董 超,徐正豐 (長(zhǎng)江大學(xué)荊州臨床醫(yī)學(xué)院荊州市中心醫(yī)院乳腺科,湖北荊州434020)

乳腺癌是人類常見的一種惡性腫瘤,發(fā)病率占全身各種惡性腫瘤的7%～10%。各國(guó)因地理環(huán)境、生活習(xí)慣的不同,乳腺癌的發(fā)病率有很大差異。在北美、西歐等發(fā)達(dá)國(guó)家,女性乳腺癌的發(fā)病率居女性惡性腫瘤發(fā)病率的首位。21世紀(jì)以來,乳腺癌的發(fā)病率在全世界各國(guó)均呈上升趨勢(shì),每年約以2%的速度遞增,全世界每年約有120萬(wàn)婦女發(fā)生乳腺癌,有50萬(wàn)婦女死于乳腺癌。因此,做好乳腺癌的預(yù)防工作刻不容緩?，F(xiàn)僅就乳腺癌三級(jí)預(yù)防的研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)要綜述。

1 乳腺癌的一級(jí)預(yù)防

乳腺癌的一級(jí)預(yù)防即病因?qū)W預(yù)防,是指對(duì)一般人群消除或降低致癌因素,促進(jìn)健康,防患于未然的預(yù)防措施。

1.1 易感基因

乳腺癌已被證明是可以遺傳的腫瘤,具有一定的家族遺傳傾向。遺傳傾向乳腺癌的發(fā)生則主要由遺傳易感基因所構(gòu)成的遺傳背景決定。BRCA1和BRCA2基因是已經(jīng)證實(shí)的乳腺癌遺傳易感基因,與遺傳性乳腺癌密切相關(guān)[1]。CYP19基因編碼的芳香化酶是雌激素生物合成的必需功能酶,其作為乳腺癌雌激素來源的功能酶。研究表明,CYP19多態(tài)性與乳腺癌易感性密切相關(guān)[2]。薈萃分析表明,維生素D受體基因Fok1能夠多態(tài)性上調(diào)乳腺癌易感性,尤其是歐洲人群[3]。GADD45A基因多態(tài)性與散發(fā)性乳腺癌易感性有關(guān)[4]。由德國(guó)12所大學(xué)研究人員參加的德國(guó)家族性乳腺癌和卵巢癌研究組織對(duì)1100個(gè)有家族病史的家庭進(jìn)行了基因組相關(guān)性研究,發(fā)現(xiàn)可導(dǎo)致乳腺癌和卵巢癌的新易感基因—RAD51C基因[5]。

1.2 化學(xué)藥物預(yù)防

1.2.1 選擇性雌激素受體調(diào)控劑 (SERM) ①三苯乙烯類:該類化合物以他莫昔芬為代表?；诖笠?guī)模隨機(jī)臨床研究結(jié)果,2000年美國(guó)FDA批準(zhǔn)三苯氧胺 (Tamoxifen,TAM)作為乳腺癌化學(xué)預(yù)防用藥。2005年11月NSABP的研究人員報(bào)道了BCPT的最新結(jié)果,經(jīng)過7年的追蹤隨訪,接受TAM的婦女乳腺癌的發(fā)生率相對(duì)恒定,且停藥2年內(nèi)其發(fā)生率也不會(huì)發(fā)生改變[6]。這一類化合物還有托瑞米芬、艾多昔芬、米普昔芬和屈洛昔芬等,它們與他莫昔芬的作用相似。②苯并噻吩類:該類化合物以雷洛昔芬為代表,是第二代SERM。雷洛昔芬對(duì)雌激素作用的組織有選擇性的激動(dòng)或拮抗活性。它是一種對(duì)骨骼和部分對(duì)膽固醇代謝的激動(dòng)劑,但對(duì)下丘腦、子宮和乳腺組織無作用。雷洛昔芬、阿佐昔芬、拉索昔芬等新一代的SERM將來可能在乳腺癌的藥物預(yù)防上占主導(dǎo)地位[7]。

1.2.2 芳香化酶抑制劑 芳香化酶可以催化雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化,在雌激素生物合成中起最終的限速催化作用。芳香化酶抑制劑主要通過抑制或滅活芳香化酶,切斷雌激素的生物合成,從而阻斷雌激素對(duì)乳腺癌的細(xì)胞增殖作用以預(yù)防乳腺癌的發(fā)生。目前以第3代芳香化酶抑制劑對(duì)酶的選擇性強(qiáng)、降低雌激素水平明顯、療效顯著、生物利用度高、不良反應(yīng)小、患者耐受性和依從性好。代表藥物有:來曲唑、阿那曲唑和依西美坦。

