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(南京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210046)

原發(fā)性肝癌(Primary Hepatic Carcinoma，PHC)是常見的惡性腫瘤之一，其死亡率在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中列第三位。其起病隱匿，發(fā)展迅速，生存期短，嚴重危害人類的健康，手術(shù)存活率很低，而中醫(yī)藥治療本病在控制病情發(fā)展，改善生存質(zhì)量，延長生存期方面有獨特的優(yōu)勢。尤其治療機制更是倍受關(guān)注，現(xiàn)就中醫(yī)藥在抑制肝癌細胞增生、誘導(dǎo)肝癌細胞分化和凋亡、抑制腫瘤細胞活性、抑制腫瘤血管生成、逆轉(zhuǎn)多藥耐藥等方面的作用作一概述。

1 中醫(yī)藥在抑制肝癌細胞增生中的作用

因為腫瘤細胞無限增殖是造成腫瘤生長、轉(zhuǎn)移的主要原因，所以通過抑制肝癌細胞增殖或殺傷肝癌細胞可達到治療肝癌的目的。李好好等[1]研究發(fā)現(xiàn)蛇床子素能夠抑制人肝癌細胞生長，可起到治療肝癌的效果。Auyeung等[2]發(fā)現(xiàn)黃連的抗癌作用，其主要成分小檗堿在肝癌細胞中激活基因酶(NAG-1),抑制細胞增殖。鄒滿意等[3]用0.25 mmol/L-8.00 mmol/L3-溴丙酮酸(3-BrPA)溶液處理SMMC-7721細胞，采用MTT法檢測細胞增殖抑制情況,發(fā)現(xiàn)3-BrPA對SMMC-7721細胞的增殖有明顯抑制作用。魯玉輝等[4]研究顯示不同濃度的葉下珠復(fù)方藥物血清處理HePG2細胞后，Bcl-2、STAT3的rnRNA水平明顯下調(diào)，阻斷STAT3信號通路，抑制細胞增殖。另有研究[5-7]表明，化痰藥皂莢，蝎毒多肽(PESV)、Salirasib(S-戊烯半胱氨酸類似物)也能抑制細胞增殖,起到治療肝癌的作用。

2 中醫(yī)藥在誘導(dǎo)肝癌細胞分化或凋亡中的作用

張豐華等[8]發(fā)現(xiàn)柴胡皂甙D(SSD)顯著誘導(dǎo)分化SMMC-7721細胞,且將其細胞周期明顯阻滯于G0/G1期，其機制與上調(diào)P38MAPK，下調(diào)NF-κB表達有關(guān)。郭霞等[9]研究人肝癌BEL-7402細胞，發(fā)現(xiàn)隨著黃芩苷濃度增加和作用時間的延長，BEL-7402細胞G1/G0期比例逐步增高，S期細胞減少，提示黃芩苷能誘導(dǎo)肝癌細胞分化。程向東等[10]將苦參堿作用人肝癌細胞HepG2后發(fā)現(xiàn)：苦參堿呈時間劑量依賴性誘導(dǎo)HepG2細胞凋亡，同時降低Bcl-2基因表達，提高Bax基因表達，促進Bax由胞質(zhì)向線粒體移位，降解Caspase-3、Caspase-9。Wang N等[11]研究表明黃連素同時誘導(dǎo)細胞自噬和肝癌細胞凋亡，激活肝癌細胞凋亡的線粒體,提高MHCC97-L細胞Bax蛋白表達，細胞色素C釋放到細胞質(zhì)中，激活Caspase-3、Caspase-9。Yu YX等[12]發(fā)現(xiàn)熊果酸(UA)能抑制SMMC-7721細胞生長，誘導(dǎo)細胞周期停滯和細胞凋亡。DNA微陣列分析表明,64個基因表達明顯上調(diào)或下調(diào)，p53的凋亡蛋白和Bax表達上調(diào)，而抗凋亡蛋白Bcl-2下調(diào)。江遠等[13]對比研究斯芬與扶正解毒抗癌復(fù)方的抑瘤作用,發(fā)現(xiàn)二者通過上調(diào)p53蛋白的表達來抑制腫瘤細胞DNA合成,使細胞周期停滯在G0/G1期,阻滯細胞進入G2/M期,導(dǎo)致肝癌細胞凋亡。Auyeung KK等[14]研究發(fā)現(xiàn)黃芪總皂苷酶(AST)抗腫瘤特性，能誘導(dǎo)細胞凋亡，抑制肝癌細胞生長的表達，造成Caspases活性,下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2和bcl-xL表達。王偉章等[15]發(fā)現(xiàn)Chk1siRNA能有效提高姜黃素誘導(dǎo)Huh7細胞的凋亡率,提示Chk1可以作為姜黃素治療肝癌的有效增敏靶點。劉偉[16]研究發(fā)現(xiàn)中藥晚癌康2號能影響人肝癌細胞Bet27402凋亡相關(guān)基因，Bcl22(抗凋亡因子)表達減少，F(xiàn)as(死亡受體)表達增加,通過募集FADD和胱天蛋白酶原8，激活下游的胱天蛋白酶原3，導(dǎo)致病毒感染的細胞凋亡。另有研究[17-18]表明，馬尾松樹皮提取物(PMBE)和As2O3也能誘導(dǎo)肝癌細胞凋亡,達到治療肝癌的目的。

