黎 念綜述,雷 偉審校

（1.廣西壯族自治區(qū)梧州市婦幼保健院兒科 543002；2.廣西壯族自治區(qū)梧州市紅十字會醫(yī)院兒科 543002）

手足口病是由多種人腸道病毒引起的一種兒童常見傳染病,以發(fā)熱和手、足、口腔等部位的皮疹或皰疹為主要癥狀。少數患者出現(xiàn)無菌性腦膜炎、腦炎、急性弛緩性麻痹、神經源性肺水腫和心肌炎等,個別重癥患兒病情進展快,可導致死亡。成人感染后多不發(fā)病,但能傳播病毒。手足口病已在世界多個地區(qū)暴發(fā)和流行。近年來在中國的發(fā)病率顯著升高,并呈現(xiàn)季節(jié)性流行和全年散發(fā)趨勢。中國于2008年5月將其規(guī)定為法定報告管理的丙類傳染病,現(xiàn)就其研究進展綜述如下。

1 病原學

腸道病毒血清學分為柯薩奇病毒（coxsackie virus,CV）A組、CV B組、?？刹《荆╡nteric cytopathogenic human orphan virus,ECHO）等。1970年起,實行新的命名方法,新確定的病毒統(tǒng)一命名為腸道病毒（EV）,由EV68開始編號（EV68）。按核酸序列的同源性,EV被劃分為A～D組和脊髓灰質炎病毒（poliovirus）。引起手足口病的病毒屬于小 RNA病毒科EV屬,包括CVA的2、4、5、7、9、10、16型等,CVB的1、2、3、4、5型等,EV71型（human enterovirus 71,EV71）,ECHO等。其中以EV71及CVA16較為常見。EV71與 CVA16在基因序列上最為接近,均屬于A組[1]。EV71根據基因序列的不同又進一步劃分為A、B、C等3個基因型[2],其中B型和C型又進一步分為 B1、B2、B3、B4和C1、C2、C3、C4亞型[3]。

EV71屬單股正鏈RNA病毒,為編碼2194個氨基酸的多聚蛋白,可進一步水解為P1、P2、P3等3個前體蛋白,Pl前體蛋白編碼VP1、VP2、VP3、VP44個病毒外殼蛋白,4種衣殼蛋白形成五聚體結構,60個該五聚體的亞單位組成病毒顆粒衣殼,VP4包埋在病毒顆粒外殼的內部,其他3種結構蛋白（VP1、VP2和VP3）暴露在病毒顆粒表面,因而抗原決定簇基本上位于VP1、VP2、VP3?；蚪M兩側為5′和3′-非編碼區(qū)（UTRs）,病毒的單鏈RNA具有感染性,如果去除3′末端的多聚腺苷酸尾或基因組出現(xiàn)斷裂,感染性就會消失。關于病毒毒力的機制未明,研究結果顯示,一方面EV71毒力決定簇在基因組中并非單一位點,病毒的毒力是多個位點共同作用決定的；另一方面,復雜的宿主因素,如宿主抵抗力水平的差異及宿主對EV屬內的不同病毒存在免疫交叉保護反應等對病毒的毒力也有影響[4-5]。

2 流行病學

人是人EV的惟一宿主,患者、隱性感染者和無癥狀帶毒者均為主要傳染源。發(fā)病前數天,感染者咽部與糞便就可檢出病毒,通常以發(fā)病后1周內傳染性最強。在急性期,患者糞便排毒4～8周,咽部排毒1～2周。隱性感染者和輕型散發(fā)病例是流行間歇和流行期的主要傳染源[6]。EV可經胃腸道（糞-口途徑）傳播,也可經呼吸道（飛沫、咳嗽、打噴嚏等）傳播,亦可因接觸患者口鼻分泌物、皮膚或黏膜皰疹液及被污染的物品等傳播。尚不能明確是否可經水或食物傳播。疾病流行期間,托幼機構易發(fā)生集體感染。醫(yī)院內交叉感染和口腔器械消毒不嚴也可傳播,人對人EV普遍易感,不同年齡組均可感染發(fā)病,以5歲及以下兒童為主,尤以3歲及以下兒童發(fā)病率最高,占發(fā)病數85%～95%,主要原因由于該年齡組的兒童抵抗能力低下,母體所賦予的抗體已經消失,而自身的細胞及體液免疫機制尚未發(fā)育完善所致[7]。顯性感染和隱性感染后均可獲得特異性免疫力,產生的中和抗體可在體內存留較長時間,對同血清型病毒產生較強的免疫力,但不同血清型間鮮有交叉免疫,人群可反復感染此病。據國外觀察報道,在人群中,每隔2～3年流行1次規(guī)律出現(xiàn),主要是非流行期間新生兒出生,易感者逐漸積累,達到一定數量時,便為新的流行提供先決條件[6]。該病四季均可發(fā)生,流行季節(jié)為夏、秋季,常從3、4月份開始增多,6、7月份達高峰,9月份以后發(fā)病率明顯降低[4-5]。

3 臨床表現(xiàn)