1.2.3 COX-2抑制劑 乳腺癌的發(fā)生與COX-2上調(diào)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期服用吲哚美辛的婦女乳腺癌發(fā)病率明顯低于相同年齡對(duì)照組[8]。

1.2.4 維生素類 維生素D及維生素D類似物有抗腫瘤作用,它能抑制腫瘤細(xì)胞增殖,促進(jìn)其調(diào)亡,以及抑制血管生成[9]。研究表明高水平的維生素D的攝入能夠顯著降低女性患有乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[10]。攝入充足的維生素E和維生素B同樣能夠預(yù)防乳腺癌的發(fā)生[11]。

1.3 合理飲食

流行病學(xué)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料表明高脂飲食與乳腺癌的發(fā)病有關(guān)。Martin等[12]研究表明,脂肪及碳水化合物攝取量與雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌的發(fā)生有關(guān)。超重、肥胖增加了女性乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)[13]。目前認(rèn)為這種聯(lián)系機(jī)制與游離雌激素水平有關(guān)。多吃新鮮蔬菜、水果能夠降低乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。大量研究表面吸煙、飲酒均會(huì)增加乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。因此要使飲食結(jié)構(gòu)合理化,養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣。

1.4 乳腺癌家族史或乳腺疾病史

乳腺癌患者的一級(jí)親屬與普通人群相比,患乳腺癌的危險(xiǎn)性增加2～3倍。發(fā)病年齡越輕,親屬中患乳腺癌的危險(xiǎn)性越大。有資料表明,一側(cè)患乳腺癌,另一側(cè)患乳腺癌的危險(xiǎn)性增加5倍以上。乳腺纖維腺瘤與乳腺癌的發(fā)生無關(guān),乳腺囊性增生癥患者發(fā)生乳腺癌的危險(xiǎn)性增加2～3倍,尤其是導(dǎo)管上皮非典型增生患者,其與乳腺癌的發(fā)生密切相關(guān)。

1.5 月經(jīng)與婚育狀況

月經(jīng)初潮早,絕經(jīng)晚,體內(nèi)雌激素負(fù)荷增加,增加了患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。一般認(rèn)為,月經(jīng)初潮年齡≤12歲,絕經(jīng)年齡≥50歲,行經(jīng)時(shí)間長(zhǎng);初產(chǎn)年齡＞35歲,未生育或雖生育但未哺乳者,發(fā)生乳腺癌的相對(duì)危險(xiǎn)性增加。此外,人工流產(chǎn)也是乳腺癌的易感因素。

1.6 內(nèi)、外源性激素

在絕經(jīng)后乳腺癌婦女的血清中檢測(cè)內(nèi)源性雌激素水平較正常平均值高15%,可見內(nèi)源性雌激素與絕經(jīng)后乳腺癌的發(fā)生有關(guān)。長(zhǎng)期口服避孕藥及類雌激素藥物等外源性激素,能夠?qū)е聝?nèi)分泌紊亂,增加患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。

此外,環(huán)境因素如殺蟲劑 (有機(jī)氯農(nóng)藥)、苯并芘、電離輻射等均亦增加患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。

2 乳腺癌的二級(jí)預(yù)防

乳腺癌的二級(jí)預(yù)防即發(fā)病學(xué)預(yù)防,是指對(duì)特定高風(fēng)險(xiǎn)人群篩檢癌前病變或早期腫瘤病例,從而進(jìn)行早期發(fā)現(xiàn)、早期預(yù)防和早期治療。

2.1 自我檢查

乳腺癌的自我檢查一般在月經(jīng)退潮后1周為宜,包括鏡前視診及觸診。站于鏡前,脫去外衣,雙手叉腰,觀察雙側(cè)乳房大小是否對(duì)稱,乳頭是否等高、有無內(nèi)陷及溢液及糜爛,乳房皮膚有無紅腫、糜爛、桔皮征、酒窩征?？善脚P于床上,墊高肩部,按照乳房外上、外下、內(nèi)上、內(nèi)下、乳頭、乳暈及腋窩的順序,用對(duì)側(cè)指腹輕壓乳房觸診。若發(fā)現(xiàn)乳腺癌的早期信號(hào)如無痛性腫塊、乳頭血性溢液、乳頭脫屑糜爛、桔皮征及酒窩征、腋窩淋巴結(jié)腫大等,應(yīng)及時(shí)到醫(yī)院進(jìn)行臨床檢查。經(jīng)常做乳腺自我檢查的婦女發(fā)現(xiàn)的乳腺癌病期常較早,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少。該方法簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、無創(chuàng),應(yīng)大力推廣用于乳腺癌的普查。

