J].核技術(shù), 2008, 31(11):859–863 WANG Mingwei, ZHANG Yingjian, ZHANG Yongping,et al.Automatic synthesis of18F-FeCH as molecular imaging agent for tumor diagnosis [J].Nucl Tech, 2008,31(11): 859–863

20 王明偉, 章英劍, 張勇平, 等.乳腺癌雌激素受體分子影像探針 16a-[18F]氟-17b-雌二醇的自動(dòng)化合成[J].核技術(shù), 2009, 32(11): 839–844 WANG Mingwei, ZHANG Yingjian, ZHANG Yongping,et al.Automated synthesis of 16a-[18F]fluoro-17b-estrogen as estrogent receptor imaging probe of breast cancer [J].Nucl Tech, 2009, 32(11): 839–844

21 張勇平, 章英劍, 王明偉, 等.基于 Explora GN/LC雙模塊的 16a-[18F]氟-17b-雌二醇全自動(dòng)化合成[J].中華核醫(yī)學(xué)雜志, 2011, 31(3):196–200 ZHANG Yongping, ZHANG Yingjian, WANG Mingwei,et al.Fully automated synthesis of 16a-[18F]fluoro-17b-estradial using Explora GN/LC dual module [J].Chin J Nucl Med, 2011, 31(3):196–200

22 Nandy S K, Rajan M G R.Fully automated and simplified radiosynthesis of [18F]-3′-deoxy-3′-fluorothymidine using anhydro precursor and single neutral alumina column purification [J].J Radioanal Nucl Chem, 2010, 283(3):741–748

23 Suehiro M, Vallabhajosula S, Goldsmith S S, et al.Investigation of the role of the base in the synthesis of[18F]FLT [J].Appl Radiat Isot, 2007, 65(12): 1350–1358

24 Bourgeois M, Mougin-Degraef M, Leost F, et al.Purification of [18F]-fluoro-l-thymidine ([18F]-FLT) for positron emission tomography imaging [J].J Pharm Biomed Anal, 2007,45(1): 154–157