邵芳，盧祥云，顧志良

（常熟理工學(xué)院生物與食品工程學(xué)院，江蘇常熟 215500）

魚(yú)類MSTN基因的研究進(jìn)展

邵芳，盧祥云，顧志良

（常熟理工學(xué)院生物與食品工程學(xué)院，江蘇常熟 215500）

肌肉生長(zhǎng)抑制素（MSTN）屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子超家族，是主要在骨骼肌中特異性表達(dá)且功能比較專一的肌肉發(fā)育負(fù)調(diào)控因子.魚(yú)類的MSTN基因比較復(fù)雜，具有不同的同源基因.本文綜述了魚(yú)類MSTN基因的結(jié)構(gòu)、種類、時(shí)空表達(dá)特征，MSTN的作用機(jī)理及生物學(xué)功能，魚(yú)類MSTN基因多態(tài)性研究以及MSTN基因在魚(yú)類生產(chǎn)中潛在的應(yīng)用前景.

肌肉生長(zhǎng)抑制素；同源基因；多態(tài)性

魚(yú)類在脊椎動(dòng)物中是種屬數(shù)量最占優(yōu)勢(shì)的類群，物種眾多，分布廣泛，起源復(fù)雜[1].魚(yú)類肌肉的生長(zhǎng)、分化是其生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)，受環(huán)境、基因和激素水平的調(diào)控等多種因素的影響.在基因水平上，與肌肉生長(zhǎng)發(fā)育及分化有關(guān)的基因主要是作為正向調(diào)控因子的生肌決定因子（Myogenic regulatory factors，MRFs）和作為負(fù)向調(diào)控因子的肌肉抑制素基因（Myostatin，MSTN）.肌肉生長(zhǎng)抑制素屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子超家族，是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的作為主要在骨骼肌中特異性表達(dá)且功能比較專一的肌肉發(fā)育負(fù)調(diào)控因子，它通過(guò)抑制生肌調(diào)節(jié)因子（MyoD）家族成員轉(zhuǎn)錄活性負(fù)向控制肌細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育，它的表達(dá)量與肌肉重量的變化呈負(fù)相關(guān)[2].在家畜中，MSTN基因的活性喪失可導(dǎo)致肌肉增大，體重增加，因此有關(guān)MSTN基因的研究近幾年來(lái)一直是十分活躍的研究領(lǐng)域，并已取得了顯著的進(jìn)展.在魚(yú)類MSTN的研究中，對(duì)重要養(yǎng)殖魚(yú)類進(jìn)行遺傳改造以控制MSTN基因的表達(dá)或生物活性，無(wú)疑會(huì)給水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)帶來(lái)巨大的影響.

1 魚(yú)類MSTN基因的結(jié)構(gòu)、種類和表達(dá)

1.1 魚(yú)類MSTN基因的結(jié)構(gòu)和種類

自從MSTN基因在小鼠中被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，由于具有潛在的應(yīng)用價(jià)值，越來(lái)越多物種的MSTN基因被鑒定，魚(yú)類的研究也很多.目前已經(jīng)在斑馬魚(yú)（Danio rerio）、虹鱒魚(yú)（Oncorhychus mykiss）[3-6]等魚(yú)中克隆到了MSTN基因.對(duì)這些魚(yú)類MSTN基因的研究中可以看出，魚(yú)類MSTN均是由3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子組成，外顯子編碼分泌性的N-端信號(hào)序列，具有高度的種間多樣性，外顯子2和外顯子3高度保守，編碼前肽和C-端二聚體.不同物種外顯子長(zhǎng)度相差不大，但是內(nèi)含子長(zhǎng)度卻是有很大差異，可能由于物種在長(zhǎng)期選擇進(jìn)化過(guò)程中，內(nèi)含子不同長(zhǎng)度的缺失造成.盡管MSTN基因的內(nèi)含子在不同魚(yú)類中有較大的差別，但都顯示了保守的內(nèi)含子-外顯子邊界，符合GT-AG規(guī)則[7].澳洲肺魚(yú)MSTN-1上游的順式調(diào)控成分包括TATA-box和E-Box，在其5’側(cè)翼區(qū)具有較高的突變率，發(fā)現(xiàn)幾個(gè)SNP位點(diǎn).在3-UTR區(qū)發(fā)現(xiàn)一個(gè)microRNA的靶位點(diǎn)[8].

