李 磊

所謂轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)(translational medicine)，是指將基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)的新理論和新技術(shù)向臨床實(shí)踐中的轉(zhuǎn)化應(yīng)用，而所謂的新理論和新技術(shù)并非憑空想象，而是來(lái)源于臨床實(shí)踐活動(dòng)中一些未知的現(xiàn)象和存在的問(wèn)題，通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究，綜合歸納，從而推導(dǎo)出來(lái)的對(duì)疾病臨床治療具有指導(dǎo)意義的理論和方法，并在臨床實(shí)踐中進(jìn)行驗(yàn)證的過(guò)程。從疾病的命名，分類(lèi)，以及相關(guān)致病機(jī)制和各項(xiàng)治療措施不斷發(fā)展的歷史沿革看，樸素的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)思想貫穿了整個(gè)臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程。在當(dāng)前，隨著診斷技術(shù)和治療手段的日益更新，人類(lèi)對(duì)疾病的本質(zhì)有了更深入的認(rèn)識(shí)，從而也進(jìn)一步推動(dòng)了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的不斷深入。筆者以膿毒癥概念的變遷及其發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展，淺談對(duì)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的管陋之見(jiàn)。

“Sepsis”，目前中文多譯為膿毒癥。其最原始的稱(chēng)謂來(lái)自2700年前的荷馬史詩(shī)中，隨后由希臘學(xué)者Hippocrates用于描述戰(zhàn)爭(zhēng)中發(fā)生感染的傷員。sepsis來(lái)源于希臘單詞“sipsi”，意思為“make rotten”(變腐)，強(qiáng)調(diào)的是因各種損傷后導(dǎo)致血液的腐敗。直到19世紀(jì)后葉巴斯德發(fā)現(xiàn)細(xì)菌，人們才認(rèn)識(shí)到，導(dǎo)致血液“腐敗”的病因是致病微生物。1914年Schottmueller將“微生物從人體的門(mén)戶(hù)侵入血液引起疾病征象的狀態(tài)”稱(chēng)之為septicemia，也即是中文的“敗血癥”。無(wú)論是原始的“sepsis”或是“septicemia”，都是指細(xì)菌進(jìn)入體內(nèi)產(chǎn)生毒素，引起發(fā)熱為代表的臨床表現(xiàn)。從中文字面上看，敗血癥，也是指血液發(fā)生了“敗壞”，為進(jìn)一步明確，人們又提出了“菌血癥”的概念，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)在血液中檢測(cè)到了細(xì)菌(相應(yīng)病毒血癥、寄生蟲(chóng)血癥、真菌血癥等與此類(lèi)同)。上述這些概念，強(qiáng)調(diào)的是病原微生物對(duì)機(jī)體的侵襲造成的感染征象，而忽略了機(jī)體對(duì)入侵病原體的反應(yīng)。直到20世紀(jì)90年代，隨著對(duì)炎癥和炎癥介質(zhì)的深入研究，人們逐漸認(rèn)識(shí)到，sepsis的發(fā)生發(fā)展并非只依賴(lài)于細(xì)菌和細(xì)菌毒素，大量炎癥介質(zhì)的釋放，同樣可以造成類(lèi)似病原微生物感染的臨床表現(xiàn)。為此，1991年8月在芝加哥召開(kāi)的美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACCP)和危重病學(xué)會(huì)(SCCM)聯(lián)席會(huì)，首次提出“全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)”的概念，認(rèn)為 SIRS 應(yīng)包括由感染導(dǎo)致的膿毒癥，和非感染因素導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)綜合征兩部分。相應(yīng)，敗血癥、菌血癥等概念由于不能很好地詮釋機(jī)體在遭受病原微生物感染時(shí)的病理生理狀態(tài)，也到了該摒棄的時(shí)候。