3.1 一般表現(xiàn) 潛伏期一般為2～7d,沒有明顯的前驅癥狀,多數患者突然起病。約半數患者于發(fā)病前1～2d或發(fā)病同時有發(fā)熱,體溫38～40℃,發(fā)熱可持續(xù)4～7d。病后不久患者手、足以及口腔出現(xiàn)紅色小丘疹,并迅速轉為小皰疹,皰疹直徑2～4mm,如米粒大小,呈圓形、橢圓形,周圍有紅暈,皰內液體較少。有時在患者臀部、肛周、膝關節(jié)和肘關節(jié)也可見到皰疹?？谇话捳疃喾植荚谏?、頰黏膜、口唇、硬腭、咽、扁桃體等處,并很快變成小潰瘍,使患者流涎拒食。手、足、臀部出現(xiàn)的斑丘疹在5d左右由紅變暗,然后消退,皰疹呈圓形或橢圓形扁平凸起,內有渾濁液體,一般無疼痛及癢感,愈后不留痕跡。手、足、口病損在同一患者不一定全部出現(xiàn)。水皰及皮疹通常在7～10d消退。部分患者可伴有咳嗽、流涕、食欲不振、惡心、嘔吐、頭痛等癥狀。大部分患者預后良好,無后遺癥。

3.2 重癥表現(xiàn) 少數病例（尤其是小于或等于3歲者）可出現(xiàn)腦炎、腦脊髓炎、腦膜炎、肺水腫、循環(huán)衰竭等,主要見于EV71感染。（1）神經系統(tǒng)：包括病毒性腦脊髓膜炎和（或）腦脊髓炎。臨床表現(xiàn)為精神差、嗜睡、頭痛、嘔吐、易驚、肢體抖動、無力或癱瘓；查體可見頸抵抗、腱反射減弱或消失；危重病例可表現(xiàn)為頻繁抽搐、昏迷、腦水腫、腦疝等。（2）呼吸系統(tǒng)：主要包括病毒性肺炎和肺水腫。神經源性肺水腫表現(xiàn)為起病第1～3d內突然發(fā)生心動過速、呼吸窘迫、紫紺和休克,胸片示雙側對稱性非心源性肺水腫,90%于發(fā)病后12h內死亡；高血糖、白細胞升高與急性弛緩性癱瘓是發(fā)生神經源性肺水腫的高危因素。（3）循環(huán)系統(tǒng)：主要包括病毒性心包炎和（或）心肌炎。常見竇性心動過速或過緩、早搏、異位心動過速、房室傳導阻滯和ST-T異常等心電圖改變,心肌酶升高。臨床表現(xiàn)為心率增快或緩慢,脈搏淺速、減弱甚至消失,四肢發(fā)涼,指（趾）發(fā)紺,血壓升高或下降等。

4 診斷

4.1 臨床診斷病例 在流行季節(jié)發(fā)病,常見于學齡前兒童,嬰幼兒多見。

4.1.1 普通病例 表現(xiàn)為發(fā)熱伴手、足、口、臀部皮疹,部分病例可無發(fā)熱。

4.1.2 重癥病例 出現(xiàn)神經系統(tǒng)受累、呼吸及循環(huán)功能障礙等表現(xiàn),實驗室檢查可表現(xiàn)為外周血白細胞增高、腦脊液異常、血糖升高等,腦電圖、腦脊髓磁共振、胸部X線、超聲心動圖檢查可出現(xiàn)異常。極少數重癥病例皮疹不典型,臨床診斷困難,需結合實驗室檢測作出診斷。若無皮疹,臨床不宜診斷為手足口病。

4.1.3 臨床分期[8]（1）潛伏期：一般2～7d,無明顯前驅癥狀。（2）手足口病期：主要為手足皮膚皮疹或皰疹與口腔黏膜病損。（3）神經受累期：主要為神經系統(tǒng)受累表現(xiàn),如腦干腦炎、腦脊髓炎等。（4）心肺衰竭期：早期為交感神經過度興奮表現(xiàn),出冷汗、四肢冰冷、高血壓、高血糖、呼吸急速、心跳過速等癥狀,嚴重者發(fā)生肺水腫或肺出血。晚期為血壓降低、心臟衰竭表現(xiàn)。（5）恢復期：心肺衰竭糾正,病情逐步好轉,部分病例遺留后遺癥。普通病例一般從手足口病期直接進入恢復期,典型重癥病例經歷以上5期。

4.2 實驗室確診病例 臨床診斷病例符合下列條件之一者,即可診斷為實驗室確診病例：（1）自咽拭子或咽喉洗液、糞便或肛拭子、腦脊液、皰疹液、血清以及腦、肺、脾、淋巴結等組織標本中分離到人EV（指包括CVA16和EV71等有明確證據表明可以導致手足口病的人EV）。（2）自咽拭子或咽喉洗液、糞便或肛拭子,或從腦脊液、皰疹液、血清以及腦、肺、脾、淋巴結等組織標本中檢測到人EV（指包括CVA16和EV71等有明確證據表明可以導致手足口病的人EV）的特異性核酸。（3）血清標本人EV型特異性中和抗體滴度大于或等于1∶256,或急性期與恢復期血清EV特異性中和抗體有4倍或4倍以上的升高。

