鄧澤軍, 鄒志芹, 段紹亮, 虞心紅

(華東理工大學(xué) 藥學(xué)院 制藥工程系,上海 200237)

原甲酸三甲酯(1a)和原甲酸三乙酯(1b)為同系物，化學(xué)性質(zhì)很相似，在合成反應(yīng)中有時(shí)可以互相替代。它們的中心碳原子都與3個(gè)烷氧基相連，具有較強(qiáng)的親電性，能與活潑亞甲基化合物、胺類和烯醇負(fù)離子等多種親核試劑反應(yīng)生成新的C-C, C-N和C-O等共價(jià)鍵，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、香料和涂料等產(chǎn)品的合成中有著廣泛的應(yīng)用[1～9]。

2009年世界1a消耗量約2萬噸,1b消耗量約3萬噸, 由于我國原甲酸酯的生產(chǎn)成本低，有競爭優(yōu)勢，國外市場對我國生產(chǎn)的1b需求量在不斷增加，特別是近年來，國外市場需求開始主要由中國供應(yīng)。2009年,我國1a的產(chǎn)量約0.7萬噸,1b約為1.3萬噸。預(yù)計(jì)今后幾年原甲酸酯市場用量將逐年增加。

1a和1b在醫(yī)藥工業(yè)上的用量約占其總消費(fèi)量的64%左右，本文對其在藥物合成中的應(yīng)用作簡要介紹。

1 在喹諾酮類抗感染藥物合成的應(yīng)用

喹諾酮類藥物為全合成藥物，其生產(chǎn)成本遠(yuǎn)低于β-內(nèi)酰胺類半合成藥物，臨床療效優(yōu)于大多數(shù)半合成頭孢菌素類或青霉素類產(chǎn)品，性價(jià)比較高，近年來已成為國際醫(yī)藥市場上的一大熱銷產(chǎn)品。其中，以環(huán)丙沙星、左氧氟沙星和諾氟沙星為首的三大喹諾酮類藥物的銷售額合計(jì)占國際抗菌藥市場(不包括抗生素類在內(nèi))的80%。

1a與丙二酸二甲酯縮合得到甲氧基亞甲基丙二酸二甲酯(2a)[10];1b與丙二酸二乙酯縮合得到乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(2b, Scheme 1)[11]；1a和1b分別與芳基β-酮酸酯類化合物反應(yīng)生成喹諾酮類抗菌藥物中間體——甲氧基亞甲基芳基β-酮酸酯和乙氧基亞甲基芳基β-酮酸酯(3a和3b, Scheme 2)[12～19]。

2a作為中間體主要用于第二代喹諾酮類抗菌藥物吡哌酸(4, Scheme 3)制備[20]。4對大腸桿菌、痢疾桿菌、變形桿菌等革蘭氏桿菌和綠膿桿菌有較強(qiáng)的抗菌作用。

2b主要用于第三代喹啉酮酸類合成抗菌藥物諾氟沙星(5, Scheme 4)的制備[21]。5是日本杏林制藥公司開發(fā)上市的第一個(gè)氟喹諾酮類廣譜抗菌劑。

1b還可用作合成環(huán)丙沙星和替馬沙星(7和8, Scheme 5), 左氧氟沙星(9, Scheme 6),莫西沙星和加替沙星(10和11, Scheme 7),西他沙星(12, Scheme 8),格帕沙星(13, Scheme 9)等多種氟喹諾酮類抗菌藥物的中間體[12～19]。

2 在維生素E合成中的應(yīng)用[22]

合成型維生素E為外消旋-2,5,7,8-四甲基-2-(4,8,12-三甲基十三烷基)-6-苯并二氫吡喃醇醋酸酯(14, Scheme 10)。其中間體15和16的合成[21]要用1a。

3 在甾體類藥物合成的應(yīng)用

1b在對甲苯磺酸或硫酸催化下，與不飽和酮形成丁二烯醚在醫(yī)藥工業(yè)中主要用生產(chǎn)于甾體類藥物16-次甲基氯地孕酮、氯地孕酮、奧生多龍和甲地孕酮[23]等的中間體17～21(Scheme 11)。

4 在來氟米特合成中的應(yīng)用

5-甲基-4-異噁唑甲酰氯(22)是新藥來氟米特的關(guān)鍵中間體。以乙酰乙酸乙酯為起始原料，與1b縮合后與鹽酸羥胺環(huán)合，再經(jīng)酯水解和酰氯化得22(Scheme 12)[24]。

5 其他

1b還可用于吡嘧司特鉀[25，26],別嘌呤醇[27],扎托洛芬[28]，吡啶衍生物[29]、嘧啶類化合物[30，31]、吡啶并嘧啶類化合物[32]和芳基并咪唑類藥物[33]合成，以及核苷類藥物中2′-OH和3′-OH的保護(hù)[34]。

6 結(jié)束語

1a和1b可與活潑亞甲基形成烯烴醚主要用于喹諾酮類抗菌藥物的合成；可進(jìn)行不飽和酮的醚化，與不飽和酮形成丁二烯醚主要用于甾體類藥物的合成；與醛和酮形成縮醛及縮酮，用于醛和酮的保護(hù)；與苯二胺等芳香二胺形成苯并咪唑等芳香基并咪唑；與1,2-二胺形成二氫咪唑等等。隨著這些醫(yī)藥產(chǎn)品生產(chǎn)規(guī)模的擴(kuò)大，未來幾年對1a和1b需求將有很大的增長。目前，我國淄博萬昌科技發(fā)展有限公司等企業(yè)開發(fā)了利用丙烯腈廢氣氫氰酸為原料生產(chǎn)1a和1b的新工藝[35]，生產(chǎn)成本低、產(chǎn)品質(zhì)量好、生產(chǎn)規(guī)模大、“三廢”少，較好地體現(xiàn)了循環(huán)經(jīng)濟(jì)和清潔生產(chǎn)的要求。1a和1b作為制備多種醫(yī)藥產(chǎn)品的主要原料之一在藥物合成中的應(yīng)用會(huì)越來越廣。

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