魚(yú)類MSTN基因表達(dá)類型明顯不同于哺乳類動(dòng)物.Tovah等在斑馬魚(yú)中系統(tǒng)地分析了MSTN基因亞家族，在這個(gè)家族中發(fā)現(xiàn)了MSTN基因的表達(dá)差異，斑馬魚(yú)中存在MSTN-1和MSTN-2，兩個(gè)基因序列比較發(fā)現(xiàn)一些明顯差異[6].至今在多種魚(yú)類中發(fā)現(xiàn)了MSTN基因的亞家族，如鯉魚(yú)、虹鱒魚(yú)有4個(gè)基因組成（MSTN1a, MSTN1b,MSTN2a,MSTN2b）.與此同時(shí)在石首魚(yú)、綠河豚、虹鱒魚(yú)、大西洋鮭魚(yú)、羅非魚(yú)等魚(yú)中都獲得了2 種MSTN基因，而且發(fā)現(xiàn)兩者的同源性較高，虹鱒的兩個(gè)基因序列之間的相似性高達(dá)94%[5]，鮭魚(yú)的兩種基因之間也具有93%的相似性[9].不過(guò)在有些魚(yú)類如斑馬魚(yú)、鯉魚(yú)、大西洋鮭和東方紅鰭鲀中，其MSTN-1和MSTN-2的同源性在61.21%-64.91%，差異較大，可能是在這些魚(yú)種MSTN基因重復(fù)的發(fā)生較早，造成兩個(gè)基因在進(jìn)化中產(chǎn)生較大差異[10].

研究發(fā)現(xiàn)兩種基因在不同魚(yú)類中表達(dá)存在差異，金頭鯛MSTN-1在肌肉等多種組織中表達(dá)，而MSTN-2 mRNA僅在腦中表達(dá)[10,11].在斑馬魚(yú)發(fā)育過(guò)程的研究中發(fā)現(xiàn)，MSTN-1表達(dá)存在整個(gè)胚胎生成期，而MSTN-2的表達(dá)局限在體節(jié)形成早期階段，這表明MSTN-2與骨骼肌的增長(zhǎng)和發(fā)育是密切相關(guān)的，并且成年斑馬魚(yú)在遭受環(huán)境壓力的過(guò)程中MSTN-1和MSTN-2在多種組織中表達(dá)[12].魚(yú)類兩個(gè)不同MSTN基因的差異表達(dá)可能是基因復(fù)制的結(jié)果[13].Oldham IM等也認(rèn)為兩個(gè)基因型的出現(xiàn)與進(jìn)化過(guò)程中基因組倍增事件相關(guān)[14].

Mcpherron等人以小鼠保守的C-末端cDNA為探針對(duì)不同物種的骨骼肌cDNA進(jìn)行篩選，克隆了人、豬、鼠、牛、斑馬魚(yú)等物種的cDNA序列，對(duì)MSTN基因序列分析表明：MSTN基因在不同物種間十分保守，而斑馬魚(yú)的MSTN基因序列保守性稍差，與上述其它物種的同源性為88%[6].MSTN基因在生物活性區(qū)表現(xiàn)出更高的保守性，從側(cè)面反映了該基因受到了高度的進(jìn)化限制和其功能的重要性.