SIRS概念提出的意義在于首次明確的指出，由感染或非感染因素(包括嚴(yán)重創(chuàng)傷、無(wú)菌性胰腺炎等)導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)才是導(dǎo)致患者病情危重及死亡的真正原因。雖然炎癥概念的提出已有千年的歷史，但是明確宿主對(duì)致病因素的反應(yīng)是導(dǎo)致疾病發(fā)生發(fā)展的主要原因，這無(wú)疑對(duì)指導(dǎo)臨床治療具有十分重要的意義。隨后在2000年德國(guó)慕尼黑召開(kāi)的第五屆國(guó)際免疫炎癥休克大會(huì)上，代償性抗炎反應(yīng)綜合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)，混合型炎癥反應(yīng)綜合征(mixed antiinflammatory response syndrome，MARS)等概念相繼提出，進(jìn)一步拓展了人們對(duì)炎癥和炎癥反應(yīng)的認(rèn)識(shí)和理解。創(chuàng)傷也被認(rèn)為是一種炎癥性疾病。

近年來(lái)，人們逐漸認(rèn)識(shí)到，創(chuàng)傷膿毒癥時(shí)，機(jī)體處于一種免疫功能紊亂狀態(tài)，在過(guò)度炎癥反應(yīng)的同時(shí)，機(jī)體免疫防御功能處于明顯的受抑狀態(tài)［1］。因此，針對(duì)膿毒癥的治療，不僅需要抗炎，同時(shí)還需要提高機(jī)體免疫防御功能，因此利用烏司他丁抑制過(guò)度炎癥反應(yīng)，同時(shí)結(jié)合α-胸腺肽提高機(jī)體的免疫防御功能和抗原提呈功能，使得膿毒癥患者預(yù)后得到有效改善。最近研究證實(shí)，由于創(chuàng)傷膿毒癥狀態(tài)下，機(jī)體胸腺功能進(jìn)行性衰竭，因此輔以leptin治療可收到較好的療效［2］。

顯然，膿毒癥概念的提出，使人們認(rèn)識(shí)到血液中存在著有害物質(zhì);巴斯德發(fā)現(xiàn)細(xì)菌并創(chuàng)立的巴斯消毒法，大大降低了外科感染發(fā)生率，促進(jìn)了現(xiàn)代外科學(xué)的進(jìn)步;敗血癥、菌血癥概念的提出，推動(dòng)了抗感染技術(shù)和抗生素的發(fā)展;而SIRS和sepsis新概念的定義，使人們對(duì)感染的關(guān)注點(diǎn)轉(zhuǎn)移到宿主對(duì)病原微生物反應(yīng)造成的炎癥性損害上，從而使危重病人的監(jiān)護(hù)治療取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。

隨著對(duì)膿毒癥和SIRS的深入了解，使我們對(duì)感染的概念有進(jìn)一步的理解。但人們一直感到困惑的一個(gè)問(wèn)題是，機(jī)體所面對(duì)的外部世界非常復(fù)雜，病原微生物的種類(lèi)繁多，且每一種病菌又存在眾多的血清類(lèi)型，機(jī)體怎樣對(duì)這些微生物進(jìn)行識(shí)別，識(shí)別的機(jī)制又是怎樣。

Medzhitov和Janeway1998年提出在哺乳類(lèi)動(dòng)物天然免疫系統(tǒng)存在 toll樣受體(toll-like receptor，TLRs)，可識(shí)別從病毒、細(xì)菌直到寄生蟲(chóng)等病原體保守的病原相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular pattern，PAMP)，而其相應(yīng)的受體則是存在于天然免疫細(xì)胞上的模式識(shí)別受體(patternrecognitionreceptor，PRR)。TLRs是廣泛存在于天然免疫細(xì)胞膜上的最具代表性的PRR，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)其識(shí)別的配體分別為:來(lái)自革蘭陰性菌內(nèi)毒素的脂多糖(LPS，TLR4配體);細(xì)菌脂蛋白、脂磷壁酸、酵母多糖(TLR1、TLR2、TLR6配體);細(xì)菌鞭毛蛋白(TLR5配體);弓形蟲(chóng)profilin樣分子(TLR11配體);細(xì)菌DNA非甲基化的CpG基序(TLR9配體)，病毒雙鏈RNA(TLR3配體)，病毒單鏈RNA(TLR7和TLR8配體)等。

