曾小艷，李 芳

(大連醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 免疫教研室，遼寧 大連 116044)

1 遺傳因素

雖然IgA腎病的發(fā)生主要與免疫性調(diào)節(jié)異常有關(guān)，但無(wú)論從基因型還是表型看，IgA腎病的發(fā)病及其腎功能衰竭進(jìn)程均與遺傳因素有關(guān)，亦體現(xiàn)在地域、性別和種族方面。例如日本腎小球疾病中有50%是IgA腎病，歐洲為10%～30%，在美國(guó)一些地區(qū)僅為2%，而在美國(guó)的印第安人群中則超過(guò)35%。IgA腎病在男性中有極高的患病率，男女患病比列為2～6∶1。與其他大多數(shù)腎小球疾病不同的是IgA腎病有種族差異，黑人的發(fā)病率比白人低。另外，IgA腎病有較明確的家族史[1]，如不同種族都發(fā)現(xiàn)同胞姐妹患IgA腎病，在此后連續(xù)幾代親屬中都有IgA腎病病人。

對(duì)基因多態(tài)性與IgA腎病的進(jìn)展以及IgA腎病的臨床和組織學(xué)之間可能的聯(lián)系進(jìn)行的研究[2]。國(guó)內(nèi)有研究表明，Megsin基因中2093C和2180T座位上的等位基因共傳遞增加，容易從父母?jìng)鬟f給患者，證明了Megsin基因的遺傳變異可能與中國(guó)人群IgA腎病的發(fā)生有關(guān)[3]。但是，目前對(duì)于IgA腎病發(fā)病的遺傳因素研究主要集中在HLA基因多態(tài)性、T細(xì)胞受體基因多態(tài)性[4]、腎素-血管緊張素系統(tǒng)基因多態(tài)性、子宮珠蛋白基因多態(tài)性、細(xì)胞因子基因多態(tài)性及家族性IgA腎病的研究。IgA腎病可能是種復(fù)雜的多基因性疾病[5]，遺傳因素在其發(fā)生、發(fā)展中的作用，尚待進(jìn)一步的研究。

2 免疫功能異常

35%～50%的IgA腎病病人血清中IgA含量升高，其中主要是聚合型的IgA1亞型，并常以大分子的免疫復(fù)合物(IgA-IC)形式存在。研究顯示，IgA水平的升高與T細(xì)胞和B細(xì)胞的作用有關(guān)[6]。而在IgA腎病的發(fā)病中起主要作用的是IgA1。IgA腎病患者體內(nèi)IgA1的獨(dú)特結(jié)構(gòu)是其黏蛋白型的鉸鏈區(qū)和鉸鏈區(qū)上的O聚糖。當(dāng)O聚糖出現(xiàn)異常，使IgA1通過(guò)相互聚合形成多聚體，誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生自身抗體，免疫球蛋白的Fc受體與腎小球系膜細(xì)胞之間受體-配體結(jié)合及細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合增多等不同途徑和機(jī)制沉積于腎小球系膜區(qū)，可能參與了部分IgA腎病的發(fā)病。

比較一致的看法是IgA腎病為一免疫復(fù)合物引起的腎小球疾病。從抗原穿越黏膜引起抗原抗體反應(yīng)，到IgA-IC的系膜沉積，有多種機(jī)制單獨(dú)或同時(shí)參與了IgA腎病的發(fā)生。

2.1 致病性 IgA1的產(chǎn)生增多

1990年Emancipator提出IgA腎病是由于黏膜免疫“黏膜耐受缺陷”引起的免疫復(fù)合物腎炎。從臨床表現(xiàn)來(lái)看，肉眼血尿往往發(fā)生于黏膜感染如上呼吸道、胃腸道或泌尿系感染后。另一種觀點(diǎn)是，致病性IgA1可能來(lái)源于骨髓免疫活性的提高。Julian等提出“黏膜-骨髓軸”的觀點(diǎn)，認(rèn)為血清異常升高的IgA并非由黏膜產(chǎn)生，而是由黏膜內(nèi)抗原特定的淋巴細(xì)胞或抗原遞呈細(xì)胞等記憶細(xì)胞進(jìn)入骨髓腔，引起骨髓B細(xì)胞分泌致腎炎的IgA增加。這些發(fā)現(xiàn)提示，未來(lái)IgA腎病的治療策略應(yīng)著重于操縱這些記憶細(xì)胞的啟動(dòng)與傳播，以阻止致腎炎的IgA在組織器官中的播散。目前，IgA1的來(lái)源尚有爭(zhēng)論，有可能來(lái)源于免疫系統(tǒng)的某一個(gè)部位，也可能是整個(gè)免疫系統(tǒng)失調(diào)的結(jié)果。