1.2 魚(yú)類MSTN基因的時(shí)空表達(dá)

MSTN基因的表達(dá)隨著生物體的發(fā)育而發(fā)生變化，最初MSTN被認(rèn)為只存在于骨骼肌中，具有組織特異性，而在其它組織中不存在，但最近的很多研究表明MSTN mRNA和蛋白也存在其它少數(shù)特定組織中.魚(yú)類和哺乳類、鳥(niǎo)類MSTN基因的組織表達(dá)存在差異，魚(yú)類MSTN除在骨骼肌表達(dá)外，還在多個(gè)組織中表達(dá)如肝、心、胃、腮、腎、肌肉、腦等.盡管不同物種的表達(dá)譜存在差異，但在肌肉中都檢測(cè)到了較高的表達(dá).如在泥鰍MSTN的組織RT-PCR檢測(cè)結(jié)果MSTN基因在肌肉中強(qiáng)烈表達(dá)，在眼組織中微弱表達(dá)，其它所檢測(cè)的組織中未見(jiàn)表達(dá)[9]；斑馬魚(yú)MSTN可以在骨骼肌、肝、心、胃、鰓、卵巢、精巢、腎、眼和腦等所檢測(cè)的組織中表達(dá)[15]；銀頭鯛稚魚(yú)發(fā)育過(guò)程中，可以在皮膚、腦、肌肉、咽、鰓、胰和肝中檢測(cè)到MSTN，變形后還可以在食管、胃、腸、腎中檢測(cè)到[5]；采用半定量RT-PCR方法，檢測(cè)到MSTN基因mRNA在松江鱸肌肉、腦、腸和肝臟等不同組織的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)在肌肉中MSTN mRNA表達(dá)量最高，腸組織中表達(dá)量次之，腦中有微量表達(dá)，肝臟中有痕量表達(dá)[16]；鱤MSTN基因在骨骼肌和腦中表達(dá)量較高，在心肌中也有較高表達(dá)，在腎臟、腸、鰓和肝臟中未見(jiàn)表達(dá)[17]；作者在對(duì)赤眼鱒MSTN基因組織表達(dá)分布檢測(cè)時(shí)，發(fā)現(xiàn)在肌肉、腦、脾臟、腎和鰓組織中檢測(cè)到MSTN基因的表達(dá)，在肌肉和腦中表達(dá)量較高，鰓組織表達(dá)較弱，脾臟和腎臟痕量表達(dá)，其它組織未發(fā)現(xiàn)明顯表達(dá)（未發(fā)表資料）.MSTN的廣泛分布及不同類型的存在表明，魚(yú)類中的MSTN除了參加肌肉的生長(zhǎng)和發(fā)育調(diào)控外，還可能參與其它組織和細(xì)胞的發(fā)育[18].

2 MSTN的作用機(jī)理及生物學(xué)功能

2.1 MSTN的作用機(jī)理

MSTN作為TGF-β家族成員，其作用通過(guò)使細(xì)胞周期停留在G1期而抑制多種類型的哺乳動(dòng)物細(xì)胞的細(xì)胞周期進(jìn)程.MSTN基因通過(guò)阻斷細(xì)胞周期的G1和G2/M期來(lái)抑制成肌細(xì)胞的生長(zhǎng)，影響成肌細(xì)胞在細(xì)胞周期中的分配比例，使G1和G2/M期細(xì)胞數(shù)量增加，而S期細(xì)胞數(shù)量顯著減少.這種阻止是由許多細(xì)胞周期機(jī)制中的因子介導(dǎo)的，G1和S期進(jìn)程受多級(jí)周期蛋白和周期蛋白依賴性激酶（Cdks）共同調(diào)控，激酶活性又受Cdk抑制劑抑制[19].用MSTN處理成肌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，其可特異性上調(diào)p21的表達(dá)量，減少和降低了Cdk2的表達(dá)量和活性.此外還觀察到Rb蛋白磷酸化減少，推測(cè)MSTN是通過(guò)使Rb蛋白去磷酸化、p21使cyclin-E和Cdk2失活，使成肌細(xì)胞生長(zhǎng)阻止于G1期.