4.3 聚集性病例 1周內,同一托幼機構或學校等集體單位發(fā)生5例及以上手足口病病例；同一班級（或宿舍）發(fā)生2例及以上手足口病病例；同一自然村發(fā)生3例及以上手足口病病例；同一家庭發(fā)生2例及以上手足口病病例。

5 治療

目前尚缺乏特異、高效的抗病毒藥物,對癥和支持治療是主要的治療措施。張華等[9]報道在退熱、口腔痛的局部處理等對癥治療的基礎上,給予a-2b干擾素100萬IU,每天一次肌肉注射；炎琥寧10mg·kg-1·d-1加入5%葡萄糖液中靜脈滴注,每天1次,療程5d；療效（退熱天數、皮疹、口腔黏膜皰疹及潰瘍消退時間）明顯優(yōu)于單用利巴韋林10～15mg·kg-1·d-1加入5%葡萄糖液中靜脈滴注,每天1次,療程5d。鄞小紅[10]報道在對癥治療、常規(guī)口腔護理及口服中藥的基礎上予以適量蒙脫石散劑用溫開水調成糊狀,涂抹于口腔潰瘍處,療效優(yōu)于靜脈滴注炎琥寧,而且減少了患兒接受靜脈滴注的痛苦,增加了藥物治療的可耐受性,值得臨床推廣。廣譜抗微小核糖核酸病毒藥物普來可那利（pleconaril）[11]已被應用于EV呼吸系統(tǒng)感染、中樞神經系統(tǒng)（CNS）感染和危及生命的新生兒EV感染等疾病。普來可那利口服吸收好,不良反應少,對小 RNA病毒特別是 EV引起的腦膜炎、急性弛緩性麻痹等有較好療效[12],其機制可能為通過阻止病毒與宿主細胞受體的結合而抑制病毒復制。研究表明細胞免疫參與了EV71感染相關性肺水腫的發(fā)病機制,靜脈丙種球蛋白（IVIG）對細胞因子的產生有調節(jié)作用[13-14]。但在臨床應用IVIG治療CNS感染的療效方面尚缺乏大樣本隨機和對照研究。有動物實驗顯示應用干擾素（IFN）能降低腹腔注射EV71小鼠感染后組織中病毒的水平,并提高動物存活率[15]。Arya[16]曾嘗試早期應用IFN-α（兒童100萬U、成人300萬U肌注,1次/天,連續(xù)用16d）治療EV71引起的中樞神經系統(tǒng)感染,結果表明可逆轉病毒對神經系統(tǒng)的損傷。

6 預防

目前,尚無公認的十分有效的EV71和CVA16疫苗。加強監(jiān)測、提高監(jiān)測敏感性是控制疾病流行的關鍵,托幼等單位做好晨檢,發(fā)現(xiàn)疑似患兒,及時隔離。醫(yī)院應加強預診,設立專門診室,嚴防交叉感染。中草藥如板蘭根、大青葉、銀花、貫眾等具有一定效果,可煎服[8]。

7 展望

手足口病已在世界多個地區(qū)暴發(fā)和流行,重癥可引起嚴重神經系統(tǒng)并發(fā)癥、呼吸道感染和心肌炎等。近年來中國多個地區(qū)均有大規(guī)模流行,危害十分嚴重。對手足口病疫苗的需求迫在眉睫。對流行前后人群抗體水平的檢測結果表明,＜6個月的嬰幼兒抗體陽性率高,為母傳抗體,致死和嚴重病例少,其他年齡組的致死和嚴重病例數與流行前抗體陽性率成反比；流行后,發(fā)病最多的年齡組（＜3歲）保護性抗體陽性率有明顯升高[17]。另外系列試驗感染或免疫動物后產生的抗體具有病毒中和活性[18-19],表明存在EV71中和性抗體,為發(fā)展EV71疫苗提供了依據。

Wu等[18]曾用甲醛滅活疫苗、VP1DNA疫苗和VP1原核表達亞單位疫苗對實驗母鼠進行免疫接種,結果表明,3種疫苗都有一定的免疫保護效果,其中,甲醛滅活疫苗的免疫保護效果最好,除了產生大量的IgG外,還產生T輔助細胞參與的免疫反應,對新生小鼠的保護率為80%,但應用于臨床為時尚早。

研究發(fā)現(xiàn)EV71的基因型在流行中不斷變化,某些位點的基因突變可能會影響EV71的致病性,但仍需進一步研究探討EV71、CVA16等EV在手足口病中的動態(tài)變化、病毒變異、基因型與基因重組等問題；應該研究不同基因型間、變異株間的致病性和表型以及是否具有交叉保護作用；更為緊迫的是要開展EV71診斷試劑和疫苗的研究工作,同時應建立用于評價疫苗免疫效果及其病毒毒力的敏感細胞、動物模型和相應試劑及方法,以期推動中國EV71的防治工作。

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