孫鳳娥 劉 玉霞 李凡

惡性腫瘤和糖尿病已成為當(dāng)前威脅人類(lèi)健康和生命的兩大常見(jiàn)疾病，它們的發(fā)病率和病死率逐年升高。國(guó)外大量研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者惡性腫瘤發(fā)生率明顯增加，而糖尿病與乳腺癌的關(guān)系也逐漸被人們重視，許多研究提示糖尿病是乳腺癌的高危因素之一。本文就近年來(lái)這一領(lǐng)域的研究進(jìn)展做一綜述。

1 流行病學(xué)資料

目前，全球糖尿病患者超過(guò)1.9億。據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)，到2025年全世界糖尿病患者將達(dá)到3億人。在發(fā)達(dá)國(guó)家，7%以上的成人患有糖尿病。中國(guó)糖尿病的發(fā)病率在5%以上，城市人口中成年人糖尿病發(fā)病率已達(dá)9.7%。糖尿病已經(jīng)成為全球的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。乳腺癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤，在許多國(guó)家和地區(qū)其發(fā)病率已位居女性惡性腫瘤之首，成為導(dǎo)致女性死亡的重要原因之一。在歐美國(guó)家，乳腺癌占女性惡性腫瘤的25%～30%，嚴(yán)重威脅女性健康。國(guó)外流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，糖尿病與乳腺癌密切相關(guān)，糖尿病患者與非糖尿病患者比較，患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。

美國(guó)的一項(xiàng)研究始于1976年，以116 488名30～55歲的女護(hù)士為觀察對(duì)象，隨訪了20年。結(jié)果顯示，2型糖尿病女性患乳腺癌的危險(xiǎn)比無(wú)糖尿病者增加17%，絕經(jīng)后女性尤為明顯，糖尿病和乳腺癌之間具有顯著相關(guān)性［1］。Larsson等［2］從Medline中搜索了大量有關(guān)糖尿病與乳腺癌的研究資料，發(fā)現(xiàn)患有2型糖尿病的女性發(fā)生乳腺癌的危險(xiǎn)增加20%，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有明顯差異。對(duì)于妊娠期糖尿病的研究，也得出了相同的結(jié)論［3］。至于在絕經(jīng)后女性中糖尿病患者乳腺癌發(fā)生率明顯增加，有學(xué)者推測(cè)與年齡較大且經(jīng)常接受檢查有關(guān)［4］。

目前對(duì)于糖尿病與乳腺癌預(yù)后關(guān)系的報(bào)道不多，糖尿病是否會(huì)影響乳腺癌的預(yù)后還無(wú)明確結(jié)論。研究結(jié)果表明，伴有糖尿病的乳腺癌患者與非糖尿病患者相比，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，隨訪5年發(fā)現(xiàn)病死率明顯增加［5］。我國(guó)研究發(fā)現(xiàn)，伴有2型糖尿病的乳腺癌患者預(yù)后不良，絕經(jīng)前女性更加明顯［6］;乳腺癌合并2型糖尿病是乳腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素［7］。賀春鈺等［8］發(fā)現(xiàn)，乳腺癌合并糖尿病者較多見(jiàn)，且分期較晚、預(yù)后較差;隨訪5年，生存率明顯低于非糖尿病組。但美國(guó)學(xué)者認(rèn)為，部分糖尿病患者可能過(guò)多關(guān)注糖尿病而忽視乳腺檢查，以及受教育水平相對(duì)較低，是乳腺癌分期和分級(jí)較高的原因［9］。

2 糖尿病對(duì)乳腺癌的影響

糖尿病和乳腺癌有密切的相關(guān)性，但是其機(jī)制不完全明確?？赡芘c高血糖、胰島素抵抗和高胰島素血癥、免疫監(jiān)視功能減弱以及激素等因素有關(guān)。

2.1 高血糖 高葡萄糖血癥是2型糖尿病的典型特征之一。關(guān)于血糖對(duì)乳腺癌的影響，研究結(jié)果不完全一致?？崭寡桥c乳腺癌等惡性腫瘤的發(fā)生和病死率密切相關(guān)［10］。但 Stattin等［11］的研究發(fā)現(xiàn)，＜49歲還未絕經(jīng)的女性中，空腹血糖的升高與患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān);在≥49歲的女性中，血糖升高與患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。

已有研究表明，細(xì)胞在高血糖的長(zhǎng)期作用下，其線粒體上的呼吸酶被破壞、功能受損，導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)氧酵解增強(qiáng)。通過(guò)適應(yīng)性選擇過(guò)程，正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)檫m應(yīng)高血糖狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞［12］。高血糖還能使體內(nèi)產(chǎn)生大量自由基和活性氧族(ROS)，過(guò)量的ROS可通過(guò)多途徑損傷DNA［13］，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。而高濃度的葡萄糖能促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也得到了證實(shí)。