2.2 MSTN基因信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

目前公認(rèn)的MSTN的信號(hào)傳導(dǎo)途徑是MSTN-ActRⅡB型受體（蛋白激酶受體）-Smad蛋白信號(hào)傳導(dǎo)通路.其中涉及3類Smad蛋白：受體激活型Smad蛋白-Smad3、協(xié)同型Smad蛋白-Smad4和抑制型Smad蛋白-Smad7.MSTN與質(zhì)膜上的受體蛋白結(jié)合后，使Smad2/3磷酸化激活，接著與Smad4形成復(fù)合體，進(jìn)入細(xì)胞核與基因的調(diào)控序列結(jié)合促進(jìn)或抑制相應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄.但Smad2/3，Smad4復(fù)合體和Smad7調(diào)控序列上的SBE（Smad結(jié)合因子）結(jié)合后，促進(jìn)Smad7的表達(dá)；而Smad7抑制Smad2/3磷酸化、Smad2/3與Smad4形成復(fù)合體，抑制MSTN誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄，形成負(fù)反饋調(diào)節(jié)[2].

2.3 MSTN的基因表達(dá)調(diào)控

肌肉發(fā)育過(guò)程中及出生后其MSTN基因表達(dá)受到與肌肉發(fā)生有關(guān)因子的轉(zhuǎn)譯調(diào)控.研究發(fā)現(xiàn)來(lái)自小鼠、牛、豬和人約1.6Kb的啟動(dòng)子序列能上調(diào)MSTN基因的表達(dá)，說(shuō)明肌肉專一性的基因轉(zhuǎn)譯與一些DNA序列相關(guān)，它們?cè)谶@些物種是保守的.常見(jiàn)的肌肉專一性轉(zhuǎn)譯因子是E-box與MRFs：如MyoD、Myf5、Myogenin 等.Rios等發(fā)現(xiàn)MSTN過(guò)度表達(dá)可下調(diào)MyoD、MyoG的mRNA水平.降低MSTN的表達(dá)，則可以提高M(jìn)yoD、MyoG的轉(zhuǎn)錄，而對(duì)IGF-1和Myf5沒(méi)有影響[20].Sharrna等研究發(fā)現(xiàn)在牛的肌肉發(fā)育過(guò)程中，MSTN的表達(dá)時(shí)間與MyoD基本一致，并且兩者在快肌中都有優(yōu)勢(shì)表達(dá)[6]，因此MyoD可能是肌肉發(fā)育過(guò)程中成肌細(xì)胞增殖分化時(shí)調(diào)節(jié)MSTN表達(dá)的一個(gè)主要調(diào)控因子.

2.4 MSTN基因的生物學(xué)功能

McPherron等通過(guò)基因敲除技術(shù)構(gòu)建了MSTN基因突變純合體小鼠，不僅可以存活還能正常生育，體重與野生型相比增加30%，骨骼肌纖維數(shù)量明顯增加，且不受性別與年齡的限制[3]，MSTN表現(xiàn)的調(diào)控作用主要有2種形式：調(diào)控肌細(xì)胞增生或者肌細(xì)胞肥大.這一結(jié)果在斑馬魚(yú)MSTN基因滅活的實(shí)驗(yàn)中也得到了驗(yàn)證：MSTN基因滅活的斑馬魚(yú)比對(duì)照組體重增加了45%[12].目前世界著名的比利時(shí)藍(lán)牛和皮埃蒙特牛，就是由于MSTN基因突變而出現(xiàn)雙肌現(xiàn)象[21].

魚(yú)類MSTN基因雖然表達(dá)分布廣泛，但其基本功能仍然與肌肉的發(fā)育相關(guān).為了研究MSTN基因在魚(yú)類肌肉發(fā)育和生長(zhǎng)中的作用，Xu等利用肌肉特異性啟動(dòng)子獲得了在骨骼肌中過(guò)量表達(dá)MSTN功能前區(qū)的轉(zhuǎn)基因斑馬魚(yú)，結(jié)果表明MSTN功能前區(qū)對(duì)MSTN功能有抑制作用[22].表達(dá)MSTN功能前區(qū)的轉(zhuǎn)基因斑馬魚(yú)對(duì)生肌基因的表達(dá)、胚胎階段快慢肌細(xì)胞的分化未顯示明顯的影響，肌纖維的大小也沒(méi)有明顯的不同，然而骨骼肌纖維的數(shù)目卻明顯增加，因此可得知魚(yú)類MSTN在生肌過(guò)程和肌肉生長(zhǎng)中起著重要的抑制作用.用反義的Morpholinos抑制斑馬魚(yú)MSTN的表達(dá)后，受精后20h，處理的胚胎生長(zhǎng)快、個(gè)體大，體節(jié)數(shù)目多、體節(jié)長(zhǎng)度和寬度增加[14].這些研究結(jié)果說(shuō)明魚(yú)類MSTN基因的主要功能與哺乳動(dòng)物相似，對(duì)生肌過(guò)程和肌肉生長(zhǎng)發(fā)育起著重要的抑制作用.

