(南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 210046)

生地黃為玄參科植物地黃(rehmanniaglutinosalibosch)的干燥塊根。性味甘、苦、涼，入心、肝、腎經(jīng)，能清熱涼血，養(yǎng)陰生津。生地黃治療糖尿病不僅歷史悠久，而且十分常用。對(duì)目前中醫(yī)治療糖尿病處方中使用藥物的統(tǒng)計(jì)也表明生地黃的使用頻率居第三位[1-2]，治療糖尿病的中成藥的組方中也大多含有生地黃。因此，生地黃被稱為中藥治療消渴病四大“圣藥” 之一[3]。

1 生地黃復(fù)方的藥理研究

韓宏妮等[4]作了以生地黃為主藥制成的消渴靈(生地黃、知母、黃芪等)治療Ⅱ型糖尿病的實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果表明：消渴靈對(duì)實(shí)驗(yàn)性高血糖大鼠有降糖作用，對(duì)降低血漿比黏度及全血比黏度均有意義。張英華等[5]報(bào)道，降糖樂(生地黃、葛根、山茱萸等)對(duì)正常大鼠血糖無(wú)明顯影響，能使四氧嘧啶性糖尿病動(dòng)物血糖明顯下降，降低模型小鼠的尿糖。中藥復(fù)方止消通脈寧[6](生地黃、生黃芪、水蛭等)可明顯降低糖尿病大鼠血糖，抑制腎臟高血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，減輕腎臟肥大及腎小球系膜基質(zhì)的擴(kuò)增。黃翠玲等[7]觀察了濟(jì)腎湯(生地黃、生黃芪、女貞子等)對(duì)糖尿病大鼠腎臟病變的影響,結(jié)果表明，濟(jì)腎湯組腎臟重量有降低趨勢(shì)，腎重/體質(zhì)量比值較糖尿病組顯著降低，提示濟(jì)腎湯可使糖尿病大鼠的腎臟肥大得到控制；尿排泄量明顯減少，提示腎小球?yàn)V過屏障通透性得以改善；血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)含量降低，表明能明顯改善糖尿病大鼠的腎功能；腎小球基底膜(GBM)厚度減少，系膜PAS陽(yáng)性染色區(qū)體密度降低，提示濟(jì)腎湯對(duì)糖尿病腎病的主要形態(tài)改變有較好的逆轉(zhuǎn)作用。

2 生地黃及其活性成分降血糖的藥理研究[8-9]

2.1 生地黃水提液 體外研究[10]表明，生地黃水提液對(duì)調(diào)節(jié)細(xì)胞葡萄糖自身平衡有顯著作用，但在鏈脲霉素(STZ)誘導(dǎo)的葡萄糖模型大鼠進(jìn)行體內(nèi)降糖研究，卻未發(fā)現(xiàn)生地黃具有提高口服葡萄糖耐量和降低空腹血糖的作用，推測(cè)生地黃對(duì)血糖的影響主要在于調(diào)節(jié)組織葡萄糖的自身平衡，而不在于控制外周血糖。又一研究[11]顯示：生地黃水提液能顯著降低鏈脲霉素(STZ)誘導(dǎo)的腎切除糖尿病(糖尿病腎病)模型大鼠反應(yīng)性葡萄糖、尿素氮、5-羥甲基糠醛和硫巴比土酸(TBA)的急劇增高，該作用在高血糖組特別顯著。未給予生地黃水提液的糖尿病腎病大鼠，組織損傷嚴(yán)重，高血糖組中給予生地黃水提液后明顯改善。降糖作用通過觀察空腹血糖、空腹胰島素、血脂的含量，胰島素抵抗、β細(xì)胞功能指數(shù)的變化，計(jì)算胰島素分泌指數(shù)，考察生地黃水提液對(duì)Ⅱ型糖尿病(2 diabetes mellitus,2-DM)大鼠胰島素原基因轉(zhuǎn)錄及翻譯水平的表達(dá)、對(duì)糖脂代謝和resistin基因表達(dá)的影響。結(jié)果表明生地黃水提液通過上調(diào)2-DM大鼠胰島素原基因mRNA和蛋白表達(dá)，改善胰島β細(xì)胞功能,以及通過抑制脂肪組織抵抗素基因的表達(dá),降低血胰島素抵抗水平、改善脂代謝紊亂，從而降低2-DM大鼠血糖[12-13]。唐雪棟等[14]研究表明生地黃提取物能減輕大鼠的蛋白尿、提高大鼠血清白蛋白水平、改善腎功能、減輕病變大鼠腎臟的組織病理變化、延緩病變腎小球的硬化。從而提示生地黃提取物在一定程度上可抑制腎纖維化。深入探討了生地黃的治療作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制—生地黃提取物能上調(diào)腎臟組織中Smad 7的蛋白表達(dá)，抑制TβRⅠ及Smad 2的表達(dá)，從而抑制TGF-β/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。