2.2 臨床體格檢查

35歲以上女性,建議每6～12月到醫(yī)院經(jīng)乳腺?？漆t(yī)師或有經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)師進(jìn)行臨床視診和觸診,多能發(fā)現(xiàn)前述乳腺癌的早期信號(hào),對(duì)乳腺癌作出初步診斷。

2.3 物理學(xué)檢查

2.3.1 近紅外線掃描 通過腫塊的灰階度與周圍正常腺體、乳暈、乳頭區(qū)對(duì)照;乳房?jī)?nèi)血管影的走形、分布和數(shù)量;可疑病灶區(qū)與血管影間的關(guān)系三方面來進(jìn)行診斷。灰階度越低、血管增多、增粗、彎曲、中斷等都是惡性腫瘤的表現(xiàn)。此項(xiàng)檢查安全、簡(jiǎn)便、快速、無創(chuàng)傷、對(duì)人體無害、可重復(fù)性,非常適用于開展婦女乳腺癌的普查工作,對(duì)早期乳腺癌的檢出有獨(dú)到之處,是一種有價(jià)值的乳腺疾病診斷途徑。近紅外光常能發(fā)現(xiàn)臨床不易查出的、直徑在1cm以下的早期癌。據(jù)統(tǒng)計(jì),對(duì)乳腺癌的診斷率在77%～93%。

2.3.2 超聲 隨著超聲技術(shù)的飛躍發(fā)展,超聲檢查已廣泛用于乳腺癌的診斷與鑒別診斷,對(duì)于乳腺腫塊的囊、實(shí)性的鑒別,超聲檢查具有其他檢查不可取代的優(yōu)勢(shì)。乳腺癌腫塊在超聲上多表現(xiàn)為形態(tài)不規(guī)則,呈蟹足狀,邊界不清,無包膜,邊緣回聲增強(qiáng),內(nèi)部回聲不均質(zhì),后方回聲衰減的低回聲光團(tuán)。彩色多普勒血流顯像能夠顯示乳腺低回聲光團(tuán)的血流信號(hào)強(qiáng)弱,對(duì)鑒別乳腺良、惡性腫瘤具有很大價(jià)值。

2.3.3 X線檢查 干板攝影術(shù)投射范圍廣,其獨(dú)特的邊緣效應(yīng)使圖像分辨率高,偽影少,更清晰,但其投射劑量大、操作復(fù)雜。鉬靶攝影術(shù)投射劑量小,操作簡(jiǎn)便,圖像分辨率和清晰度高,極大的提高了早期乳腺癌的診斷率。乳腺癌的鉬靶X線表現(xiàn)如下:①直接征象:腫塊影、鈣化,多表現(xiàn)為小于臨床的高密度腫塊,有毛刺,細(xì)小沙礫樣鈣化。②間接征象:惡性透明暈、乳頭內(nèi)陷、血管異常、導(dǎo)管中斷、慧尾征、厚皮征等。2010年版NCCN指南推薦≥40歲的婦女每年進(jìn)行乳腺X線攝像,其對(duì)乳腺癌診斷的總靈敏度為75%。

2.3.4 CT與MRI CT檢查對(duì)乳腺癌的診斷有一定的臨床意義。多層螺旋CT檢查乳腺癌最直接征象是腫塊影,多為形態(tài)不規(guī)則、密度不均勻腫塊,同時(shí)伴有毛刺征、鈣化灶、皮膚增厚等征象,臨床較少用于乳腺癌的診斷。MRI掃描能清楚的顯示腫塊、結(jié)節(jié)的分葉、毛刺、瘤周結(jié)構(gòu),腫瘤內(nèi)部結(jié)構(gòu)。MRI靈敏度高,軟組織顯像清晰,國(guó)內(nèi)用MRI對(duì)經(jīng)鉬靶和超聲診斷的可疑病灶進(jìn)一步檢查,可發(fā)現(xiàn)隱匿病灶和早期乳腺癌。但M RI檢查時(shí)間長(zhǎng),費(fèi)用高,對(duì)鈣化灶不敏感,不宜用于普查。

2.4 病理學(xué)檢查

物理學(xué)檢查只能對(duì)乳腺腫瘤進(jìn)行定位檢查,定性檢查有耐于細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)水平的病理檢查。