2.2 IgA分子異常-IgA清除減少

IgA腎病的核心是IgA在腎小球系膜區(qū)的沉積，并導(dǎo)致腎小球系膜細(xì)胞的增殖和系膜基質(zhì)增多。沉積在系膜區(qū)的IgA主要是來(lái)自血液的多聚免疫球蛋白A1(polymeric IgA,pIgA1)。這種致病的pIgA1來(lái)自哪里還不很清楚，它之所以在血中升高以及容易在腎小球系膜區(qū)沉積，可能與IgA分子的結(jié)構(gòu)異常有關(guān)[7]。電泳、層析和質(zhì)譜分析的研究結(jié)果均顯示IgA腎病患者的IgA分子存在O-半乳糖鏈的缺失，這種O-糖鏈的缺失可能是由于α1,3-半乳糖轉(zhuǎn)移酶功能缺陷所致O-糖基化下降。由于其結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變，正常肝細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞表達(dá)的IgA1受體包括無(wú)唾液酸糖蛋白受體(asialoglycoprotein receptor,ASGPR)和Fc(R1(CD89)，這兩種受體不能識(shí)別和清除異常的IgA1,從而導(dǎo)致血中致病性IgA1增高。另外，促進(jìn)單體IgA1聚合為大分子多聚IgA1[8]，加強(qiáng)IgA1與腎小球系膜細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)合[9]，從而引起炎癥反應(yīng)。體外實(shí)驗(yàn)表明，缺乏殘基端唾液酸及半乳糖的IgA1分子與細(xì)胞外基質(zhì)成分纖連蛋白及Ⅳ型膠原親和力升高[10]。

2.3 腎小球系膜的反應(yīng)

盡管系膜區(qū)IgA沉積是IgA腎病的標(biāo)志，但并不是所有IgA沉積均與腎小球腎炎的進(jìn)展有關(guān)。系膜區(qū)IgA的沉積是一種可逆的過(guò)程[11]。即IgA在系膜區(qū)的積累是由于其沉積速率超過(guò)了清除速率。體外研究結(jié)果表明，系膜細(xì)胞IgA受體與大分子IgA(pIgA1)的結(jié)合可以引起系膜細(xì)胞向促炎癥反應(yīng)和促纖維化表型轉(zhuǎn)變。與腎活檢標(biāo)本中觀察到的對(duì)IgA反應(yīng)性系膜細(xì)胞增殖和系膜基質(zhì)增多相一致[12]。共沉積的IgG也可激活系膜細(xì)胞，對(duì)促進(jìn)系膜細(xì)胞的炎癥有協(xié)同作用。雖然補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)并不在IgA腎病的進(jìn)展中起重要作用，但局部的補(bǔ)體激活可影響腎小球損傷的程度。

2.4 免疫調(diào)節(jié)異常

抗原的來(lái)源：食物抗原，包括卵蛋白、酪蛋白、谷膠蛋白、牛血清白蛋白等。已證實(shí)當(dāng)短期內(nèi)限制蛋、肉、谷蛋白等食入，部分病人血清大分子的免疫復(fù)合物(IgA-containing immune complex,IgA-IC)水平下降到正常水平，血尿、蛋白尿也減輕，而再給予牛奶食入，約10%～15%病人血清IgA-IC水平又升高；細(xì)菌及病毒，如肺炎球菌、大腸桿菌、腺病毒、巨細(xì)胞病毒、乙肝病毒等。在中國(guó)，乙肝病毒性肝炎相當(dāng)多見(jiàn)，在國(guó)人IgA腎病病人血清HBsAg陽(yáng)性率較高。

IgA腎病患者產(chǎn)生的pIgA是由多克隆活性B細(xì)胞生成，而B(niǎo)細(xì)胞分泌IgA則受到了T細(xì)胞的調(diào)控，T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)功能的紊亂能使失控的B細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)量的IgA。研究發(fā)現(xiàn)，IgA腎病患者血清中特異性輔助T細(xì)胞減少而抑制性T細(xì)胞增加，因此，IgA的產(chǎn)生可能還與Th1、Th2失衡有關(guān)。另一方面，Toll樣受體 (toll-like receptor,TLR)和天然免疫系統(tǒng)在IgA腎病發(fā)病中的作用需進(jìn)一步研究。

2.5 炎性細(xì)胞和細(xì)胞因子

IgA腎病的一個(gè)重要組織病理學(xué)特征是炎性細(xì)胞如多形核白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在間質(zhì)和腎小球區(qū)的浸潤(rùn)[13]。而巨噬細(xì)胞是細(xì)胞新月體的重要成分，同時(shí)巨噬細(xì)胞又分泌TNF-α、IL-6等細(xì)胞因子，可刺激腎小球系膜細(xì)胞的增值，促進(jìn)中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞粘附和成纖維細(xì)胞分泌而導(dǎo)致腎纖維化。單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)能趨化循環(huán)中的單核細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)膜下，并活化成巨噬細(xì)胞。該細(xì)胞因子又以自分泌或旁分泌的方式作用于腎小球固有細(xì)胞，使系膜增殖和合成過(guò)量的細(xì)胞外基質(zhì)，也是引起腎小球損傷的機(jī)制之一。中性粒細(xì)胞可釋放蛋白酶和氧自由基損傷腎小球組織甚至造成腎小球硬化[14]。巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)是一個(gè)很強(qiáng)的致炎細(xì)胞因子，也是形成炎癥和免疫反應(yīng)的重要成分。IgA腎病病人尿中MIF的含量明顯高于正常對(duì)照組[15]。雖然目前還不能明確這些現(xiàn)象的原因，但現(xiàn)有的資料表明，尿中MIF的增加是IgA腎病病人具有進(jìn)行性腎損害的證據(jù)。