MSTN缺失或基因突變還會(huì)對(duì)脂肪的沉積起抑制作用.Alexandra等研究發(fā)現(xiàn)，MSTN基因突變純合體小鼠的脂肪量比對(duì)照組平均少70%[23].在對(duì)野生型和肥胖型小鼠進(jìn)行藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)說(shuō)明MSTN基因決定脂肪的生成方向但不決定其分化[3].最新研究結(jié)果表明MSTN通過(guò)PPARγ和c/EBPα的表達(dá)水平來(lái)抑制前脂肪細(xì)胞的分化.并且MSTN可以顯著激活兩種油脂代謝速率限制酶的磷酸化[24].魚(yú)類MSTN基因在多種組織中廣泛分布間接證實(shí)魚(yú)類MSTN功能可能并不局限于對(duì)肌細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制，在其他組織細(xì)胞及代謝途徑中也能發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)功能.

3 魚(yú)類MSTN基因多態(tài)性研究

許多研究表明，MSTN基因在動(dòng)物進(jìn)化過(guò)程中較保守，但目前在多種魚(yú)類MSTN基因中發(fā)現(xiàn)微衛(wèi)星序列和一些SNP位點(diǎn).薛良義等在眼斑石首魚(yú)MSTN基因內(nèi)含子Ⅰ和3’-UTR區(qū)內(nèi)分別發(fā)現(xiàn)了（TC）4CC（TC）4CT（TC）4和（AC）7微衛(wèi)星序列[25]；在大黃魚(yú)MSTN基因的3’-UTR中存在非完美型的微衛(wèi)星序列（CA）30TA （CA）26

[26]；金頭鯛MSTN基因的內(nèi)含子Ⅱ和3’-UTR區(qū)內(nèi)都存在（AC）n重復(fù)序列[27]；石鼓魚(yú)MSTN基因序列的3’-UTR區(qū)存在（AC）29微衛(wèi)星序列[28]；斑點(diǎn)叉尾鮰的MSTN基因序列內(nèi)包含著多種微衛(wèi)星序列：外顯子Ⅰ內(nèi)一段（CAG）6重復(fù)序列編碼連續(xù)的谷氨酸，內(nèi)含子Ⅰ內(nèi)包含（GTTT）n、（TG）n和（TA）n三種重復(fù)序列，內(nèi)含子Ⅱ內(nèi)存在（GAA）n重復(fù)序列，3’-UTR內(nèi)存在（AC）n重復(fù)序列[29]；松江鱸MSTN基因內(nèi)含子Ⅱ中發(fā)現(xiàn)（AC）14的微衛(wèi)星序列[6].Kocabas等人在對(duì)鯰魚(yú)ORF的測(cè)序中發(fā)現(xiàn)了多個(gè)SNP位點(diǎn)，這些位點(diǎn)多數(shù)是中性突變，并不導(dǎo)致氨基酸的改變[29].澳洲肺魚(yú)MSTN-1基因5’側(cè)翼區(qū)具有較高的突變率，發(fā)現(xiàn)幾個(gè)SNP位點(diǎn)[8].Nadjar-Boger等發(fā)現(xiàn)金頭鯛的MSTN-2基因5-側(cè)翼啟動(dòng)子區(qū)和內(nèi)含子I存在變異，都有3個(gè)等位基因[11].這些結(jié)果說(shuō)明魚(yú)類MSTN基因內(nèi)存在微衛(wèi)星序列和SNP位點(diǎn)是比較普遍的.這些微衛(wèi)星序列和SNP位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)可能作為魚(yú)類肌肉生長(zhǎng)性狀相關(guān)的一個(gè)非常有用的分子標(biāo)記，用于篩選對(duì)生產(chǎn)有利的突變，促進(jìn)漁業(yè)生產(chǎn).