2.2 胰島素抵抗和高胰島素血癥 胰島素抵抗可直接或間接導(dǎo)致高胰島素血癥，進(jìn)而影響乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后。研究顯示，高胰島素血癥在絕經(jīng)前和絕經(jīng)后女性都是乳腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素［14］。在針對(duì)絕經(jīng)后女性的調(diào)查中，發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗和高胰島素血癥是乳腺癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［15］。Goodwin等［16］發(fā)現(xiàn)胰島素水平與乳腺癌分級(jí)和分期顯著相關(guān)，在術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)高胰島素水平患者的病死率明顯增高。

有資料顯示，胰島素受體在乳腺癌細(xì)胞存在過(guò)度表達(dá)現(xiàn)象，通過(guò)與胰島素結(jié)合，發(fā)揮促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分裂、增殖的作用［17］。胰島素可通過(guò)激活磷脂酶A2釋放花生四烯酸，產(chǎn)生促腫瘤生長(zhǎng)物質(zhì)前列腺素E2(PGE2)和環(huán)氧合酶2(COX2)發(fā)揮作用。田春桃等［18］將胰島素作用于乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了高濃度胰島素具有促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖的作用。

2.3 胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF) 大量研究表明，IGF家族參與了惡性腫瘤的發(fā)生，與惡性腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者血清中IGF-1水平明顯高于乳腺良性病變組和對(duì)照組，且與乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期密切相關(guān)［19］;乳腺癌組織中IGF-1R mRNA的表達(dá)量較正常組織增加，并且與乳腺癌轉(zhuǎn)移、分期有關(guān)［20］。

糖尿病患者通常伴有高胰島素血癥，胰島素水平的升高可以提高IGF的生物活性，產(chǎn)生促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的作用。一方面，胰島素水平升高能促進(jìn)IGF-Ⅰ的合成，抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白(IGFBP)的合成，從而有更多游離的IGF-Ⅰ與其相應(yīng)受體結(jié)合而發(fā)揮促生長(zhǎng)作用;另一方面，胰島素和IGF-Ⅰ與彼此受體間存在交叉結(jié)合現(xiàn)象。IGF-Ⅰ可通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化［21］、影響細(xì)胞衰老［22］和抑制腫瘤細(xì)胞凋亡［23］等多種途徑誘發(fā)腫瘤。有學(xué)者定向敲除小鼠肝臟IGF-1基因，發(fā)現(xiàn)其乳腺癌發(fā)生率明顯降低［24］。IGF-Ⅱ可刺激細(xì)胞增殖，影響組織器官的生長(zhǎng)和分化。有資料顯示，乳腺癌患者血清中IGF-Ⅱ水平明顯高于對(duì)照組，但在術(shù)后明顯下降，與正常對(duì)照組比較無(wú)顯著差異［25］。說(shuō)明IGF-Ⅱ在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用。

2.4 免疫功能紊亂、免疫監(jiān)視功能減弱 腫瘤的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體的免疫功能密切相關(guān)?，F(xiàn)已明確機(jī)體免疫系統(tǒng)能產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答。在機(jī)體的抗腫瘤免疫中，一般以細(xì)胞免疫為主，T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK)等發(fā)揮重要作用。

大量研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者體內(nèi)細(xì)胞免疫指標(biāo)異常，CD3、CD4、CD4/CD8明顯降低［26］，導(dǎo)致抗腫瘤免疫功能下降。而老年糖尿病患者在糖耐量異常階段即出現(xiàn)細(xì)胞免疫功能異常，在此階段總淋巴細(xì)胞、NK、CD4/CD8和CTL細(xì)胞明顯低于對(duì)照組(P ＜0.05)［27］。另外，腫瘤細(xì)胞可通過(guò)分泌免疫抑制物質(zhì)，抑制機(jī)體免疫功能，使機(jī)體不能產(chǎn)生有效的抗腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答，是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和白介素-6(IL-6)是重要的免疫抑制分子，介導(dǎo)腫瘤免疫抑制。有資料顯示，乳腺癌患者與對(duì)照組比較，血清VEGF、TGF-β1和IL-6水平均明顯增高，表明這些免疫抑制分子在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起重要促進(jìn)作用［5］。

2.5 激素 胰島素和IGF可抑制肝臟合成性激素結(jié)合蛋白，導(dǎo)致性激素水平升高，促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生［28］。另有資料顯示，IGF-Ⅰ與雌激素α受體可以交叉結(jié)合，這種結(jié)合與乳腺癌發(fā)生密切相關(guān)［29］。

綜上所述，糖尿病與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。因此，積極預(yù)防和控制糖尿病可有效降低乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn);加強(qiáng)對(duì)糖尿患者群的防癌教育及癌癥普查，對(duì)于及早發(fā)現(xiàn)乳腺癌有重要意義。

1 Michels KB，Solomon CG，Hu FB，et al.Type 2 Diabetes and Subsequent Incidence of Breast Caneer in the Nurses＇Health Study.Diabetes Care，2003，26:1752-1758.

2 Larsson SC，Mantzoros CS，Wolk A.Diabetes mellitus and risk of breast cancer:a meta-analysis.Int J Cancer，2007，121:856-862.

3 Wolf I，Sadetzki S，Catane R，et al.Diabetes mellitus and breast cancer.Lancet Oncol，2005，6:103-111.

4 Lipscombe LL，Goodwin PJ，Zinman B，et al.Diabetes mellitus and breast cancer:a retrospective population-based cohort study.Breast Cancer Research ＆ T reatment，2006，98:349-356.