新近研究發(fā)現(xiàn)［3］，PRR 不僅可識(shí)別 PAMP，更重要的是識(shí)別各種可對(duì)機(jī)體造成損害的“危險(xiǎn)信號(hào)”，也即是Matzinger等所提出“危險(xiǎn)相關(guān)分子模式”(danger-associated molecular pattern，DAMPs)的概念。當(dāng)機(jī)體受到創(chuàng)傷、感染，以及其它危險(xiǎn)因素刺激時(shí)，由于組織的損傷以及細(xì)胞的裂解，藏匿于機(jī)體細(xì)胞內(nèi)的這些危險(xiǎn)信號(hào)可被釋放，并由相應(yīng)的PRR識(shí)別。PRR不僅存在于天然免疫細(xì)胞的膜上，在細(xì)胞質(zhì)中，同樣存在類(lèi)似于TLRs的模式識(shí)別受體，被稱(chēng)為 NLRs(NOD-like receptor，或 nucleotide-binding domainleucine-rich repeat containing)。NLRs的功能也與TLRs類(lèi)似，當(dāng)受到刺激后NLR同樣可以通過(guò)激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated proteinkinase，MAPK)，活化核轉(zhuǎn)錄因子 NF-κB，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，但更為重要的是，NLRs可通過(guò)對(duì)炎癥復(fù)合體(inflammasome)的激活，誘導(dǎo)半胱氨酸蛋白酶(caspase)的活化，促進(jìn)IL-1、IL-18和IL-33前體的剪切成熟，從而引發(fā)炎癥介質(zhì)的級(jí)聯(lián)釋放，參與膿毒性損害的發(fā)生和發(fā)展［4］。特別值得關(guān)注的是，通常誘導(dǎo)TLRs活化的配體多為存在于細(xì)胞外的細(xì)菌、病毒等病原體的保守基序，而NLRs不僅可識(shí)別細(xì)胞內(nèi)與機(jī)體細(xì)胞共棲共生的病菌，如結(jié)核桿菌、李斯特菌、軍團(tuán)菌等，還可識(shí)別因感染、損傷、低氧、應(yīng)激等引起的多種細(xì)胞產(chǎn)物，如熱休克蛋白、染色質(zhì)及核酸裂解片段、纖維連結(jié)蛋白、層黏蛋白、纖維蛋白原、尿酸結(jié)晶、高遷移率蛋白族1(HMGB1)等，甚至過(guò)量的ATP刺激，以及鉀離子外流形成的細(xì)胞內(nèi)低鉀狀態(tài)均可被 NLRs識(shí)別［5］。

上述研究進(jìn)展提示，在創(chuàng)傷誘發(fā)的SIRS和膿毒癥過(guò)程中，病理生理過(guò)程極為復(fù)雜，更需要我們抽絲剝繭，去偽存真，深入研究。然而，無(wú)需諱言的是，醫(yī)學(xué)科學(xué)與人文科學(xué)一樣，同樣存在終極必反，否極泰來(lái)的自然法則。醫(yī)學(xué)領(lǐng)域分支日益增多，雖然能為我們對(duì)疾病的理解有了更深入的認(rèn)識(shí)，但隨之而來(lái)的是對(duì)系統(tǒng)和整體的忽略，標(biāo)本不能兼顧、顧此失彼而加重對(duì)傷病員損害的病例逐年增多。疾病的發(fā)生是人體這個(gè)大系統(tǒng)面對(duì)體內(nèi)外各種壓力與刺激下的平衡失調(diào)，近年來(lái)注重系統(tǒng)、注重整體治療的呼聲日益升高。有害模式識(shí)別理論、損害控制理論，個(gè)性化治療理論，以及基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、炎癥組學(xué)及醫(yī)學(xué)社會(huì)心理學(xué)等概念的誕生就是其中的典型代表［6］。

當(dāng)今世界，創(chuàng)新(innovation)，學(xué)科交叉(interdisciplinarity)，和整合(integration)是未來(lái)科學(xué)發(fā)展的“三I”大趨勢(shì)?，F(xiàn)代外科學(xué)已進(jìn)入四R時(shí)代［去除病原(resection)，修復(fù)組織(reconstruction)，替代治療(replacement)，再生醫(yī)學(xué)(regeneration)］。與之相應(yīng)的信息化、顯微化、個(gè)體化，以及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)已成為當(dāng)今外科學(xué)領(lǐng)域最具代表性的“四化”特征。