2.4.1 細(xì)胞學(xué)涂片檢查 乳頭溢液是乳腺疾病三大癥狀之一,乳腺癌常可見到乳頭血性溢液,對(duì)溢液進(jìn)行細(xì)胞學(xué)涂片檢查,對(duì)于鑒別乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張癥、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤病及乳腺癌有重要意義。

2.4.2 針吸細(xì)胞學(xué)檢查 是國(guó)內(nèi)外診斷乳腺腫塊最常用的檢查方法之一。此法簡(jiǎn)便、易行、經(jīng)濟(jì)、準(zhǔn)確、可重復(fù)、易接受,能夠鑒別腫瘤囊、實(shí)性,但對(duì)于分化高的腫瘤易呈假陰性,需要診斷醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)豐富。細(xì)胞學(xué)診斷缺乏法律依據(jù),限制了其應(yīng)用,現(xiàn)已逐步被組織學(xué)活檢所取代。

2.4.3 活組織檢查 診斷乳腺癌的 “金標(biāo)準(zhǔn)”就是活組織檢查。檢查方法包括:切除活檢和切取活檢。臨床應(yīng)用較多的是乳腺腫塊空芯針穿刺活檢,可結(jié)合超聲引導(dǎo)或X線攝片、電腦計(jì)算立體定位,提高取材和診斷的精準(zhǔn)性。此外,對(duì)于乳頭溢液患者,經(jīng)乳腺導(dǎo)管內(nèi)窺鏡系統(tǒng)可進(jìn)行取材活檢,明確診斷。

2.4.4 生物標(biāo)志蛋白 墨西哥科學(xué)家加布里埃爾·普利多·塞胡多發(fā)明了一種通過化驗(yàn)人體血液中“生物標(biāo)志蛋白”含量來及早診斷乳腺癌的新技術(shù),該技術(shù)比X線等傳統(tǒng)檢測(cè)手段能更早地發(fā)現(xiàn)乳腺早期癌變。通過化驗(yàn)人體血液中 “生物標(biāo)志蛋白”含量來及早診斷乳腺癌的新技術(shù)比X-Ray等傳統(tǒng)檢測(cè)手段更早的發(fā)現(xiàn)乳腺早期癌變。實(shí)驗(yàn)證明通過檢測(cè)血液中兩種雌激素依賴蛋白 (生物標(biāo)志蛋白)含量水平,并繪制出動(dòng)態(tài)曲線,可及早作出診斷。

3 乳腺癌的三級(jí)預(yù)防

乳腺癌的三級(jí)預(yù)防即康復(fù)學(xué)預(yù)防,是對(duì)現(xiàn)患腫瘤病人防止復(fù)發(fā),減少其并發(fā)癥,防止致殘,提高生存率和康復(fù)率,以及減輕由腫瘤引起的疼痛等措施。由于國(guó)內(nèi)發(fā)現(xiàn)的乳腺癌多屬中晚期,大多數(shù)做了根治性手術(shù),因此預(yù)防癌癥的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移任務(wù)很重。除了化療、放療外,還采用了一級(jí)預(yù)防中的化學(xué)預(yù)防藥品、卵巢切除、對(duì)側(cè)健康乳腺切除等工作。預(yù)防性治療決定之前需慎重考慮患乳腺癌的危險(xiǎn)評(píng)估、可能的獲益和藥物副作用。應(yīng)重視乳腺癌手術(shù)的生理和心理創(chuàng)傷,在保證治療效果的基礎(chǔ)上使手術(shù)方式日趨微創(chuàng)。應(yīng)加強(qiáng)術(shù)后心理輔導(dǎo),減輕病人軀體和精神兩方面的痛苦。

隨著人們對(duì)乳腺癌病因的認(rèn)識(shí)加深、診斷技術(shù)的進(jìn)步、手術(shù)及放化療方式的改進(jìn)、社會(huì)文明程度的提高,乳腺癌三級(jí)預(yù)防體系日趨完善,使得乳腺癌的早期診斷率、遠(yuǎn)期生存率大大提高,極大的改善了患者的生活質(zhì)量。做好乳腺癌三級(jí)預(yù)防體系,還需要:①積累科研資料,探索發(fā)病因素。②規(guī)范及改進(jìn)普查技術(shù),提高普查質(zhì)量,提高早期診斷水平。③規(guī)范乳腺癌綜合診療常規(guī),提高治愈率。④嚴(yán)格術(shù)后隨訪,及時(shí)發(fā)現(xiàn)、治療復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。⑤加強(qiáng)術(shù)后心理輔導(dǎo),改善生活質(zhì)量。

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