2.2 生地黃糖類 生地黃低聚糖(又稱寡糖)，生地黃具有降糖活性，對(duì)其作用機(jī)制的研究又有新發(fā)現(xiàn)。人體內(nèi)存在神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，其對(duì)機(jī)體穩(wěn)態(tài)包括糖自穩(wěn)有重要作用。研究[15]發(fā)現(xiàn)，生地黃低聚糖在使四氧嘧啶糖尿病大鼠血清胰島素升高，肝糖原含量增加的同時(shí)腸道菌群(雙歧桿菌、乳桿菌等)優(yōu)勢(shì)菌群的數(shù)量明顯增加，菌群失調(diào)有所改善。說明生地黃低聚糖降血糖機(jī)制之一可能是通過調(diào)節(jié)機(jī)體微生態(tài)平衡來(lái)實(shí)現(xiàn)。另外，生地黃低聚糖對(duì)HepG2胰島素抵抗具有明顯的改善作用，其機(jī)制可能與激活PPAR-α、調(diào)節(jié)HepG2內(nèi)胰島素受體及GLUT 2mRNA的表達(dá)有關(guān)[16-17]。生地黃低聚糖除了對(duì)非妊娠期的糖尿病有降糖效果外，還可降低四氧嘧啶誘發(fā)的妊娠糖尿病模型大鼠的空腹血糖，增加血漿胰島素水平，改善胰島素釋放[18]。張汝學(xué)等[19-20]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)：生地黃中所含的生地黃低聚糖可明顯降低四氧嘧啶糖尿病大鼠高血糖水平，增加肝糖元含量，減低肝葡萄糖-6-磷酸酶活性。生地黃低聚糖對(duì)正常大鼠血糖無(wú)明顯影響，但可部分預(yù)防葡萄糖及腎上腺素引起的高血糖癥。切除腎上腺后，生地黃低聚糖對(duì)葡萄糖性高血糖的預(yù)防作用消失。表明生地黃低聚糖不僅可以調(diào)節(jié)實(shí)驗(yàn)性糖尿病的糖代謝紊亂，也可調(diào)節(jié)生理性高血糖狀態(tài)。用生地黃寡糖給老年大鼠灌胃2個(gè)月，可見脾細(xì)胞增殖活性提高，胰島素水平及肝糖原含量有下降趨勢(shì)，提示其對(duì)老年大鼠的糖代謝有改善作用。

2.3 生地黃多糖 張汝學(xué)等[21]報(bào)道，生地黃多糖50，100，200，400 mg/kg 1次給藥或連續(xù)給藥6 d，對(duì)正常大鼠血糖均無(wú)明顯影響。但100 mg/kg ip 15 d，對(duì)四氧嘧啶糖尿病大鼠可明顯降低血糖值，增加肝糖元含量，減低肝葡萄糖-6-磷酸酶活性；100 mg/kg 3～6 d ip大鼠，可使葡萄糖或腎上腺素性高血糖大鼠血糖值部分下降，加速回到正常水平。然而對(duì)腎上腺切除大鼠葡萄糖性高血糖的正?；^程無(wú)明顯影響，但高血糖峰值與腎上腺切除組比較，升高更為顯著(P<0.05)。表明生地黃多糖對(duì)血糖值升高動(dòng)物的降糖活性是一致的，其降血糖作用與腎上腺功能密切相關(guān)。