2.6 IgAFc受體

目前已經(jīng)明確的與IgA腎病發(fā)病有關(guān)的IgA 的受體有五種：(1)FcαR1(CD89)，疾病狀態(tài)下，IgA1可能與可溶性CD89形成復(fù)合物沉積在腎小球系膜區(qū)，引發(fā)系膜細(xì)胞炎癥反應(yīng)[16]；(2)無(wú)唾液酸糖蛋白受體(ASGP-R)，ASGP-R是體內(nèi)清除IgA的一條重要途徑[17]，這一途徑影響著IgA的沉積量；(3)多聚免疫球蛋白受體(pIgR)，分布在多種分泌性上皮細(xì)胞基底面和側(cè)面，與pIgA或IgM分子上的J鏈結(jié)合，介導(dǎo)其跨上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)和分泌。而沉積在IgA腎病基底膜上的pIgA可促進(jìn)MIF和TNF-α的合成，這兩者在IgA腎病的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用；(4)Fcα /μR主要表達(dá)在巨噬細(xì)胞和肝上皮細(xì)胞表面，是一個(gè)鈣依賴性糖蛋白受體，可以通過(guò)內(nèi)呑作用發(fā)揮清除多種致病微生物和致病性糖蛋白的作用。另外，在人類的系膜細(xì)胞發(fā)現(xiàn)了其轉(zhuǎn)錄物，并且受體受到炎癥因子如IL-1的刺激后顯著上調(diào)，提示該類受體在炎癥反應(yīng)中具有調(diào)節(jié)作用；(5)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體 (transferrin receptor,TfR /CD71)，成熟的TfR是一種跨膜糖蛋白，可選擇性地結(jié)合IgA1，是表達(dá)于B淋巴細(xì)胞系的IgA受體。IgA腎病患者的腎臟系膜細(xì)胞可以過(guò)度表達(dá)TfR，TfR可以選擇性介導(dǎo)IgA1復(fù)合物在腎臟的沉積。既往研究發(fā)現(xiàn),IgA腎病患者系膜細(xì)胞(MC)上CD89表達(dá)明顯增高。但近來(lái)Monterio RC等[18]運(yùn)用RT-PCR技術(shù),在腎小球系膜細(xì)胞上沒(méi)有檢測(cè)到FcαR1 (CD89)、ASGPR、p IgR的存在,提示IgA在系膜區(qū)的沉積可能通過(guò)其他機(jī)制或受體而實(shí)現(xiàn)的。由于目前尚無(wú)Fcα /μR的特異性單抗,因此不能驗(yàn)證系膜細(xì)胞表面是否表達(dá)Fcα /μR分子,也不能了解單抗阻斷前后的生物學(xué)效應(yīng)的變化,因而Fcα /μR在IgA腎病腎小球損傷機(jī)制中所起的作用仍需進(jìn)一步證實(shí)。近期,Moura等[19]研究發(fā)現(xiàn)TfR與單體IgA1結(jié)合能力大于pIgA1,與沉積在腎小球系膜區(qū)IgA1為pIgA1的觀點(diǎn)相駁,并且TfR廣泛表達(dá)于分裂增殖細(xì)胞中,而其他細(xì)胞并不能與IgA特異結(jié)合。何種因素使系膜細(xì)胞上的TfR可與IgA1 特異結(jié)合,目前仍不清楚。

3 展 望

IgA腎病是一個(gè)多種因素起作用的疾病,有學(xué)者認(rèn)為該病主要與免疫、骨髓、血液和腎臟四個(gè)系統(tǒng)有關(guān)。有研究表明[20]，IgA1和IgA1免疫復(fù)合物異常的糖基化對(duì)IgA1/CD71相互關(guān)系值得進(jìn)一步研究，CD71的表達(dá)可作為IgA 腎病的診斷標(biāo)志,而系膜IgA1/CD71的相互關(guān)系將為IgA腎病的病理形成和治療的研究開(kāi)拓一條新的途徑。目前該病的治療主要以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素AT1受體阻斷劑(ARB)、激素和免疫抑制劑以及中醫(yī)藥治療為主。由于IgA 腎病是中國(guó)的多發(fā)病,進(jìn)入ESRD以后,對(duì)國(guó)家和家庭造成嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。所以從細(xì)胞因子、白細(xì)胞分化抗原等各方面進(jìn)行研究,不失為一條新的研究途徑,從而為該病的治療提供新的治療方法。

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