4 MSTN基因在魚(yú)類生產(chǎn)中的應(yīng)用前景及展望

MSTN作為肌肉生長(zhǎng)的抑制基因，是肌肉生長(zhǎng)的負(fù)調(diào)控因子，其結(jié)構(gòu)、表達(dá)調(diào)控和遺傳變異的研究不僅加深人們對(duì)肌肉分化、發(fā)育和生長(zhǎng)機(jī)制的了解，并且具有廣泛的應(yīng)用前景.目前MSTN基因在魚(yú)類應(yīng)用研究的前景和主要方向是：篩選MSTN基因的抗體或抑制劑，使之與MSTN基因表達(dá)蛋白結(jié)合從而降低或滅活其功能，利用此途徑開(kāi)發(fā)安全可靠的魚(yú)飼料添加劑；利用MSTN分子標(biāo)記技術(shù)結(jié)合傳統(tǒng)的數(shù)量育種選培肉質(zhì)性狀優(yōu)良的魚(yú)類；利用基因同源重組技術(shù)（基因敲除技術(shù)）獲得MSTN基因缺失的魚(yú)類；在魚(yú)培養(yǎng)細(xì)胞中進(jìn)行MSTN基因的敲除或者人工突變，用MSTN基因改變的細(xì)胞作為供體進(jìn)行核移植，生產(chǎn)MSTN基因修飾的魚(yú)，這種魚(yú)將具有肌肉生產(chǎn)量大、脂肪含量少的優(yōu)良特點(diǎn)；利用RNAi技術(shù)干擾MSTN mRNA的表達(dá)，從而解除或緩解MSTN基因?qū)∪饧?xì)胞的抑制作用.結(jié)合體細(xì)胞基因敲除、RNA干擾、反義核酸和轉(zhuǎn)基因技術(shù)，探索提高現(xiàn)有魚(yú)類肌肉重量和質(zhì)量具有可能性，也適于對(duì)一些地方品種進(jìn)行改良.總之，在魚(yú)類養(yǎng)殖上對(duì)MSTN基因的深入研究是必要的，今后該基因的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用將會(huì)有更為廣闊的前景.

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Research Progress of Fish Myostatin Gene

SHAO Fang,LU Xiang-yun,GU Zhi-liang
(School of Biology and Food Engineering,Changshu Institute of Technology,Changshu 215500,China)

Myostatin(MSTN),a member of transforming growth factor superfamily,is a negative regulator of skel?etal muscle growth.Fish MSTN gene family is complex,with various homologous genes.The structure,type,tem?poral and spatial expression characteristics of fish MSTN gene,mechanism and biological function of myostatin, polymorphisms of fish MSTN gene and its potential application in fish production will be reviewed in the paper.

myostatin;homologous genes;polymorphism

Q341；S917.4

A

1008-2794（2011）08-0076-05

2011-06-30

江蘇省高校自然科學(xué)研究計(jì)劃（09KJD240001）；蘇州市2010年度科技基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)項(xiàng)目（SZSD201001）；常熟理工學(xué)院2010大學(xué)生創(chuàng)新實(shí)踐計(jì)劃項(xiàng)目.

邵芳（1989—），女，江蘇建湖人，常熟理工學(xué)院生物與食品工程學(xué)院生物科學(xué)專業(yè)2007級(jí)本科生.

顧志良（1968—），男，江蘇常熟人，常熟理工學(xué)院生物與食品工程學(xué)院教授，博士，研究方向：動(dòng)物分子遺傳學(xué)，E-mail：zhilianggu88@hotmail.com.