3 中醫(yī)藥在抑制腫瘤細胞活性中的作用

端粒酶在癌細胞中表達率高達80%～90%，對維持癌細胞增殖有著重要作用。將源于端粒酶hTERT的抗原表位導(dǎo)入肝癌細胞中,能誘導(dǎo)hTERT特異性CTL免疫反應(yīng)，有效殺死肝癌細胞[19-20]，因而端粒酶被認為是癌治療的新靶標。張振宇等[21]實驗研究表明皂莢提取物顯著抑制人肝癌細胞bel-7402的增殖,抑制細胞端粒酶活性，調(diào)控癌基因活化與抑癌基因失活，阻止腫瘤細胞的無限繁殖。高濃度組對腫瘤細胞增殖的抑制作用更顯著。其作用機制可能是：抑制活化的端粒酶，阻止細胞DNA的無限繁殖，提升抑癌基因活性,促進癌細胞凋亡。Moon DO等[22]研究表明蘿卜硫素(SFN)具有防癌作用，通過SFN抑制端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(hTERT)表達，下調(diào)細胞活性和端粒酶活性,同時也抑制Akt磷酸化(絲氨酸-473),從而抑制端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶的磷酸化。張曉春等[23]建立小鼠肝癌H22移植瘤模型,發(fā)現(xiàn)咖啡酸鍺能顯著抑制H22細胞端粒酶的活性,抑制其細胞增殖,誘導(dǎo)其細胞凋亡。謝長生等[24]發(fā)現(xiàn)養(yǎng)陰清熱方安體優(yōu)Ⅰ號也能抑制615小鼠HCa-F肝癌的端粒酶活性。另有報道[25]，瘦素(leptin)能通過端粒酶調(diào)控肝癌基因，發(fā)揮抗肝癌作用。GRN163及其類似物GRN163L是極其成功的寡核苷酸類模版抑制劑,其對腫瘤顯示出很好的抑制作用，尤其對人體肝癌細胞[26]。此外研究表明一些以毒攻毒藥物的有效成分如三氧化二砷、蝎毒亦發(fā)現(xiàn)對肝癌細胞端粒酶有較強的抑制作用[27]。

4 中醫(yī)藥在抑制腫瘤血管生成中的作用

任蕊等[28]研究發(fā)現(xiàn)膈下逐瘀湯聯(lián)合環(huán)磷酰胺作用于Hca-f肝癌小鼠后，提高小鼠免疫功能，抑制腫瘤血管生成，具有抗腫瘤作用。有報道[29]復(fù)方苦參注射液通過抑制腫瘤血管形成，發(fā)揮抑癌作用。孫中杰等[30]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇(Resveratrol,Res)可以抑制腫瘤組織中的新生血管的形成,降低腫瘤組織MVD,遏制腫瘤生長。樊訊等[31]研究發(fā)現(xiàn)麝黃消瘤方能抑制肝癌H22細胞的局部侵襲和淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移,通過增強機體免疫力，減少腫瘤血管生成，抑制腫瘤的微血管密度(MVD)發(fā)揮作用。Song CC等[32]發(fā)現(xiàn)蜂毒素能夠抑制裸鼠肝癌BEL-7402細胞移植瘤的生長，下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子,通過FGF和NF-κB的表達，抑制肝癌腫瘤血管的生成，達到治療肝癌的目的。李松濤等[33]發(fā)現(xiàn)姜黃中3種姜黃色素單體能夠抑制內(nèi)皮細胞生長,抑制腫瘤血管生成。

5 中醫(yī)藥在逆轉(zhuǎn)多藥耐藥中的作用

內(nèi)在性腫瘤細胞對抗腫瘤藥物的多藥耐藥(MDR)是腫瘤化療失敗的主要原因之一，因此,研究引起MDR的相關(guān)因素、作用機制及逆轉(zhuǎn)MDR，提高肝癌化療效果成為目前肝癌研究的熱點[34]。孟曉燕等[35]觀察蟾毒靈對人肝癌多藥耐藥BEL27402/52FU細胞增殖活性的影響，發(fā)現(xiàn)蟾毒靈對肝癌多藥耐藥BEL27402/52FU細胞無交叉耐藥性,有增殖抑制作用，且有時間依賴性，其作用可能通過阻滯細胞周期進程和誘導(dǎo)細胞凋亡實現(xiàn)的。尹蓓等[36]研究耐5-氟尿嘧啶的人肝癌MDR細胞株BEL-7402/5-Fu使用0.23 mg/mL肝力注射液，結(jié)果提示肝力注射液可發(fā)揮逆轉(zhuǎn)MDR的作用,主要是通過抑制細胞膜載體蛋白的藥物外排機制。另有報道，血紅素加氧酶(HO)能影響肝癌耐藥細胞化療敏感性，對治療起到很好的作用[37]。魏莉等[38]也發(fā)現(xiàn)五味子可改變P-gp構(gòu)象，從而逆轉(zhuǎn)肝癌細胞株HepG2對長春花堿和阿霉素的耐藥，達到治療肝癌的效果。此外,目前已發(fā)現(xiàn)補骨脂、防己、橄香烯、丹參、貝母、川芎嗪等中藥都具有逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的作用[39-40]。

6 結(jié)語

綜上所述，中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌的機制是多方面的。如何發(fā)揮中醫(yī)藥在肝癌治療中的優(yōu)勢，尋找更有效的抗肝癌藥物，并深入探討其作用機制，將是今后研究的重點內(nèi)容。相信隨著更多的中醫(yī)藥抗肝癌機制被發(fā)現(xiàn)，必將在中醫(yī)傳統(tǒng)辨證論治的基礎(chǔ)上提高中醫(yī)藥治療肝癌的療效。

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