臨床醫(yī)學(xué)是一個(gè)以經(jīng)驗(yàn)性為主的學(xué)科，如何借鑒當(dāng)今眾多的理論知識(shí)和架構(gòu)，去指導(dǎo)臨床救治是當(dāng)前面臨的主要問(wèn)題，因而轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)近年來(lái)備受關(guān)注［7］。從膿毒癥概念及含義的變遷可以看出，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的思想已貫穿始終，如何更有效地從病床旁(bedside)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，置于試驗(yàn)臺(tái)上(bench)研究，再返回病床旁(bedside)實(shí)踐驗(yàn)證成為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)最核心的問(wèn)題。

從Hipporates將Sepsis應(yīng)用于臨床到巴斯德發(fā)現(xiàn)病原菌，人類(lèi)走過(guò)了千年的歷史;從敗血癥、菌血癥概念的提出到SIRS概念的誕生，花費(fèi)了近百年，但從病原相關(guān)分子模式到危險(xiǎn)刺激信號(hào)系統(tǒng)的建立僅用了10年，表明當(dāng)今日新月異的科學(xué)技術(shù)對(duì)醫(yī)學(xué)科學(xué)的理論與實(shí)踐具有強(qiáng)大的推動(dòng)作用，樸素的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)思想也需適應(yīng)當(dāng)前科學(xué)發(fā)展的現(xiàn)狀，發(fā)揮其前所未有的作用。

筆者以為當(dāng)前轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的運(yùn)行模式應(yīng)該為:在組織機(jī)構(gòu)上，應(yīng)建立集醫(yī)療、科研、教學(xué)為一體的緊密性醫(yī)療單元，貌合神離的松散組織于事無(wú)補(bǔ)。在組織形式上，應(yīng)建立規(guī)范化、制度化的雙向?qū)W術(shù)交流制度，促使科研人員主動(dòng)參與臨床危重、疑難病例的討論，鞭策臨床學(xué)家積極介入基礎(chǔ)研究項(xiàng)目;在學(xué)術(shù)思想上，科研人員應(yīng)面向臨床尋找科研課題，臨床工作者應(yīng)將臨床實(shí)踐中面臨的問(wèn)題主動(dòng)與科研人員交流;在項(xiàng)目管理上，應(yīng)積極鼓勵(lì)和大力扶持針對(duì)臨床實(shí)踐中存在或發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題所設(shè)置的研究課題;在項(xiàng)目實(shí)施上，應(yīng)由臨床人員和科研人員共同參與完成;在成果共享上，應(yīng)樹(shù)立一切以病人為中心的意識(shí)，提倡科研人員和臨床人員互為主配角意識(shí)。相信隨著膿毒癥發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，臨床學(xué)家與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)家之間建立良好的3B運(yùn)行模式(bedside-bench-bedside model)，無(wú)疑是徹底改善膿毒癥最有效的發(fā)展策略。

［1］ WynnJ，Cornell TT，Hector R，et al．The host response to sepsis and developmental impact［J］．Pediatrics，2010，125(5):1031-1041．

［2］ Tsch?p J，Dattilo JR，Prakash PS，et al．The leptinsystem:a potential target for sepsis induced immune suppression［J］．Endocr Metab Immune Disord Drug Targets，2010，10(4):336-347．

［3］ Joao HF，Pedra J，Casse SL，et al．Sensing pathogens and danger signals by the inflammasome［J］．Curr OpinImmunol，2009，21(1):10-16．

［4］ MartinonF，Mayor A，Tschopp J．The inflammasomes Guardians of the body［J］．Annual Review of Immunology，2009，27:229-265．

［5］ Ting JP，Lovering RC，Alnemri ES，et al．The NLR gene family:a standard nomenclature［J］．Immunity，2008，28(3):285-287．

［6］李磊，王正國(guó)．炎癥組學(xué)-應(yīng)運(yùn)而生的新概念［J］．中華創(chuàng)傷雜志，2010，26(1):3-5．

［7］ Proudfoot AG，McAuley DF，Hind M，et al．Translational research:what does it mean，what has it delivered and what might it deliver［J］．Curr OpinCrit Care，2011，Epub ahead of print．