5 Schrauder MG，F(xiàn)asching PA，Haberle L，et al.Diabetes and prognosis in a breast cancer cohort.J Cancer Res Clin Oncol，2010，137:975-983.

6 Liao S，Li J，Wang L，et al.Type 2 diabetes mellitus and characteristics of breast cancer in China.Asian Pac J Cancer Prev，2010，11:933-937.

7 虞貞鳳，劉哲斌，余科達(dá)，等.乳腺癌合并2型糖尿病患者的臨床特征及預(yù)后.中國(guó)癌癥雜志，2010，20:466-470.

8 賀春鈺，秦玲.新疆女性乳腺癌合并2型糖尿病的臨床分析.新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，32:280-282.

9 Srokowski TP，F(xiàn)ang S，Hortobagyi GN，et al.Impact of diabetes mellitus on complications and outcomes of adjuvant chemotherapy in older patients with breast cancer.J Clin Oncol，2009，27:2170-2176.

10 Zhan YS，F(xiàn)eng L，Tang SH，et al.Glucose metabolism disorders in cancer patients in a Chinese population.Med Oncol，2010，27:177-184.

11 Stattin P，Bjor O，F(xiàn)errari P，et al.Prospective Study of Hyperglycemia and Cancer Risk.Diabetes Care，2007，30:561-567.

12 Chang CK，Ulrich CM.Hyperinsulinaemia and hyperglycaemia:possible risk factors of colorectal cancer among diabetic patients.Diabetologia，2003，46:595-607.

13 Brownlee M.The pathobiology of diabetic complication:a unifying mechanism.Diabetes，2005，54:1615-1625.

14 Lawlor DA，Smith GD，Ebrahim S.Hyperinsulinaemia and in creased risk of breast cancer:findings from the British women＇s heart and health study.Cancer Causes Control，2004，15:267-275.

15 Gunter MJ，Hoover DR，Yu H，et al.Insulin，insulin-like growth factor-I，and risk of breast cancer in postmenopausal women.J Natl Cancer Inst，2009，101:48-60.

16 Goodwin PJ，Ennis M，Pritchard KI，et al.Fasting insulin and outcome in early-stage breast cancer:results of a prospective cohort study.J Clin Oncol，2002，20:42-51.

17 Kalli KR，F(xiàn)alowo OI，Bale LK，et al.Functional insulin receptors on human epithelial ovarian carcinoma cells:implications for IGF-II mitogenic signaling.Endocrinology，2002，143:3259-3267.

18 田春桃，焦順昌，魏秀芳.胰島素對(duì)人乳腺癌細(xì)胞影響的體外實(shí)驗(yàn)研究.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2006，14:1338-1340.

19 任麗，陳瑛，李丁.血清胰島素樣生長(zhǎng)因子-1檢測(cè)對(duì)乳腺癌的診斷價(jià)值.中國(guó)腫瘤臨床，2008，35:497-504.

20 馮凌飛，李孟圈，李靖若，等.乳腺癌組織中IGF-1R表達(dá)及其臨床意義.醫(yī)藥論壇雜志，2008，29:8-10.

21 Reinmuth N，F(xiàn)an F，Liu W，et al.Impact of insulin-like growth factor receptor function angiogenesis，growth，andmetastasis of colon cancer.Lab Invest，2002，82:1377-1389.

22 Kim KS，Seu YB，Baek SH，et al.Induction of Cellular Senescence by Insulin-like Growth Factor Binding Protein-5 through a p53-dependent Mechanism.Molecular Biology of the Cell，2007，18:4543-4552.

23 Goetsch L，Gonzalez A，Leger O，et al.A recombinant humanized antiinsulin-like growth factor receptor typeⅠantibody(h7C10)enhances the antitumor activity of vinorelbine and anti-epidermal growth factor receptor therapy against human cancer xenografts.Int J Cancer，2005，113:316-328.

24 Yakar S，Pennisi P，Zhao H，et al.Circulating IGF-1 and its role in cancer:lessons from the IGF-1 gene deletion(LID)mouse.Novartis Found Symp，2004，262:265-268.

25 于愛(ài)君，鄭振光.乳腺癌患者IGF-Ⅱ及TGF-α水平的臨床研究.現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2005，20:47.

26 孫明謹(jǐn)，曾玉琴，李雪鋒，等.糖尿病患者T，B細(xì)胞亞群的研究.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2005，15:3455-3457.

27 林凱，鄧海鷗，黎映蘭，等.老年2型糖尿病患者細(xì)胞免疫功能的臨床觀察.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2004，20:929-930.

28 Lorincz AM，Sukumar S.Molecular links between obesity and breast cancer.Endocr Relat Cancer，2006，13:279-292.

29 Zhang S，Li X，Burghardt R，et al.Role of estrogen receptor(ER)alpha in insulin-like growth factor(IGF)-I-induced responses in MCF27 breast cancer cells.J Mol Endocrinol，2005，35:433-447.