2.4 生地黃苷類 梓醇是生地黃中指標(biāo)性成分，也是環(huán)烯醚萜苷類的主要組成部分。環(huán)烯醚萜苷類物質(zhì)的藥理作用研究以梓醇為代表。研究發(fā)現(xiàn)，梓醇經(jīng)由尾靜脈注射到鏈脲霉素(STZ)誘導(dǎo)的胰島素依賴型糖尿病(IDDM)大白鼠，可產(chǎn)生劑量依賴性的降血糖作用。在體外實(shí)驗(yàn)方面，梓醇會(huì)以劑量相關(guān)的方式來(lái)促進(jìn)2-脫氧葡萄糖(2-DG)進(jìn)入到骨骼肌內(nèi)。梓醇可以增加正常老鼠對(duì)葡萄糖的利用率，也能顯著刺激STZ糖尿病老鼠的肝糖合成。趙素容等[22]報(bào)道梓醇能明顯降低四氧嘧啶致糖尿病小鼠的高血糖水平、改善糖耐量、提高血清HDL-C含量、降低血清TC和TG水平，提示梓醇能全面調(diào)節(jié)糖尿病小鼠的糖脂代謝，對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥具有一定的治療和預(yù)防作用。因此梓醇可能是一類新結(jié)構(gòu)類型的降血糖天然成分。早在1971年，日本學(xué)者就以降血糖為指標(biāo)對(duì)地黃的活性成分進(jìn)行篩選，研究發(fā)現(xiàn)梓醇為其主要成分，并給小鼠腹腔注射此活性成分100 mg/kg，8 h后可使血糖下降62.4%。

3 小結(jié)

運(yùn)用中醫(yī)中藥治療糖尿病，改善癥狀，防治其并發(fā)癥，已顯示出較大優(yōu)勢(shì)。與西藥相比，具有以下特點(diǎn)：1)毒副作用?。?)一種中藥中同時(shí)存在多種成分，在降血糖的同時(shí)，以其他多種途徑，從整體上改善糖尿病患者的各種癥狀；3)作用溫和、持久。選擇有效中藥，迅速降血糖、消尿糖，且效果較為持久，已成為中醫(yī)消渴病科研的目標(biāo)。

我國(guó)應(yīng)用生地黃治療糖尿病已有數(shù)千年的歷史，它的傳統(tǒng)療效已經(jīng)得到了證明和驗(yàn)證，隨著近年來(lái)對(duì)生地黃藥效作用的廣泛關(guān)注和研究，在生地黃降糖的有效成分、有效部位和藥理作用研究等方面取得了較大的進(jìn)展；廣大研究人員應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)藥研究手段，使生地黃治療糖尿病及其并發(fā)癥的機(jī)理越來(lái)越清晰。今后可以利用其豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)優(yōu)勢(shì)，在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的新成果，對(duì)生地黃進(jìn)行更深入研究，尤其是在治療糖尿病及其并發(fā)癥方面更具有研究?jī)r(jià)值。

[1]吳童,任一心.糖尿病中醫(yī)處方統(tǒng)計(jì)分析[J].中醫(yī)藥學(xué)報(bào)2002,30(6):47.

[2]李晉宏.52首治療糖尿病的中藥復(fù)方用藥規(guī)律研究[J].長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2008,24(2):176-177.

[3]王艷蕊,程劍,趙志剛.中國(guó)對(duì)糖尿病的理解和治療的歷史變遷[J].河南診斷與治療雜志,2002(1):20-22.

[4]韓宏妮,段英春,侯毅敏,等.消渴靈治療Ⅱ型糖尿病的臨床觀察和實(shí)驗(yàn)研究[J].新中醫(yī),1994,26(l):26.

[5]張英華,嚴(yán)述常,金亞宏,等.中藥復(fù)方降糖樂治療糖尿病的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,1997,3(5):11.

[6]王耀獻(xiàn),原愛紅,黃哲,等.止消通脈寧對(duì)實(shí)驗(yàn)性糖尿病大鼠腎臟病變治療作用的研究[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,1999,5(3):30-32.

[7]黃翠玲,趙麗艷.濟(jì)腎湯對(duì)糖尿病大鼠腎臟病變的影響[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,1997,17(11):676-678.

[8]鄭占虎,董澤宏,佘靖,等.中藥現(xiàn)代研究與應(yīng)用[M].北京:學(xué)苑出版社,1997:198.

[9]邊寶林,王宏潔,倪幕云.地黃及其炮制品中總糖及幾種主要糖的含量測(cè)定[J].中國(guó)中藥雜志,1995,20(8):469-471.

[10]Chan C M,Chan Y W,Lau C H,et al.Influence of an anti-diabetic foot ulcer formula and its component herbs on tissue and systemic glucose homeostasis[J].J Ethnophannacol,2006,109(l):10-20.

[11]Yokozawa T,Kim H Y,Yamabe N.Amelioration of diabetic nephropathy by dried Rehmanniae Radix(D) I Huang:extract[J].Am J Chin Med,2004,32(6):829-839.

[12]孟慶宇,呂秀芳,金秀東.地黃水提液對(duì)Ⅱ型糖尿病大鼠proinsulin基因表達(dá)的影響[J].中藥材,2008,31(3):397-399.

[13]呂秀芳,孟慶宇,郭新民.地黃水提液對(duì)Ⅱ型糖尿病大鼠胰島素抵抗及resistin基因mRNA和蛋白表達(dá)的影響[J].中國(guó)中藥雜志,2007,32(20):2182-2184.

[14]唐雪棟,林瑞霞,楊青,等.地黃提取物對(duì)Smads信號(hào)通路影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2008,9(8):684-686.

[15]王曉莉,張汝學(xué),賈正平.地黃寡糖灌胃對(duì)糖尿病大鼠的降糖作用及對(duì)腸道菌群的影響[J].西北國(guó)防醫(yī)學(xué)雜志,2003,24(2):121-123.

[16]張汝學(xué),賈正平,李茂星,等.地黃寡糖改善HepG2細(xì)胞胰島素抵抗的分子機(jī)制研究[J].中草藥,2008,39(8):1184-1187.

[17]郭麗民,張汝學(xué),賈正平,等.地黃寡糖對(duì)HepG2胞細(xì)增殖及胰島素抵抗的作用[J].中國(guó)中藥雜志,2007,32(13):1328-1332.

[18]王曉莉,李妍芹,蘇志紅,等.地黃寡糖對(duì)妊娠期糖尿病大鼠血糖和胰島素水平的影響[J].西北國(guó)防醫(yī)學(xué)雜志,2007,28(3):204-206.

[19]張汝學(xué).地黃低聚糖對(duì)實(shí)驗(yàn)性糖尿病與高血糖大鼠糖代謝的調(diào)節(jié)作用[J].中藥藥理與臨床,1996,12(l):14-16.

[20]張汝學(xué),賈正平,謝景文,等.老年大鼠糖代謝變化及地黃寡糖對(duì)其的改善作用[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2002,22(9):408-409.

[21]張汝學(xué),顧國(guó)民,張永祥,等.地黃低聚糖對(duì)實(shí)驗(yàn)性糖尿病與高血糖代謝大鼠糖代謝的調(diào)節(jié)作用[J].中藥藥理與臨床,1996,(1):14-17.

[22]趙素容,盧兗偉,陳金龍,等.地黃梓醇降糖作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥,2009,20(1):171-172.